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▼ Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permet d’identifier rapidement de nouvelles connaissances au sujet de sa sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Remarques concernant la déclaration d’effets indésirables, voir la rubrique «Effets indésirables».

Tevimbra 100 mg/10 ml Solution à diluer pour perfusion

BeOne Medicines I GmbH

Composition

Principes actifs

Tislelizumab.

Excipients

Dihydrate de sodium, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydratée, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.

Chaque flacon contient 16 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre.

La solution présente un pH d’environ 6,5 et une osmolalité d’environ 270 à 330 mOsm/kg.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislelizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislelizumab.

Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifié au niveau du fragment Fc produit par la technologie d’ADN recombinant dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).

Indications/Possibilités d’emploi

Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (G/GEJ)

Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’adénocarcinome HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) négatif, localement avancé, inopérable ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGE) dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity,TAP) ≥ 5%.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)

Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) inopérable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positiviy, TAP) ≥ 5%.

Tevimbra est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne en cas de progression sous ou après un traitement systémique à base de platine chez les patients adultes atteints de CEO avancé ou métastatique non antérieurement traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

Posologie/Mode d’emploi

Tevimbra doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Test PD-L1

Si, conformément à l'indication, la sélection des patients pour le traitement par Tevimbra est basée sur l'expression tumorale de PD-L1, celle-ci doit être déterminée au moyen d’un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE et ayant l’indication appropriée. Si aucun DIV portant le marquage CE n'est disponible, un autre test validé doit être utilisé.

Posologie usuelle

Tevimbra en monothérapie

Traitement de deuxième ligne du CEO

La dose recommandée de Tevimbra est de 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines et elle est administrée par voie intraveineuse (i.v.).

Tevimbra en traitement d’association

Traitement de première ligne de l’adénocarcinome G/GEJ et du CEO

La dose recommandée de Tevimbra est soit de 200 mg toutes les 3 semaines soit de 400 mg toutes les 6 semaines et elle est administrée par perfusion i.v., en association avec une chimiothérapie.

Tevimbra doit être administré avant la chimiothérapie quand Tevimbra et la chimiothérapie sont administrés le même jour. Veuillez respecter les recommandations relatives à la posologie et à l’utilisation des corticostéroïdes en prémédication pour prévenir les effets indésirables liés à la chimiothérapie telles qu’ils figurent dans l’information professionnelle relative au médicament chimiothérapeutique. Pour les traitements d’association, veuillez consulter l’information professionnelle relative aux traitements concomitants. Pour des informations détaillées sur les posologies des traitements d’association dans le cadre d’étude, voir «Efficacité clinique».

Pour assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot à chaque traitement.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Adaptation posologique en raison d’effets indésirables/Interactions

Aucune réduction de la dose n’est recommandée lors de l’utilisation de Tevimbra. Selon la sévérité de l’effet indésirable (EI), le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement.

Le tableau suivant présente les adaptations recommandées pour le traitement des effets indésirables d’origine immunitaire.

Les lignes directrices détaillées relatives à la prise en charge des effets indésirables d’origine immunitaire sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Adaptations de traitement recommandées pour Tevimbra

Patients présentant une insuffisance hépatique

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données des patients avec insuffisance hépatique sévère ou modérée sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Pharmacocinétique/Cinétique des groupes de patients spéciaux»). Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves, notamment les effets indésirables mortels, a été observée chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement à modérément limitée.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement ou modérément limitée. Les données des patients avec une limitation sévère de la fonction rénale sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Pharmacocinétique/Cinétique des groupes de patients spéciaux»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique de Tevimbra n’est nécessaire chez les patients âgés à partir de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Tevimbra n’est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Tevimbra est destiné uniquement à une utilisation intraveineuse. La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire.

La première perfusion de Tevimbra à la dose de 200 mg doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.

La première perfusion de Tevimbra à la dose de 400 mg doit être administrée sur une durée de 120 minutes. Si elle est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur une durée de 60 minutes. Si la deuxième perfusion est également bien tolérée, la durée des perfusions suivantes peut être réduite à 30 minutes.¹

Tevimbra ne doit pas être administré par voie intraveineuse «push» ou en bolus.

Vous trouverez des instructions de dilution du médicament avant l’utilisation dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un de ses excipients.

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d’origine immunitaire liés au médicament

Tevimbra est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au programmed cell death receptor-1 (PD-1) ou au ligand PD (PD-L1) et bloquent ainsi la voie de signalisation PD-1/PD-L1, ce qui empêche l’inhibition de la réponse immunitaire. Cela peut entraîner une perte de la tolérance périphérique et l’apparition d’effets indésirables. Les effets indésirables immunologiques importants mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions» peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels potentiels. Chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dont Tevimbra, des effets indésirables d’origine immunitaire ont été signalés, y compris des cas graves et mortels. La plupart des effets indésirables d'origine immunitaire survenus pendant le traitement par Tevimbra ont été réversibles et ont pu être maîtrisés par l’arrêt du traitement par Tevimbra, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Chez les patients dont les effets indésirables liés à l'immunité ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Des effets indésirables d’origine immunitaire ont également été signalés après la dernière dose de Tevimbra. Des effets indésirables d’origine immunitaire peuvent également survenir simultanément dans plusieurs systèmes d’organes. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunitaire, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l’étiologie ou pour exclure d’autres étiologies, par ex. des infections.

