AIPS - Einzelabfrage

Xofluza^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Baloxavirum marboxilum.

Hilfsstoffe

Tabletten

Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.

Überzug: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).

Eine Filmtablette Xofluza 20 mg enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat und 0,6 mg Natrium.

Eine Filmtablette Xofluza 40 mg enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat und 1,1 mg Natrium.

Eine Filmtablette Xofluza 80 mg enthält 311,6 mg Lactose-Monohydrat und 2,3 mg Natrium.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum und Erdbeeraroma.

Eine Flasche Xofluza enthält 700 mg Maltitol und 23,59 mg Natrium.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,18 mg Natrium und 35 mg Maltitol.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum und Erdbeeraroma.

Xofluza 10 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Ein Beutel Xofluza enthält 175 mg Maltitol und 5,9 mg Natrium.

Xofluza 30 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Ein Beutel Xofluza enthält 525 mg Maltitol und 17,7 mg Natrium.

Xofluza 40 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Ein Beutel Xofluza enthält 700 mg Maltitol und 23,6 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Xofluza 20 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 20 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «772» auf der einen und «20» auf der anderen Seite.

Xofluza 40 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 40 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «BXM40» auf einer Seite.

Xofluza 80 mg Filmtabletten

Längliche, weisse bis hellgelbe Filmtabletten zu 80 mg Baloxavir marboxil mit der Prägung «BXM80» auf einer Seite.

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche)

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) ist weiss bis hellgelb und befindet sich in einer Glasflasche. Eine Flasche mit 2 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Baloxavir marboxil. Nach Rekonstitution mit 20 ml Trinkwasser hat die Baloxavir marboxil-Suspension eine Endkonzentration von 2 mg/ml.

Xofluza 10 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Jeder Beutel enthält 500 mg Granulat entsprechend 10 mg Baloxavir marboxil. Das Granulat ist weiss bis hellgelb.

Xofluza 30 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Jeder Beutel enthält 1500 mg Granulat entsprechend 30 mg Baloxavir marboxil. Das Granulat ist weiss bis hellgelb.

Xofluza 40 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Jeder Beutel enthält 2000 mg Granulat entsprechend 40 mg Baloxavir marboxil. Das Granulat ist weiss bis hellgelb.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Influenza

Xofluza ist für die Behandlung von Patienten mit unkomplizierter Influenza bestimmt, die seit maximal 48 Stunden symptomatisch sind:

·Für Kinder im Alter ab 3 Monaten und Erwachsene, die ansonsten gesund sind
oder

·Für Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene mit hohem Risiko für die Entwicklung Influenza-bedingter Komplikationen.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Xofluza ist zur Postexpositionsprophylaxe von Influenza bei Personen ab 3 Monaten bestimmt.

Xofluza ist nicht zur Präexpositionsprophylaxe einer Influenzaerkrankung indiziert, da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.

Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Anwendung von Xofluza erfolgt als:

·Xofluza Tabletten oder

·Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche -2 mg/ml) oder

·Xofluza Granulat im Beutel (zum Einnehmen mit Wasser).

Personen, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, oder bei denen eine enterale Verabreichung erforderlich ist, können Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel) anwenden (siehe Tabelle 2 und 3). Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht ≥20 kg, die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, können stattdessen mit Xofluza Tabletten in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg (je nach Körpergewicht) behandelt werden.

Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder orale Ergänzungspräparate (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.

Behandlung von Influenza

Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten von Symptomen eingenommen werden.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Eine Einzeldosis Xofluza ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen.

Übliche Dosierung

Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe bei Patienten im Alter ab 3 Monaten

Xofluza kann als Tabletten oder als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) oder als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel) angewendet werden. Die empfohlene orale Einzeldosis von Xofluza richtet sich nach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1, 2 und 3).

Als Alternative zu Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel) können Kinder mit einem Gewicht ≥20 kg, die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, stattdessen mit Xofluza Tabletten behandelt werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Xofluza Tabletten: Dosierung nach Körpergewicht

Tabelle 2: Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche): Dosierung nach Körpergewicht

* Das Volumen der Suspension in der Flasche nach der Rekonstitution beträgt 22 ml. Das exakte zu applizierende Volumen sollte mithilfe der im Karton enthaltenen oralen Spritze(n) abgemessen werden, z.B. ergeben 20 ml Suspension die empfohlene Einzeldosis von 40 mg.

