AIPS - Ricerca individuale

Actemra^® Concentrato per soluzione per infusione / Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Composizione

Principi attivi

Tocilizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

Concentrato per soluzione per infusione

Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml, pro 10 ml o pro 20 ml corriesp. natrium 1,76 mg, 4,43 mg o 8,85 mg.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione:

·Un flaconcino da 4 ml contiene 80 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

·Un flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

·Un flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo:

·Una siringa preriempita da 0,9 ml contiene 162 mg di tocilizumab (180 mg/ml).

·Una penna preriempita da 0,9 ml contiene 162 mg di tocilizumab (180 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide (AR) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Actemra trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che non hanno risposto sufficientemente o che hanno presentato effetti collaterali se trattati con antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotrexato (MTX). Actemra può essere somministrato come monoterapia o, in alternativa, associato con csDMARD (conventional synthetic DMARDs), incluso MTX. Sono stati dimostrati, durante la terapia associata con metotrexato, un rallentamento della progressione di lesioni strutturali e un miglioramento della capacità funzionale fisica.

Artrite reumatoide (AR) [forma farmaceutica e.v.]

Nei pazienti, non precedentemente trattati, affetti da artrite reumatoide da moderata a grave sono stati evidenziati un miglioramento del controllo dei sintomi e dei segni dell'artrite reumatoide e un rallentamento della progressione delle lesioni strutturali, sia in associazione con metotrexato sia in monoterapia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Arterite a cellule giganti (ACG) [forma farmaceutica s.c.]

Actemra trova indicazione nella terapia dell'arterite a cellule giganti (ACG), in associazione con glucocorticoidi a dosaggio in riduzione, nei pazienti adulti che, all'inizio della terapia con Actemra, non necessitano di più di 60 mg di prednisone al giorno (o di un principio attivo equivalente).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Actemra in associazione con metotrexato trova indicazione nel trattamento della artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in pazienti con età di 2 e più anni, che hanno presentato una risposta inadeguata al metotrexato. In caso di intolleranza al metotrexato si può somministrare Actemra in monoterapia.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Forma farmaceutica endovenosa

Trattamento di bambini e adolescenti a partire dai 2 anni affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, che hanno risposto in modo insufficiente a una precedente terapia con antireumatici non steroidei e steroidi. Negli studi clinici Actemra è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e DMARD compreso metotrexato. Sul beneficio di una monoterapia con Actemra senza corticosteroidi, le esperienze sono limitate.

Forma farmaceutica sottocutanea

Trattamento di bambini e adolescenti a partire da 1 anno affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, che hanno risposto in modo insufficiente a una precedente terapia con antireumatici non steroidei e steroidi. Negli studi clinici Actemra è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e DMARD compreso metotrexato. Sul beneficio di una monoterapia con Actemra senza corticosteroidi, le esperienze sono limitate.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) [forma farmaceutica solo e.v.]

Actemra trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici, a partire dai 2 anni, affetti da sindrome da rilascio di citochine (CRS) grave o potenzialmente letale, indotta da cellule T con recettori chimerici per l'antigene (CAR).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Il trattamento con Actemra va avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite idiopatica giovanile sistemica, arterite a cellule giganti o sindrome da rilascio di citochine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Forma farmaceutica endovenosa (e.v.)

La forma farmaceutica e.v. di Actemra non è destinata alla somministrazione sottocutanea.

Actemra va diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) sterile (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

La durata raccomandata della infusione e.v. è di 1 ora.

Forma farmaceutica sottocutanea (s.c.)

La forma farmaceutica s.c. di Actemra non è destinata alla somministrazione endovenosa.

La forma farmaceutica s.c. di Actemra viene somministrata con una siringa preriempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l'ago o con una penna preriempita. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici che hanno meno di 12 anni, poiché in questi pazienti, a causa del ridotto spessore dello strato tissutale sottocutaneo, sussiste il rischio potenziale di una iniezione intramuscolare. La prima iniezione dovrà essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario adeguatamente istruito. È consigliabile che i pazienti ricevano la loro scheda del paziente. I pazienti potranno autoiniettarsi Actemra soltanto nel caso in cui il medico lo ritenga opportuno, il paziente concordi con il necessario controllo medico successivo e che sia stato istruito nella regolare tecnica iniettiva.

I siti di iniezione raccomandati (addome, coscia e parte superiore del braccio) dovranno essere alternati di volta in volta e le iniezioni non dovranno mai essere effettuate su nei, cicatrici o zone di cute delicata, lesa, arrossata, indurita o comunque non integra. È consigliabile che i pazienti che da un trattamento e.v. con tocilizumab passano a una somministrazione s.c., si somministrino la prima dose s.c. nel momento pianificato per la somministrazione e.v. successiva, con la supervisione di un operatore sanitario con la relativa istruzione.