Pneumonie d’origine immunitaire

Des cas de pneumonies d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, y compris des cas avec issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de pneumonie. Les patients avec suspicion de pneumonie doivent être examinés à l’aide d’examens radiologiques et des causes infectieuses ou liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de pneumonie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Hépatite d’origine immunitaire

Des cas d’hépatite d'origine immunitaire, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’hépatite et de détecter toute modification de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique (THL) doivent être réalisés régulièrement au début du traitement et pendant celui-ci. Les patients atteints d’hépatite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur sur site.

Réactions cutanées d’origine immunitaire

Des cas d’éruption cutanée ou de dermatite d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de réactions cutanées suspectées et d’autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité des effets indésirables, le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion d’une SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Colite d’origine immunitaire

Une colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Endocrinopathies d’origine immunitaire

Des endocrinopathies d’origine immunitaire, dont des troubles thyroïdiens, des cas d’insuffisances surrénalienne, d’hypophysites, pour lesquelles un traitement de soutien peut être nécessaire, ont été rapportées lors d'un traitement par Tevimbra.

Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux ajustements thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Troubles thyroïdiens

Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés, dont l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite chez des patients traités par Tevimbra. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans endocrinopathie. Une hypothyroïdie peut succéder à une hyperthyroïdie. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) ainsi que pour déceler tout signe ou symptôme d’affections thyroïdiennes. Une hypothyroïdie peut éventuellement être traitée sans interruption du traitement par Tevimbra et sans utilisation de corticostéroïdes par un traitement de substitution hormonale sous contrôle. Une hyperthyroïdie peut être traitée de manière symptomatique.

Insuffisance surrénalienne

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne. La surveillance de la fonction surrénale et de taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un traitement de substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.

Hypophysite/Hypopituarisme

Des cas d’hypophysite/hypopituarisme ont été rapportés chez les patients traités par Tevimbra. Une hypophysite peut provoquer un hypopituarisme. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite/hypopituitarisme. La surveillance de la fonction surrénale et du taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un traitement par substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.

Diabète sucré:

Des cas de diabète sucré ont été rapportés, dont l’acidocétose diabétique chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes d’hyperglycémie ou tout autre signe ou symptôme de diabète sucré. De l’insuline doit être administrée en fonction de l’indication clinique pour le diabète sucré. Chez les patients présentant une hyperglycémie sévère ou une acidocétose (grade ≥ 3), le traitement par Tevimbra doit être interrompu et un traitement antihyperglycémiant doit être administré (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le traitement par Tevimbra peut être repris une fois le contrôle métabolique atteint.

Néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale

La survenue d’une néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et d’autres causes d’insuffisance rénale doivent être exclues. Les patients atteints de néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale doivent être traités dans les respects des adaptations thérapeutiques recommandées dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été rapportée chez des patients recevant Tevimbra (voir rubrique «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant le pronostic vital, caractérisé par une fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie, une hépatomégalie et/ou une splénomégalie et une cytopénie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et les symptômes de LHH. En cas de suspicion de LHH, Tevimbra doit être interrompu pour effectuer un bilan diagnostique et initier le traitement pour la LHH. En cas de confirmation de LHH, l’administration de Tevimbra doit être arrêtée.

Autres effets indésirables d’origine immunitaire

D’autres effets indésirables d’origine immunitaire significatifs ont été signalés chez des patients traités par Tevimbra: myosite, myocardite, arthrite, polymyalgie rhumatismale, péricardite, thrombocytopénie immunitaire, encéphalite, myasthénie grave, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré et maladie cœliaque (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des cas d’insuffisance pancréatique exocrine ont été rapportés lors du traitement par d’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, et peuvent également survenir pendant le traitement par Tevimbra.

Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.

Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe

Après la mise sur le marché, des réactions de rejet ont été rapportées chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1 en cas de greffe d’organe solide. Le traitement par Tevimbra peut augmenter le risque de rejet chez les patients ayant subi des greffes d’organes solides. Chez ces patients, le bénéfice d’un traitement par Tevimbra doit être évalué par rapport au risque d’un rejet éventuel d’organe.

Réactions liées à la perfusion

Chez les patients qui ont reçu Tevimbra, des réactions sévères à la perfusion (grade 3 ou supérieur) ont été rapportées. Des cas d’anaphylaxie, y compris des réactions anaphylactiques et des chocs anaphylactiques, ont été signalés après la mise sur le marché.¹ Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.

Les réactions liées à la perfusion doivent être traitées conformément à la posologie recommandée dans la section «Posologie, Mode d’administration».

Teneur en sodium

Ce médicament contient 16 mg de sodium par flacon perforable de 10 ml, ce qui correspond à 0,8% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS concernant l’apport alimentaire chez l’adulte soit 2 g de sodium.

Interactions

Tevimbra est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé de la circulation par catabolisme. Aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, on ne s’attend pas à ce que l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par un médicament concomitant influence la pharmacocinétique de Tevimbra.