^a Für die Dosis sind 2 Flaschen Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erforderlich.

^b Bei Patienten, die in der Lage sind, die Darreichungsform als Tablette zu schlucken, sind auch die Angaben zu Xofluza Tabletten in Tabelle 1 zu beachten.

Tabelle 3: Xofluza Granulat im Beutel (zum Einnehmen mit Wasser): Dosierung nach Körpergewicht

^a Die Fixdosen nach Körpergewichtsspanne gelten für ein Körpergewicht ≥ 9 kg. Bei einem Körpergewicht < 9 kg ist die gewichtsbasierte Dosierung zu befolgen (siehe Tabelle 2).

^b Zubereitung und Anwendung einer Suspension (2 mg/ml) aus dem Granulat im Beutel müssen durch die medizinische Fachperson erfolgen. Für eine Dosis von 2 mg/kg wird der 40 mg Beutel benötigt. Siehe auch Abschnitt «Art der Anwendung». Es ist 1 ml pro kg (Körpergewicht) der Suspension zu geben, d.h. ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg benötigt 8 ml Suspension.

^c Für die Dosis ist 2 x 10 mg Granulat im Beutel erforderlich.

^d Für die Dosis ist 2 x 40 mg Granulat im Beutel erforderlich.

^e Bei Patienten, die in der Lage sind, die Darreichungsform als Tablette zu schlucken, sind auch die Angaben zu Xofluza Tabletten in Tabelle 1 zu beachten.

Dosisanpassung

Es werden keine Dosisreduktionen von Xofluza empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen»). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ≥65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder (< 12 Jahre)

Die Anwendung von Xofluza bei Kindern ab 3 Monaten und unter 1 Jahr beruht auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen und älteren Kindern als wirksam erwiesen haben, und wird weiter durch die Ergebnisse aus einer pädiatrischen Studie mit Säuglingen gestützt (siehe Rubriken «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen nur begrenzte Daten von Xofluza bei Säuglingen unter 3 Monaten vor und es kann keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.

Art der Anwendung

Tabletten

Zum Einnehmen.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) und Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Oral oder enteral. Für Einzelheiten zur Zubereitung und Anwendung des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel) siehe «Sonstige Hinweise». Die empfohlene Dosis kann über eine Magensonde appliziert werden. Der Schlauch sollte vor und nach der Einleitung von Xofluza mit Wasser gespült werden. Zur Applikation des Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Magensonde zu befolgen.

Kontraindikationen

Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabletten

Die Tabletten enthalten als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche)

Das Granulat enthält als Hilfsstoff Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 23,59 mg Natrium pro Flasche, entsprechend 1,18 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Xofluza Granulat im Beutel

Das Granulat enthält als Hilfsstoff Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

10 mg und 30 mg Granulat im Beutel enthalten jeweils weniger als 23 mg Natrium pro Beutel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

40 mg Granulat im Beutel enthält 23,59 mg Natrium pro Beutel, entsprechend 1,18 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Substraten oder Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.

Pharmakokinetische Interaktionen

Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Kalzium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.

Wirkung von Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir auf andere Arzneimittel

Baloxavir marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir marboxil, hemmte BCRP.

In-vitro-Transporterstudien zufolge wird davon ausgegangen, dass Baloxavir, trotz eines schwachen inhibitorischen Potentials in vitro, in vivo kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ist. Daher ist keine relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Baloxavir und Wirkstoffen, die Substrate dieser Transporter sind, zu erwarten.

Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.

Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.

Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil verringerte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18 % bzw. 17 %. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir

Itraconazol, ein Inhibitor von P-gp, erhöhte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Baloxavir um das 1,33-Fache bzw. um das 1,23-Fache. Diese Erhöhungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den C_max- und den AUC_0-inf-Wert von Baloxavir um 21 % bzw. um 25 %. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Immunantwort

Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben keine wirkstoffinduzierte Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.

Wehen und Entbindung

Die sichere Anwendung von Xofluza während der Wehen und Geburtsphase wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass Baloxavir marboxil in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»).