L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des faibles dose de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et affecter l’efficacité du tislélizumab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Tevimbra et au moins pendant 4 mois après la dernière administration de Tevimbra.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Tevimbra chez les femmes enceintes. En raison de son mécanisme d’action, Tevimbra peut être nocif pour le fœtus.

Aucune étude de reproduction n’a été réalisée chez l’animal sur le tislelizumab. Toutefois, dans les modèles murins gravides, il a été démontré que le blocage de la transmission de signaux PD-1/PD-L1 interrompt la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation des pertes fœtales.

On sait que les immunoglobulines IgG4 humaines peuvent traverser la barrière placentaire. Comme le tislezumab est un variant d’IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus en développement.

Tevimbra ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins qu’un traitement par Tevimbra ne soit justifié en raison de l’état clinique de la femme.

Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence du tislelizumab dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison de l’élimination possible d’anticorps dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de tislelizumab ou si le traitement par Tevimbra doit être interrompu. L’utilité de l’allaitement pour l’enfant et l’utilité du traitement pour la femme doivent être prises en compte.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de Tevimbra sur la fertilité chez l’humain. Pour les données issues de l’expérimentation animale, voir la section «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été signalée après l’administration de Tevimbra (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie repose sur l’ensemble de données regroupées (N = 2390) issues de neuf études, dans lesquelles 307 patients atteints d’un CEC, 639 patients atteints d’un CPNPC, 655 patients atteints de CHC, 719 patients atteints de divers autres types de tumeurs solides ainsi que 70 patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique ont reçu au moins une dose de Tevimbra.

Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.

Sur les 2390 patients, 38,3% ont été exposés au traitement pendant au moins 6 mois et 22,8% pendant au moins 12 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) étaient la fatigue et une élévation des taux d’aspartate aminotransférase.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) étaient une élévation des taux d’aspartate aminotransférase, une élévation de la bilirubine sanguine et la fatigue.

Des effets indésirables ayant entraîné le décès ont été signalés chez 0,3% des patients; il s’agissait notamment de pneumopathie inflammatoire (0,1%), d’hépatite (0,1%) et de dyspnée (0,04%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2,0%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire.

Le profil de sécurité de Tevimbra en association avec une chimiothérapie repose sur l’ensemble des données regroupées (N = 1950) issues de neuf études portant sur 723 patients atteints de CPNPC, 244 de CPPC, 339 d’ESCC, 513 d’adénocarcinome de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique et 131 de CNP.

Tevimbra a été administré par voie intraveineuse à une dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines, sauf dans l’étude BGB-A317-315, dans laquelle les patients ont également reçu du tislelizumab à une dose de 400 mg une fois toutes les 6 semaines en tant que traitement adjuvant après un traitement néoadjuvant et une intervention chirurgicale.

Sur les 1950 patients, 56,5% ont été traités par Tevimbra pendant au moins 6 mois et 31,9% pendant au moins 12 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés à une fréquence > 20%) ont été nausées, fatigue, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, diarrhée et éruptions cutanées.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés avec une fréquence > 2% ont été fatigue, hypokaliémie, éruptions cutanées, élévation e l’alanine aminotransférase, et élévation de l’aspartate aminotransférase.

Des effets indésirables ayant entraîné le décès ont été rapportés chez 0,8% des patients et comprenaient une pneumopathie inflammatoire (0,3%), une myocardite (0,22%), la dyspnée (0,2%), l’hépatite (0,1%), la colite (0,1%), l’hypokaliémie (0,1%) et la myosite (0,1%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquent» (≥ 1/10)

«fréquent» (≥ 1/100, < 1/10),

«occasionnel» (≥ 1/1 000, < 1/100)

«rare» (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

«très rare» (< 1/10 000)

«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Effets indésirables du médicament Tevimbra en monothérapie (n = 2390) et en association avec une chimiothérapie (n = 1950)

Description de d’effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires

Effets indésirables d’origine immunitaire

Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques. Les détails concernant les effets indésirables de Tevimbra lorsqu’administré en association avec une chimiothérapie sont fournis si des différences cliniquement significatives ont été observées par rapport à Tevimbra en monothérapie.

Pneumonite d’origine immunitaire

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 113 (4,7%) patients dont des événements de grade 1 (25 patients, 1,0%), de grade 2 (46 patients, 1,9%), de grade 3 (33 patients, 1,6%), de grade 4 (6 patients, 0,3%) et de grade 5 (3 patients, 0,1%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,9 mois (plage de 1,0 jour à 55,0 mois), et la durée médiane de l’événement jusqu’à sa résolution était de 6 mois (plage de 1+ jour à 48,3+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra a été arrêté définitivement chez 44 patients (1,8%), et il a été interrompu chez 40 patients (1,7%). 81 (71,7%) des 113 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques (+ indique une observation censurée). 74 (65,5%) des 113 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose (définie comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). 2 (1,8%) des 113 patients ont reçu un traitement immunosuppresseur. Chez 55 (48,7%) des 113 patients, la pneumopathie a régressé. La durée médiane de tous les événements ayant régressé était de 2,4 mois (plage: 6 jours à 33,7 mois).

Hépatite d’origine immunitaire

Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 30 (1,3%) sur 2390 ont présenté une hépatite d’origine immunitaire, comprenant des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (7 patients, 0,3%), de grade 3 (15 patients, 0,6%) et de grade 4 (6 patients, 0,3%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,1 mois (plage de 1 jour à 34,8 mois), et la durée médiane de l’événement était de 1,9 mois (plage de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 6 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 19 patients (0,8%).

25 (83,3%) des 30 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à une dose initiale médiane de 100 mg/jour (plage de 20 à 125 mg/jour) et pendant une durée médiane de 64 jours (plage de 1 jour à 50,9+ mois, + indique une observation censurée), dont 24 (80%) à forte dose (définie comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Deux (6,7%) des 30 patients ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Chez 20 (66,7%) des 30 patients, l’hépatite a régressé. La durée médiane de régression de tous les événements était de 27,5 jours (plage de 6 jours à 6,6 mois).

Réactions cutanées indésirables d’origine immunitaire

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 311 (13,0%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (201 patients, 8,4%), de grade 2 (82 patients, 3,4%), de grade 3 (26 patients, 1,1%) et de grade 4 (2 patients, 0,1%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 15 mois (plage de 1 jour à 36,1 mois). La durée médiane de l’événement était de 2,1 mois (plage de 1 jour à 61,1+ mois, + indiquant une observation censurée). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,1%) et il a été interrompu chez 30 patients (1,3%).

44 (14,1%) des 311 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 30 mg/jour (plage de 5 à 100 mg/jour) pendant une durée médiane de 19 jours (plage de 1 jour à 60,1+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). 19 patients (6,1%) sur 311 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Deux des 311 patients (0,6%) ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables ont disparu chez 208 (66,9%) des 311 patients. La durée médiane de tous les événements ayant disparu était de 32 jours (plage de 1 jour à 36,7 mois).

Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).

Colite d’origine immunitaire

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 19 (0,8%) d’entre-eux, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,04%), de grade 2 (10 patients, 0,4%) et de grade 3 (8 patients, 0,3%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,0 mois (plage de 6 jours à 26,5 mois), et la durée médiane de l’événement était de 26,0 jours (plage de 5 jours à 26,7 mois). Tevimbra a été définitivement arrêté chez 5 patients (0,2%) et le traitement par Tevimbra a été interrompu chez 10 patients (0,4%).

17 (89,5%) des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, avec une dose initiale médiane de 47,5 mg/jour (plage de 30 à 312,5 mg/jour) pendant une durée médiane de 29 jours (plage de 1 jour à 29,7+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). 12 (63,2%) des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose (définis comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). 2 patients (10,5%) sur 19 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 17 patients (89,5%) sur 19. La durée médiane pour tous les événements ayant disparu était de 26 jours (plage de 5 jours à 26,7 mois).

Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire

Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 17 (0,7%) sur 2390 ont présenté une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire, dont des événements de grade 1 (7 patients, 0,2%), de grade 2 (5 patients, 0,2%), de grade 3 (4 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,04%).

Le délai médian entre la première dose et la survenue de l’événement était de 1,6 mois (plage de 15,0 jours à 39,3 mois), et la durée médiane de l’événement était de 43,0 jours (plage de 5,0 jours à 5,2 mois). Le traitement par Tevimbra a été définitivement arrêté chez 4 patients (0,2%) et interrompu chez 8 patients (0,4%).

9 (52,9%) des 17 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 75 mg/jour (plage de 5 à 120 mg/jour) pendant une durée médiane de 45 jours (plage de 6 jours à 7,1 mois). 8 (47,1%) des 17 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose (définis comme une dose supérieure ou égale à 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (5,9%) a reçu un traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse a régressé chez 13 (76,5%) des 17 patients. La durée médiane de régression de tous les événements était de 40,5 jours (plage de 5 jours à 5,2 mois).

Endocrinopathies d’origine immunitaire

Affections thyroïdiennes

Hypothyroïdie

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 299 (12,5%) des 2390 patients, dont des événements de grade 1 (137 patients, 5,7%), de grade 2 (160 patients, 6,7%), de grade 3 (1 patient, 0,04%) et de grade 4 (1 patient, 0,04%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,7 mois (plage de 1 jour à 29,9 mois). La durée mediane de l’événement était de 10,3 mois (plage de 1+ jour à 56+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra a été définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) et le traitement par Tevimbra a été interrompu chez 12 patients (0,5%). Deux (0,7%) des 299 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 10 mg/jour (plage de 5 à 10 mg/jour) pendant une durée médiane de 1,9 mois (plage de 20 jours à 5,1 mois, le signe «+» indique une observation censurée). Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à forte dose. 195 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Chez 103 (34,4%) des 299 patients, l’hypothyroïdie a disparu. La durée médiane pour tous les événements ayant disparu était de 2,1 mois (plage de 2,0 jours à 27 mois).

Hyperthyroïdie

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 118 (4,9%) patients, dont des événements de grade 1 (95 patients, 4,0%), de grade 2 (22 patients, 0,9%) et de grade 3 (1 patient, 0,4%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 6 jours à 39,4 mois). La durée médiane de l’événement était de 2,1 mois (plage de 8 jours à 48,4+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,04%) et il a été interrompu chez 7 patients (0,3%).