Daher sollte entschieden werden, ob abgestillt und die Behandlung mit Xofluza eingeleitet werden soll, wobei der potenzielle Nutzen von Xofluza für die stillende Mutter und das potenzielle Risiko für den Säugling zu berücksichtigen sind.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 21 klinischen Studien, in denen insgesamt 3'369 Studienteilnehmer Xofluza erhielten. Davon waren 2'929 Teilnehmer im Erwachsenen- und Jugendalter, bei 440 handelte es sich um pädiatrische Teilnehmer (< 12 Jahre).

Erwachsene und Jugendliche ≥12 Jahre

Behandlung von Influenza

Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herz- oder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3 %) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7 %) waren Erwachsene ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9 %) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlicher.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

Basierend auf einer placebo-kontrollierten klinischen Studie (Studie 1719T0834), in der 374 Teilnehmer, darunter 303 Erwachsene und Jugendliche im Alter ≥12 Jahre, Xofluza erhielten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Influenza-Postexpositionsprophylaxe, BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)»).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen, Jugendlichen > 12 Jahre

¹ Wurde in der klinischen Prüfung nicht beobachtet. Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis aus einem Kollektiv unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist eine verlässliche Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.

² Wurde ausgehend von der Ereignishäufigkeit in abgeschlossenen klinischen Studien berechnet.

Kinder < 12 Jahre

Die Daten zum Sicherheitsprofil von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien, d.h. aus einer aktiv kontrollierten doppelblinden Studie (CP40563) und einer einarmigen unverblindeten Studie (CP40559), in denen insgesamt 163 Patienten Xofluza erhielten. In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung identifiziert wurden.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Kindern < 12 Jahre

¹ Wurde in der klinischen Prüfung nicht beobachtet. Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis aus einem Kollektiv unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist eine verlässliche Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.

² Wurde ausgehend von der Ereignishäufigkeit in abgeschlossenen klinischen Studien berechnet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über Überdosierungen von Xofluza stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung. In der Mehrheit der Fälle, in denen eine Überdosierung gemeldet wurde, waren keine unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen. Zwar wurden Fälle von Überdosierung in Verbindung mit unerwünschten Ereignissen gemeldet, die Daten reichen allerdings nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.

Behandlung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sollte die übliche unterstützende medizinische Behandlung auf der Grundlage der Anzeichen und Symptome des Patienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Bindung an Serumproteine ist eine signifikante Reduktion von Baloxavir mittels Dialyse nicht wahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX25

Wirkungsmechanismus

Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.

Pharmakodynamik

Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC₅₀) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC₉₀-Werte (90 %ige wirksame Konzentration) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.

Viren mit einer PA/I38T/M/F/N/S Mutation oder der PA/T20K Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.

Der Zusammenhang zwischen antiviraler Aktivität in Zellkultur und der Hemmung der Replikation von Influenzaviren beim Menschen wurde nicht untersucht.

Bei einer Konzentration, die dem Doppelten der erwarteten Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung entsprach, bewirkte Xofluza keine Verlängerung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung von Influenza

Ansonsten gesunde Patienten im Erwachsenen- und Jugendalter

CAPSTONE-1 (Studie 1601T0831)

Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.

Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78 % der Patienten asiatisch, 17 % waren weisser und 4 % schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1'057 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 454, Placebo: n = 227 oder Oseltamivir: n = 376).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Linderung der Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Im Vergleich zu Placebo wurde für Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6:  Zeit bis zur Symptomlinderung bei ansonsten gesunden Patienten mit Influenza (Xofluza vs. Placebo)

KI: Konfidenzintervall

Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,9 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93,0 Stunden (95 %-KI: 53,4, 135,4) gegenüber 77,1 Stunden (95 %-KI: 46,8, 189,0) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Studie 1518T0821

Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40 mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).

Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95 %-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95 %-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.

Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95 %-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95 %-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.

Ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren)

miniSTONE-2 (Studie CP40563)

Die Studie CP40563 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren) mit Influenza-ähnlichen Symptomen.

Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).

Tabelle 7: Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza

Dauer des Fiebers

Die mediane Dauer des Fiebers in der Xofluza-Gruppe und in der Oseltamivir-Gruppe war vergleichbar (41,2 Stunden [95 %-KI: 24,5; 45,7] bzw. 46,8 Stunden [95 %-KI: 30,0; 53,5]).

Ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr)

Studie CP40559

Bei der Studie CP40559 handelte es sich um eine multizentrische, einarmige, nicht kontrollierte, nicht verblindete Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis Xofluza Granulat bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr mit Influenza-ähnlichen Symptomen. Der jüngste rekrutierte Patient war ungefähr 3 Wochen alt.

Insgesamt 48 Patienten erhielten eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil basierend auf Körpergewicht und Alter (2 mg/kg bei Patienten ≥3 Monate, 1 mg/kg bei Patienten < 3 Monate). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir marboxil (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein sekundäres Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil basierend auf den Wirksamkeitsendpunkten, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers). Die Wirksamkeitsendpunkte wurden in der Intent-to-Treat-Infected (ITTi)-Population untersucht. Die ITTi-Population umfasste alle Patienten, die einen jeglichen Teil einer Einzeldosis erhalten hatten und bei denen zur Baseline oder während der Studie eine laborbestätigte Influenza-Infektion (RT-PCR) anhand einer Abstrichprobe nachgewiesen wurde. Insgesamt bestand die ITTi-Population aus 15 Patienten, davon 12 (80 %) im Alter von 3 bis 12 Monaten und 3 (20 %) im Alter von 4 Wochen bis 3 Monaten.

Die mediane Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza betrug 163,7 Stunden (N = 15, 95 %-KI 122,5; NE (nicht evaluierbar)).

Dauer des Fiebers

Die mediane Dauer des Fiebers betrug 23,1 Stunden (95 %-KI: 22,3; 44,6, N = 13).

Antivirale Aktivität

Bei Patienten, die mit Xofluza behandelt wurden, kam es zu einer raschen Senkung des Virustiters. Die mediane Zeit bis zum Ende der Virusausscheidung, bestimmt durch den Virustiter, betrug 24,5 Stunden (95 %-KI: 24,2; 68,6, N = 10).

Hochrisikopatienten

CAPSTONE-2 (Studie 1602T0832)

Die Studie 1602T0832 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm³ innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.

Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43 % asiatisch, 46 % waren weisser und 10 % waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1 % andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'145 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 380, Placebo: n = 381 oder Oseltamivir: n = 384). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)

Bei Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 82,2 Std.).

Virus-Subtyp

Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 9). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe kürzer.

Tabelle 9: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp

Inzidenz Influenza-bedingter Komplikationen

Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonie.

Influenza-Postexpositionsprophylaxe

BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)

Die Studie 1719T0834 war eine bei 749 Teilnehmern in Japan durchgeführte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei der Prävention von Influenza bei Personen, die dem Haushalt von mit Influenza infizierten Patienten angehörten.

Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren sowie 142 Probanden unter 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (72,5 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen.

Tabelle 10: Anteil der Studienteilnehmer mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (Xofluza vs. Placebo)

* Basierend auf der Subgruppenanalyse

Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung

Zellkultur: Influenza-A-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden durch serielle Passage des Virus in Zellkultur unter Vorhandensein steigender Konzentrationen von Baloxavir nachgewiesen. Eine reduzierte Empfindlichkeit von Influenza-A-Viren gegen Baloxavir wurde mit den Aminosäuresubstitutionen I38T (H1N1 und H3N2) und E199G (H3N2) im PA(Polymerase-Acidic)-Protein des viralen RNA-Polymerasekomplexes in Verbindung gebracht. Influenza-B-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden in Zellkulturen nicht nachgewiesen.

In klinischen Studien wurden Influenza-A-Virus-Isolate mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen I38T/F/M/N/S im PA-Protein in Verbindung mit einer > 10-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir und Influenza-B-Virus-Isolaten mit unter der Behandlung auftretenden und möglicherweise durch die Behandlung bedingten Aminosäuresubstitutionen I38T oder T20K im PA-Protein in Verbindung mit einer > 5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir festgestellt. Die klinischen Auswirkungen dieser verringerten Empfindlichkeit sind unklar.

In klinischen Studien wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Überwachungsinformationen (z.B. von der WHO oder den CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.