3 (2,5%) des 118 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 30 mg/jour (plage de 20 à 50 mg/jour) pendant une durée médiane de 26 jours (plage de 25 à 29 jours). Un patient a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. 19 (16,1%) des 118 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 90 patients (76,3%) sur 118. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 1,4 mois (plage de 8 jours à 22,1 mois).

Thyroïdite

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 25 (1,0%) patients, dont des événements de grade 1 (12 patients, 0,5%) et de grade 2 (13 patients, 0,5%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 14 jours à 20,7 mois). La durée médiane de l’événement était de 7,3 mois (plage de 20 jours à 34,5+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 5 patients (0,2%).

Deux (8,0%) des 25 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 22,5 mg/jour (plage de: 15 à 30 mg/jour) pendant une durée médiane de 1,4 mois (plage de 1,2 à 1,7 mois). 16 patients (64%) sur 25 ont reçu un traitement hormonal substitutif.  La thyroïdite s’est atténuée chez 9 patients (36%) sur 25. La durée médiane de tous les événements ayant disparu était de 2 mois (plage de 20 jours à 15,3 mois).

Insuffisance surrénalienne

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 12 (0,5%) patients, dont des événements de grade 2 (7 patients, 0,3%), de grade 3 (2 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,04%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 9,7 mois (plage de 1,4 mois à 16,9 mois). La durée médiane de l’événement n’a pas été atteinte (plage de 1 mois à 27,9+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 10 patients (0,4%). Les 12 patients ont tous reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 20 mg/jour (plage de 2,5 à 375 mg/jour). La durée médiane du traitement par corticostéroïdes n’a pas été atteinte (plage de 35 jours à 30,8+ mois; + indique une observation censurée). 3 (25%) des 12 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose (définis comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 3 patients (25,0%) sur 12. La durée médiane pour tous les événements ayant régressé était de 1,9 mois (plage de 30 jours à 13,6 mois).

Hypophysite

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, 6 (0,3%) sur 2390 ont présenté une hypophysite, toutes de grade 2.

La durée médiane entre la première dose et la survenue de l’événement était de 8,7 mois (plage de 22 jours à 16,2 mois). La durée médiane de l’événement n’a pas pu être évaluée (plage de 70 jours à plus de 30 mois, le signe «+» indique une observation censurée). Tevimbra n’a été définitivement arrêté chez aucun patient, mais le traitement a été interrompu chez un patient (0,04%).

5 (83,3%) des 6 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement par stéroïdes n’a pas été atteinte (plage de 3,0 jours à 29,8+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). Un (16,7%) des 6 patients a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. Chez un (16,7%) des 6 patients, l’hypophysite s’est résorbée. La durée de la rémission était de 2,3 mois.

Diabète sucré:

Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 16 (0,7%) ont présenté un diabète sucré, comprenant des événements de grade 1 (1 patient, 0,04%), de grade 2 (6 patients, 0,3%), de grade 3 (6 patients, 0,3%) et de grade 4 (3 patients, 0,1%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,5 mois (plage de 22 jours à 36,1 mois). La durée médiane de l’événement n’a pas été atteinte (plage de 2 jours à 44,5+ mois, le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).

Le diabète sucré a disparu chez 2 (12,5%) des 16 patients. La durée médiane de tous les événements ayant disparu était de 22 jours (plage de 2 jours à 3,6 mois). 14 (87,5%) des 16 patients ont reçu un traitement par insuline contre le diabète sucré.

Néphrite d’origine immunitaire et insuffisance rénale

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 5 patients (0,2%) sur 2390, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,04%), de grade 2 (3 patients, 0,1%) et de grade 3 (1 patient, 0,04%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 15 jours à 34,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 9 jours à 16,2+ mois, le signe «+» indique une observation censurée). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,04%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,1%).

3 (60,0%) des 5 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 90 mg/jour (plage de 80 à 100 mg/jour). La durée médiane d’administration a été atteinte (plage de 1,7+ mois à 16+ mois; + indique une observation censurée). Les trois patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose (définis comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les trois patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. 1 patient (20,0%) sur 5 a reçu un traitement immunosuppresseur. La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 2 patients (40%) sur 5. La durée médiane de tous les événements ayant disparu était de 9 jours.

Myocardite immunitaire

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 15 (0,6%) patients, dont des événements de grade 1 (8 patients, 0,3%), de grade 2 (3 patients, 0,1%), de grade 3 (3 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,04%).

La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14 jours à 33,6 mois), et la durée médiane de l’événement était de 5,1 mois (plage de 4 jours à 26,4+ mois, + indique une observation censurée). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 7 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 8 patients (0,3%).

10 (66,7%) des 15 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 75 mg/jour (plage de 20 à 200 mg/jour) pendant une durée médiane de 28,5 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois, + indique une observation censurée). 9 patients (60%) sur 15 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose (défini par un dose de ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (6,7%) sur 15 a reçu un traitement immuno-suppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 9 patients (60%) sur 15. La durée médiane de tous les événements résolus était de 1,2 mois (plage de 4 jours à 15,6 mois).

Chez les patients traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie, 4 (0,2%) des 1950 patients ont présenté une myocardite immunitaire de grade 5.

Réactions liées à la perfusion

Parmi les 2390 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 113 (4,7%) patients, dont des réactions de grade 1 (74 patients, 3,1%), de grade 2 (36 patients, 1,5%), de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,04%). 23 patients (20,4%) sur 113 ont été traités par corticostéroïdes.

Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 (0,2%) patients et il a été interrompu chez 17 patients (0,7%).

Des cas d'anaphylaxie dont des réactions anaphylactiques et des chocs anaphylactiques ont été rapportés après la commercialisation.

Immunogénicité

Dans l’ensemble, après l’administration de toutes les posologies de tislelizumab, à savoir 0,5 à 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines, 2 à 5 mg/kg une fois toutes les trois semaines et 200 mg une fois toutes les trois semaines (y compris 200 mg une fois toutes les 3 semaines en phase néoadjuvante, suivis de 400 mg une fois toutes les 6 semaines en phase adjuvante), une incidence d’AAM liés au traitement de 20,8% (839 sur 4035 patients évaluables en termes d’anticorps anti-médicament (AAM) a été observée. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 45 de ces 4035 patients (1,1%). Sur les 3674 patients évaluables en termes d’anticorps anti-médicament (AAM) traités par une dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines par tislelizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies, des AAM liés au traitement ont été détectés chez 776 patients (21,1%). L’incidence des AAM liés au traitement était de 16,8% (307 patients sur 1822) en monothérapie et de 25,3% (469 patients sur 1852) en traitement combiné. Des anticorps neutralisants (nAk) ont été détectés chez 45 patients (1,2%). L’incidence des anticorps neutralisants était de 1,3% (23 patients sur 1822) dans les études de monothérapie et de 1,2% (22 patients sur 1852) dans les études de traitement combiné. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique.

Les effets sur l’efficacité ne peuvent être entièrement caractérisés. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les AAM, les taux suivants d’effets indésirables ont été observés dans la population AAM-positive par rapport à la population AAM-négative. Les taux d’effets indésirables suivants ont été observés: effets indésirables de grade ≥ 3: 52,5% contre 42,1%, effets indésirables de grade 5: 9,3% contre 5,6% et effets indésirables graves: 39,0% contre 31,8%.

Patients âgés

Chez les patients traités par tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, aucune différence générale en matière de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions.

Des effets indésirables mortels sont survenus chez 7,8% des patients âgés de 65 ans ou plus traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude BGB-A317-306, une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 5 a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant du tislélizumab en association avec une chimiothérapie par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,7% contre 5,7%).

L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail de signalement en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information n’est disponible sur le surdosage de tislelizumab.  En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FF09

Mécanisme d’action

La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.

Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (K_D = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.

Pharmacodynamique

Il n’existe pas de données issues d’une comparaison clinique directe concernant les posologies recommandées de tislelizumab, à savoir 200 mg une fois toutes les trois semaines et 400 mg une fois toutes les six semaines. Toutefois, la modélisation et la simulation des relations exposition-effet du tislelizumab n’ont révélé aucune différence cliniquement significative en termes d’efficacité et de sécurité entre ces deux posologies.

Efficacité clinique

Traitement de première intention de l'adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (G/GEJ) en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine

RATIONALE-305 (étude BGB-A317-305) est une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo visant à comparer l’efficacité et la sécurité d'emploi de Tevimbra associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine à celles d’un placebo associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’adénocarcinome localement avancé inopérable ou métastatique de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ).

Seuls les patients présentant un adénocarcinome confirmé par examen histologique et n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie avancée ont été inclus dans l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur.

L’expression de PD-L1 était déterminée à l'aide du score TAP (Tumour Area Positivity). Ce score est défini comme le pourcentage total de la surface tumorale (tumeur et tout stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité ainsi que de cellules immunitaires associées à la tumeur présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité. L'estimation visuelle a été réalisée par des pathologistes à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263).

Ont été exclus de l'étude les patients atteints de carcinome de la jonction gastro-œsophagienne de type épithélial à cellules squameuses ou de type indifférencié ou d'un autre type histologique ; les patients présentant des tumeurs HER-2 positives connues; les patients atteints d'une maladie leptoméningée active ou de métastases cérébrales non contrôlées; les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents connus de maladie auto-immune susceptible de récidiver; les patients ayant déjà été traités par un anticorps anti-PD-(L)1, anti-PD-L2 ou par un autre médicament agissant sur le point de contrôle ou la voie de co-stimulation des lymphocytes T.

La randomisation a été effectuée selon la région géographique (Chine [y compris Taïwan] par rapport au Japon et à la Corée du Sud par rapport au reste du monde [y compris les États-Unis et l'Europe]), expression du PD-L1 (score PD-L1 ≥ 5% versus score PD-L1 < 5%), présence de métastases péritonéales (oui versus non) et option ICC (oxaliplatine plus capécitabine versus cisplatine plus 5-FU).

Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislelizumab soit un placebo, en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, selon un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

La chimiothérapie consistait en:

·Oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, avec répétition toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a été administré pendant 6 cycles maximum; la capécitabine a été administrée en traitement d'entretien à la discrétion du médecin investigateur jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable,

ou

·Cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures par jour, du Jour 1 au Jour 5, avec répétition toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant 6 cycles maximum.