In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (CP40563) wurde PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19,3 %) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (CP40559) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 mit Influenza infizierten Patienten (15,4 %) unter Behandlung mit Xofluza nachgewiesen. In der Postexpositionsprophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Es wurde keine bestimmte Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen Baloxavir und Neuraminidase-Inhibitoren (z.B. Peramivir, Oseltamivir, Zanamivir) bewirken könnte. Es ist jedoch möglich, dass ein Virus Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein und in der Neuraminidase aufweist, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Baloxavir bzw. gegen Neuraminidase-Inhibitoren assoziiert sind, und die eine reduzierte Empfindlichkeit gegen beide Klassen von Inhibitoren bewirken. Die klinische Relevanz von Bewertungen phänotypischer Kreuzresistenz wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Baloxavir marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit Influenza-ähnlichen Symptomen charakterisiert. Die PK von Baloxavir liess sich am besten durch ein Populations-PK-Modell mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, zum Beispiel anhand eines sigmoiden Emax-Modells zur Quantifizierung der Clearance-Reifung im Zusammenhang mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die PK.

Bei Erwachsenen betrugen nach einmaliger Gabe von Baloxavir marboxil in der therapeutischen Dosis von 40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und von 80 mg für erwachsene Patienten ≥80 kg die geschätzten mittleren AUC_0-inf-Werte für Baloxavir 9'580 bzw. 4'750 ng.hr/ml und die geschätzten mittleren C_max-Werte 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil wurde die maximale Plasmakonzentration (T_max) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.

In einer Studie zu den Auswirkungen von Nahrung nach Gabe von Baloxavir marboxil in einer Dosis von 40 mg an gesunde Probanden verringerten sich der C_max- und der AUC_0-inf-Wert von Baloxavir um 48 % (geometrischer Mittelwert (VK %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml) bzw. 36 % (geometrischer Mittelwert (SD) 4'540 (38,8) vs. 7'090 (19,6) ng.hr/ml) bei Gabe des Arzneimittels nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) im Vergleich zur Gabe nach Nahrungskarenz. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf T_max. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.

Distribution

In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das apparente Verteilungsvolumen von Baloxavir, das durch nichtkompartimentelle Analyse nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil bestimmt wurde, beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.

Die Schätzungen der populationsbezogenen PK-Parameter betrugen 260 l bezüglich des apparenten peripheren Volumens und 489 l und 735 l bezüglich des apparenten zentralen Verteilungsvolumens in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population.

Metabolismus

In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.

In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [¹⁴C]-markiertem Baloxavir marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S)-Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.

Exkretion

Baloxavir marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [¹⁴C]-markiertem Baloxavir marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3 % der verabreichten Dosis, und die in den Fäzes ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 48,7 % der verabreichten Dosis.

Elimination

Bei den populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen wurde von einer geschätzten apparenten Clearance (CL/F) von Baloxavir von 5,47 l/h in der asiatischen und von 11,02 l/h in der nicht-asiatischen Population ausgegangen. Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden. Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse nahmen die apparente orale Clearance (CL/F) und das apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht in unterschiedlichen Exponenten zu. Daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht kürzer (d.h. bei pädiatrischen Patienten ergibt sich eine kürzere t_1/2 als bei Erwachsenen) (siehe Tabelle 11). Siehe «Pharmakokinetik, Ethnische Zugehörigkeit».

Tabelle 11: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Linearität/Nicht Linearität

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war das Körpergewicht eine signifikante altersunabhängige Kovariable. Daher wurde die Dosierung sowohl bei Erwachsene als auch bei pädiatrischen Patienten entsprechend dem Körpergewicht angepasst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir festgestellt. Es ist demnach keine Dosisanpassung nach Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F und V_c/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.

Alter

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 1 bis 85 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten im Alter von unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungshalbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Es ist keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil aufgrund des Alters erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) von C_max und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es ist unwahrscheinlich, dass Baloxavir durch Dialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren erhobene pharmakokinetische Daten zeigen eine ähnliche Baloxavir-Wirkstoffexposition wie bei Patienten im Alter von ≥12 bis 64 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Es wurden pharmakokinetische Daten von Baloxavir bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das nach Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg bei ≥20 kg) ergibt sowohl bei asiatischen als auch nicht-asiatischen Populationen ähnliche Arzneimittelexpositionen wie die therapeutischen nach Körpergewicht angepassten Dosen von Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg bei erwachsenen Patienten < 80 kg und 80 mg bei erwachsenen Patienten ≥80 kg) (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter für Baloxavir bei nicht-asiatischen Patienten im Alter ab 3 Wochen, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten

* Die Dosisgruppen beruhen auf dem Körpergewicht: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥20 kg – < 80 kg: 40 mg; ≥80 kg: 80 mg.

** Bei Altersgruppen, für die keine pharmakokinetischen Daten bei der empfohlenen Dosis von Baloxavir marboxil vorliegen, lassen populationspharmakokinetische Modelle den Schluss zu, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Kindern im Alter von 22 Tagen bis 3 Monaten zu einer ähnlichen Exposition wie bei Erwachsenen und älteren Kindern führt.

*** NA: Not available – nicht verfügbar.

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Wochen wurde nicht ermittelt.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten konventioneller Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, zur akuten Toxizität und zur Toxizität nach mehrmaliger Dosisgabe lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.

Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.

Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 14-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.

Die prä- und postnatale Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 5-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC_0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.

Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche)

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) oder von Xofluza 40 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel - für Patienten mit einem Körpergewicht < 9 kg)

Xofluza muss nach Zubereitung der Suspension zum Einnehmen unverzüglich eingenommen werden. Die Dauer der Lagerung sollte 2 Stunden nicht überschreiten. Die Lagerungstemperatur sollte nicht über 30 °C liegen. Siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung». Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥9 kg muss die Einnahme/Gabe von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel) unverzüglich nach dem Mischen mit Wasser erfolgen.

Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Xofluza und den empfohlenen Dispensern und dem Flaschenadapter festgestellt worden.

Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67426, 68068 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einzeldosis) [B]

Filmtabletten mit 80 mg Baloxavir marboxil, Packung mit 1 Filmtablette (Einzeldosis) [B]

Flasche mit Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) (Einzeldosis). Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 1 Messbecher, 1 Dispenser 10 ml (mit transparentem Kolben) und 1 Dispenser 3 ml (mit orangem Kolben) [B]

10 mg Beutel (Einzeldosis), Packung mit 2 Beuteln [B]

30 mg Beutel (Einzeldosis), Packung mit 1 Beutel [B]

40 mg Beutel (Einzeldosis), Packung mit 1 Beutel [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2026.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Gabe über eine Magensonde sollte die Magensonde vor und nach der Gabe von Xofluza mit Wasser gespült werden. Zur Gabe des Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Magensonde zu befolgen.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche)

Xofluza (und die Flüssigkeit nach dem Mischen) nicht auf die Haut gelangen lassen. Wenn Xofluza in Kontakt mit der Haut gelangt ist, die betreffende Stelle mit Wasser abspülen.

Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche - 2 mg/ml)

Es wird empfohlen, dass Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einer medizinischen Fachperson rekonstituiert wird. Falls erforderlich, kann auch die zu behandelnde Person oder eine Pflegeperson die Suspension zum Einnehmen zubereiten.

Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht von der medizinischen Fachperson zubereitet wird, sollte diese die zu behandelnde Person bzw. die Pflegeperson hinsichtlich der Zubereitung der Suspension beraten.

1.Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist in 20 ml Trinkwasser zu resuspendieren.

2.Die Suspension vorsichtig schwenken, um sicherzustellen, dass das Granulat gleichmässig suspendiert ist.

3.Die Flasche nicht schütteln.

4.Zur oralen Gabe die Suspension mit einem Dispenser unter Verwendung eines geeigneten Flaschenadapters aufziehen. Zur enteralen Verabreichung die Suspension mit einer Sondenspritze unter Verwendung eines geeigneten Adapters zum Einsetzen in die Flasche aufziehen.

5.Die zubereitete Suspension ist unverzüglich einzunehmen. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung angewendet wird, ist sie zu verwerfen (siehe «Sonstige Hinweise, Besondere Lagerungshinweise, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Flasche) oder von Xofluza 40 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel - für Patienten mit einem Körpergewicht < 9 kg)»).