Il n’était pas permis de passer d'un groupe de traitement à l’autre.

Les critères d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) dans le groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 5%) et dans le groupe ITT (tous les patients randomisés). Le critère d’efficacité secondaire le plus important était la SSP.

Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines environ.

Au total, 997 patients ont été randomisés et assignés soit au groupe tislélizumab + chimiothérapie (n = 501), soit au groupe placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8%) présentaient un score PD-L1 ≥ 5% (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274; placebo + chimiothérapie: n = 272).

Les caractéristiques initiales de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (plage de 23 à 86 ans), 34,5% étaient âgés de 65 ans ou plus; 69,4% étaient des hommes; 22,4% d'origine caucasienne et 75% d'origine asiatique; 32,4% avec un indice de performance ECOG de 0 et 67,6% avec un indice de performance ECOG de 1. Chez 80,2% des patients au total, l'estomac était le site tumoral primaire; 98,7% des patients présentaient une maladie métastatique au début de l'étude; 37,9% des patients présentaient des métastases hépatiques et 43,5% des métastases péritonéales.

Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi d'au moins 7,9 mois dans le cadre de l'étude, celle-ci a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab + chimiothérapie par rapport au groupe placebo + chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,74 (IC à 95 %: 0,59 à 0,94; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparé à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score PD-L1 de 5%. La HR stratifiée était de 0,67 (IC à 95%: 0,55 à 0,83; p-valeur unitaire < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparée à 5,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie.

Les résultats d’efficacité finaux pour les patients ayant un score PD-L1 de 5% sont présentés ci-dessous.

Efficacité dans l’étude RATIONALE-305 (analyse finale) pour les patients avec score PD-L1 ≥ 5%

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)

Traitement de première ligne du CEO

RATIONALE-306 (ÉTUDE BGB-A317-306)

L'étude RATIONALE-306 est une étude de phase III mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer l'efficacité du tislélizumab en association avec une chimiothérapie à celle d'un placebo en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage squameux inopérable, localement avancé, récurrent ou métastatique.

L'étude a inclus des patients qui ne pouvaient pas être traités par radiochimiothérapie ou chirurgie à visée curative. L'expression du PD-L1, mesurée à l'aide du score TAP, a été évaluée dans un laboratoire central à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) qui identifie le PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires associées à la tumeur.

Les patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour traiter une maladie avancée ou métastatique ou ayant déjà reçu des traitements anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ont été exclus. Si le patient avait déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante à base de platine, un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois était requis.

Ont été exclus de l'étude les patients présentant une maladie leptoméningée active ou des métastases cérébrales non contrôlées, une maladie auto-immune active, une maladie nécessitant la prise de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs, ou chez lesquels une fistule ou une obstruction œsophagienne complète non traitable a été détectée.

La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [hors Japon] versus Japon versus reste du monde), le traitement définitif antérieur (oui versus non) et la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC; platine avec fluoropyrimidine ou platine avec paclitaxel).

Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, soit un placebo, en association avec la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC). Le schéma thérapeutique de la chimiothérapie en double association comprenait:

·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1) ou oxaliplatine (130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1)] et une fluoropyrimidine [5-FU (750 à 800 mg/m² par voie intraveineuse les Jours 1 à 5) ou capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour p.o. les Jours 1 à 14)],

ou

·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 ou 2) ou oxaliplatine (130 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 ou 2)] et (paclitaxel 175 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1).

Il n'était pas autorisé de passer d'un groupe de traitement à l'autre ou de la fluoropyrimidine au paclitaxel pendant la durée du traitement à l'étude.

Les patients ont été traités par tislélizumab ou placebo, chacun en association avec une chimiothérapie, jusqu'à progression de la maladie selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux critères RECIST version 1.1 ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.

Après 24 mois de traitement, le traitement à l'étude pouvait être poursuivi au-delà de 2 ans si, selon l'évaluation du médecin investigateur, cela était dans l'intérêt du patient en termes de bénéfice clinique et de risques potentiels.

Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines.

Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) dans la population ITT (intention de traiter). Les critères d'efficacité secondaires les plus importants étaient la survie sans progression (SSP) et la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10%).

Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir soit du tislélizumab (n = 326), soit un placebo (n = 323), chacun en association avec une chimiothérapie. Parmi les 649 patients, 358 présentaient un score PD-L1 ≥ 5% et 107 avaient un statut PD-L1 inconnu.

Les caractéristiques initiales de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 64,0 ans (plage de 26 à 84 ans), 48,1% étaient âgés de 65 ans ou plus; 86,7% étaient des hommes; 23,9% étaient de race blanche et 74,9 % étaient d'origine asiatique. Au moment de leur inclusion dans l'étude, 86,4% des patients présentaient une maladie métastatique et 13,6% une maladie localement avancée. Chez 99,8% des patients, un carcinome épidermoïde a été confirmé par examen histologique . Au début de l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 (32,8%) ou 1 (67,2%).

L'étude BGB-A317-306 a montré une amélioration de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab en association avec une chimiothérapie, par rapport au groupe recevant un placebo en association avec une chimiothérapie. À la date de clôture des données pour l'analyse intermédiaire, la durée médiane de suivi selon la méthode de Kaplan-Meier inversée était de 22,8 mois dans le groupe traité par tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 22,3 mois dans le groupe traité par placebo en association avec une chimiothérapie pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%.

Les résultats d'efficacité de l'analyse intermédiaire pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% sont présentés ci-dessous.

Efficacité dans l’étude BGB-A317-306 avec un score d’expression de PD-L1 ≥ 5%

À la date de fin de l'étude (22 août 2024), la durée médiane de suivi selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 49,9 mois pour le tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 48,2 mois pour le placebo en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%. La survie globale médiane était de 19,1 mois dans le groupe tislélizumab et de 10,0 mois dans le groupe placebo. L'amélioration de la survie globale chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% était cohérente avec l'analyse intermédiaire, avec un HR stratifié de 0,61 (0,48, 0,78).

Traitement de deuxième ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)

L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.

Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.

Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:

·Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),

·Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou

·Irinotécan 125 mg/² administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.

Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.

La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [sans Japon] vs Japon vs Japon/EU), le score ECOG PS (0 vs 1) et l’option ICC (paclitaxel vs docétaxel vs irinotécan). Le choix des ICC a été déterminé par le médecin de l’étude avant la randomisation.

Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.

Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).

Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).

Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.

Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.

L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.

Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 (ensemble d’analyse en ITT)

Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 selon le statut PD-L1 à la référence

La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.

Le rapport de risque repose sur un modèle de régression de Cox, dans lequel le traitement était inclus en tant que covariable et qui était stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.

L’avantage de SG de Tevimbra par rapport au CCI était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, les options de chimiothérapie choisies (paclitaxel, docétaxel et irinotécan), le statut de tabagisme, l’indice de performance ECOG, la région (Asie vs l’Europe), le statut PD-L1 par rapport à la référence et à l’ethnie (asiatique vs caucasien). Aucun test statistique formel n’a été prévu pour ces analyses de sous-groupes et la pertinence statistique des analyses de sous-groupes est donc limitée.

Sous-groupes PD-L1

Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score TAP PD–L1 ≥ 10%. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.

Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.

Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.

Pédiatrie

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) a été évaluée tant pour Tevimbra en monothérapie qu’en association avec une chimiothérapie. La PK du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines. Le tislelizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire dans la gamme de doses testée (0,5 à 10 mg/kg, y compris la dose fixe de 200 mg).

Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.

Absorption

Le tislelizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et entièrement biodisponible.

Distribution

Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.

Métabolisme

On suppose que le tislelizumab est métabolisé en de petits peptides et acides aminés par les voies métaboliques cataboliques.

Élimination

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.

Linéarité/non-linéarité

Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.

Cinétique pour certains groupes particuliers de patients

Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CL_Cr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement à moyennement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 3x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.

La fonction hépatique limitée a été définie selon les critères du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) pour l’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CL_Cr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CL_Cr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CL_Cr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.

Patients âgés

Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Le tislelizumab a fait l’objet d’études de toxicité après administration unique et répétée, incluant des critères d’évaluation pharmacologiques liés à la sécurité.

Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg une fois toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 doses administrées)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité.  Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du tislelizumab.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n’ayant été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception du chlorure de sodium, qui est utilisé pour la préparation de la solution diluée.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date «EXP» indiquée sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 10 jours à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (entre 2° et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le conteneur dans son emballage d’origine afin de protéger son contenu de la lumière.

Tenir hors de portée et de vue des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en respectant des techniques d’asepsie. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.

Préparation de la solution pour perfusion

· Retirer le nombre nécessaire de flacons du réfrigérateur et veiller à ne pas les secouer.

·Avant l’administration, chaque flacon doit être examiné visuellement pour détecter la présence de particules et de décolorations. La solution à diluer est une solution claire à légèrement opalescente, d’incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou si des particules ou des décolorations sont visibles.

·Retournez délicatement les flacons sans les agiter. Retirez la solution des flacons  et versez-la dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) afin de préparer une solution diluée ayant une concentration finale comprise entre 2 et 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.

Mode d’administration

·Utiliser la solution diluée pour perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire de 10 cm² de surface environ.

·Pour une dose de 200 mg la première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. En cas de bonne tolérance, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une durée de 30 minutes.

·Pour une dose de 400 mg, la première perfusion doit être administrée sur une durée de 120 minutes. Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur une durée de 60 minutes. Si la deuxième perfusion est également bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être raccourcies à 30 minutes.

·D’autres médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante via la même ligne de perfusion.

·Le tislelizumab ne doit pas être administré par voie intraveineuse en mode «push» ou en bolus intraveineux.

·La solution diluée ne doit pas être congelée.

·La ligne de perfusion doit être rincée à la fin de la perfusion.

Tevimbra est destiné à une utilisation unique. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.

Numéro d’autorisation

68960 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 100 mg/10 ml de solution à diluer de tislelizumab pour préparation d’une solution pour perfusion (solution à diluer stérile). [A]

Titulaire de l’autorisation

BeOne Medicines I GmbH

Aschengraben 27

4051 Bâle

Mise à jour de l’information

Avril 2026