Die Patienteninformation ist der zu behandelnden Person bzw. der Pflegeperson auszuhändigen. Die medizinische Fachperson muss die zu behandelnde Person bzw. die Pflegekraft darauf hinweisen, die in der Patienteninformation beschriebenen wichtigen Hinweise zur Anwendung zu lesen.

Die medizinische Fachperson sollte das Volumen der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) basierend auf dem Körpergewicht angeben.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Beutel)

Xofluza nicht auf die Haut gelangen lassen. Wenn Xofluza in Kontakt mit der Haut gelangt ist, die betreffende Stelle mit Wasser abspülen.

Xofluza Granulat muss nach dem Mischen mit Wasser unverzüglich eingenommen werden.

Zubereitung von Xofluza Granulat im Beutel 10 mg, 30 mg und 40 mg

Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 9 kg

Zubereitung und Gabe der Suspension (2 mg/ml) müssen durch die medizinische Fachperson erfolgen.

Für die Zubereitung und Gabe wird die Verwendung einer Glasflasche (z.B. 50 ml), eines geeigneten Adapters zum Einsetzen in die Flasche und einer oralen Spritze bevorzugt.

1.Für die Dosis von 2 mg/kg nur das 40 mg Granulat im Beutel verwenden.

2.Mit dem Finger an den Beutel tippen, damit sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt.

3.Den Beutel öffnen und das Granulat in die Flasche geben. Mit dem Finger an den Beutel tippen, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat in die Flasche gegeben wurde.

4.Das Granulat mit abgemessenen 18,5 ml Trinkwasser rekonstituieren.

5.Die Flasche nicht schütteln.

6.Die Suspension vorsichtig schwenken, um sicherzustellen, dass das Granulat gleichmässig suspendiert ist.

7.Das korrekte Volumen der Suspension mit einer oralen Spritze (orale Gabe) oder enteralen Spritze (enterale Gabe) abmessen und unverzüglich geben. Von der Suspension muss 1 ml pro kg (Körpergewicht) gegeben werden, das heisst, ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg muss 8 ml Suspension erhalten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet wird (siehe «Sonstige Hinweise, Besondere Lagerungshinweise, Suspension zum Einnehmen nach Rekonstitution von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Xofluza 40 mg Granulat im Beutel (bei Patienten mit einem Körpergewicht < 9 kg)»).

Nachdem die Suspension für die Anwendung zubereitet und das korrekte Volumen gegeben wurde, kann sie nicht erneut verwendet werden. Die verbleibende Suspension ist zu verwerfen und gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥9 kg

Zubereitung und Gabe müssen durch die zu behandelnde Person oder Pflegeperson erfolgen.

1.Mit dem Finger an den Beutel tippen, um sicherzustellen, dass sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt. Je nach Dosis werden möglicherweise zwei Beutel benötigt (siehe Tabelle 3).
1a. Für eine Dosis von 20 mg zwei 10 mg Beutel wie nachstehend beschrieben verwenden. Die Beutel zusammen einnehmen.
1b. Für eine Dosis von 80 mg zwei 40 mg Beutel verwenden. Die Beutel getrennt einnehmen. Die Schritte 2 bis 8 befolgen, um den ersten Beutel einzunehmen, und dann die Schritte 2 bis 8 befolgen, um den zweiten Beutel einzunehmen.

2.Den/die Beutel öffnen und das Granulat in einen kleinen Becher mit etwas Trinkwasser (z.B. 1 Esslöffel, ungefähr 15–20 ml) geben.

3.Mit dem Finger an den/die Beutel tippen, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat aus dem Beutel in den Becher gegeben wurde.

4.Den Becher vorsichtig 1 Minute lang, oder bis sich das Granulat vollständig verteilt hat, schwenken.

5.Den Inhalt des Bechers unverzüglich trinken.

6.Nochmals ca. 15–20 ml Trinkwasser in den Becher geben und den Becher schwenken, um alle Reste des Granulats zu erfassen.

7.Den Inhalt des Bechers unverzüglich trinken.

8.Die Schritte 6 und 7 ein weiteres Mal wiederholen, wenn sich noch Reste des Granulats in dem Becher befinden.