Per la somministrazione s.c. a domicilio, deve essere valutata l'idoneità del paziente o dei genitori o della persona che assiste il paziente stesso. I pazienti o i genitori o le persone che lo assistono, dovranno essere istruiti perché informino un operatore sanitario, prima della somministrazione della dose successiva, qualora nel paziente si evidenzino i sintomi di una reazione allergica. Alla comparsa di sintomi di una grave reazione allergica i pazienti dovranno immediatamente cercare assistenza medica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (artrite reumatoide) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Negli adulti affetti da AR, Actemra può essere somministrato sotto forma di infusione e.v. o di iniezione s.c.

Schema posologico per infusione endovenosa

La dose raccomandata di Actemra è di 8 mg/kg di peso corporeo, e viene somministrata una volta ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

I pazienti di peso corporeo superiore a 100 kg non devono ricevere più di 800 mg per singola dose.

Schema posologico per iniezione sottocutanea

La dose raccomandata di Actemra per i pazienti adulti è di 162 mg, una volta alla settimana, somministrati con iniezione sottocutanea. Nei pazienti con peso corporeo <60 kg e con somministrazione concomitante di metotrexato la dose iniziale è di 162 mg, ogni 2 settimane (cfr. anche lo studio SC-II alla rubrica «Proprietà/effetti» più avanti). In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aumentata a 162 mg una volta alla settimana.

Nei pazienti che presentano una risposta clinica con la dose settimanale di 162 mg di Actemra in associazione con metotrexato, dopo 12 settimane occorre prendere in considerazione una riduzione della dose a 162 mg ogni 2 settimane. Non è raccomandata una riduzione della dose nei pazienti in monoterapia e con somministrazione una volta alla settimana.

Nei pazienti con risposta insufficiente con somministrazione settimanale di 162 mg per via sottocutanea e un peso corporeo >100 kg occorre prendere in considerazione un passaggio ad Actemra 800 mg endovena, ogni 4 settimane.

Arterite a cellule giganti (ACG) [forma farmaceutica solo s.c.]

Prima di iniziare la terapia con Actemra, tutti i pazienti devono avere già cominciato una terapia steroidea e la dose deve essere stata ridotta a una dose prednisone-equivalente <60 mg fino all'inizio della terapia con Actemra. Non è stata studiata una terapia «de novo» con Actemra abbinato al contemporaneo inizio di una terapia con steroidi. Occorre anche tener presente che a tutt'oggi non è stato dimostrato alcun effetto di Actemra sulle manifestazioni oculari della ACG e che questi pazienti con manifestazioni oculari devono essere trattati con steroidi in base al giudizio medico e alle linee guida valide.

Pazienti affetti da ACG iniziale

Posologia nei pazienti con le prime manifestazioni di ACG:

·162 mg, s.c., ogni 2 settimane, in associazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale del dosaggio. In funzione del quadro clinico si può prendere in considerazione una dose da 162 mg una volta alla settimana.

Pazienti affetti da ACG recidivante

Posologia nei pazienti con ACG recidivante:

·162 mg, s.c., 1 volta ogni settimana, in associazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale del dosaggio.

Prosecuzione della terapia in tutti i pazienti

Dopo la conclusione del ciclo di glucocorticoidi, la monoterapia con Actemra può essere proseguita. Può essere preso in considerazione un trattamento di oltre di 52 settimane in funzione del quadro clinico.

Si può valutare la sospensione di tocilizumab nei pazienti in stato di remissione durevole.

Nei pazienti che durante la terapia con Actemra sviluppano una recidiva di ACG, il medico curante deve prendere in considerazione nuovamente l'inizio della terapia di accompagnamento con glucocorticoidi secondo le migliori conoscenze mediche/in base alle linee guida per il trattamento (se questa è stata già sospesa) e/o di aumentarne il dosaggio.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni (artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Nei pazienti affetti da AIGp, Actemra viene somministrato come infusione e.v. o iniezione s.c. Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico per infusione endovenosa

La dose raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 4 settimane (infusione endovenosa della durata di un'ora).

Nei pazienti con peso inferiore ai 30 kg, che, dopo 8 settimane, non hanno risposto alla dose standard raccomandata di 8 mg/kg, la dose può essere aumentata a 10 mg/kg di peso corporeo.

Per i bambini di età inferiore ai 5 anni sono disponibili solo dati limitati.

Schema posologico per iniezione sottocutanea (cfr. avvertenza sull'uso sottocutaneo di Actemra nei bambini con AIGp)

La dose raccomandata è di 162 mg:

·una volta ogni tre settimane per pazienti con <30 kg di peso corporeo.

·una volta ogni due settimane per pazienti con ≥30 kg di peso corporeo.

La siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l'ago può essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici con età compatibile con le autorizzazioni. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici <12 anni.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni [forma farmaceutica e.v.] risp. 1-18 anni [forma farmaceutica s.c.] (artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs))

Nei pazienti affetti da AIGs, Actemra viene somministrato come infusione e.v. o come iniezione s.c. Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico per somministrazione endovenosa

La dose raccomandata di tocilizumab e.v. nei pazienti con AIGs è di:

·12 mg/kg nei pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg

·8 mg/kg nei pazienti con peso corporeo ≥30 kg

una volta ogni due settimane (infusione endovenosa della durata di 1 ora).

Schema posologico per somministrazione sottocutanea

La dose raccomandata di tocilizumab s.c. nei pazienti con AIGs è di:

·162 mg, una volta ogni due settimane, nei pazienti con un peso corporeo inferiore ai 30 kg e almeno di 10 kg

·162 mg, una volta alla settimana, nei pazienti con un peso corporeo ≥30 kg.

La siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l'ago può essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici di ogni età. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici <12 anni.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (pazienti adulti e pediatrici) [forma farmaceutica e.v.]

La dose raccomandata per il trattamento della CRS, con infusione e.v. della durata di 60 minuti per pazienti con peso a partire dai 30 kg, è di 8 mg/kg e, nei pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg, è di 12 mg/kg. Actemra può essere usato da solo o in associazione con corticosteroidi.

Se dopo la prima dose non si dovesse manifestare un miglioramento clinico dei segni e sintomi della CRS, si possono somministrare fino a 3 ulteriori dosi di Actemra. Tra una dose e l'altra deve trascorrere un intervallo di almeno 8 ore. Non sono raccomandate dosi superiori agli 800 mg per infusione nei pazienti con CRS.

A causa della malattia di base tumorale maligna, che precede la chemioterapia a scopo di deplezione linfonodale o la CRS, i pazienti con CRS grave o letale spesso presentano citopenia o valori elevati di ALT o AST.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Actemra non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non sono necessari aggiustamenti della dose. Actemra non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Actemra nei pazienti affetti da AIGp di età inferiore ai 2 anni. Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Actemra e.v. nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore ai 2 anni e di Actemra s.c. nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 1 anno. Actemra non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti affetti da altre malattie articolari diverse da AIGp o AIGs.

Pazienti con transaminasi elevate

Durante il trattamento con Actemra vengono frequentemente osservate alterazioni dei valori di laboratorio che richiedono un aggiustamento del dosaggio:

nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT o AST maggiori di 1,5 x LSN) la terapia con Actemra deve essere iniziata solo con prudenza. Nei pazienti con aumento della ALT o della AST >5x LSN Actemra è sconsigliato.

Durante il trattamento di AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere controllati, nei primi 6 mesi di trattamento ogni 4-8 settimane e, in seguito, ogni 12 settimane.

Per gli aumenti di ALT o AST compresi tra >1 e 3x LSN è raccomandato un aggiustamento del dosaggio dei DMARD abituali, somministrati in concomitanza, quali MTX, leflunomide, sulfasalazina.

Pazienti in trattamento con Actemra e.v.:

Per aumenti superiori a >1 - 3x LSN, che persistono nonostante questi provvedimenti, si consiglia un aggiustamento del dosaggio di Actemra per normalizzare i valori di ALT/AST (riduzione della dose di Actemra a 4 mg/kg o interruzione del trattamento fino alla normalizzazione dei valori di ALT/AST, successiva ripresa del trattamento alla dose di 4 mg/kg o di 8 mg/kg, se ciò risulta possibile dal punto di vista clinico).

Pazienti in trattamento con Actemra s.c.:

Se persistono valori costantemente elevati in questo ambito, il ritmo delle iniezioni deve essere ridotto a una volta ogni due settimane o il trattamento con tocilizumab deve essere interrotto fino a normalizzazione dei valori di ALT/AST. La ripresa del trattamento può avvenire con iniezioni settimanali o a intervalli di due settimane, se ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Per valori di ALT/AST da >3 a 5x LSN, confermati da misurazioni ripetute, è consigliabile interrompere il trattamento con Actemra. Non appena le transaminasi del paziente avranno raggiunto nuovamente un valore <3x LSN, la ripresa del trattamento può avvenire con iniezioni settimanali o a intervalli di due settimane, se ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Pazienti con ridotto numero di neutrofili o di trombociti

AR/ACG

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5x 10⁹/l o un numero di trombociti di <50x 10⁹/l il trattamento è sconsigliato o Actemra va sospeso.

Si consiglia di controllare il numero dei neutrofili e dei trombociti da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente secondo il parere del medico curante.

Neutrofili

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 10⁹/l ma resta ancora superiore a 0,5x 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v.:

Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, non appena ciò sarà possibile dal punto di vista clinico.

Aggiustamento posologico per Actemra s.c.:

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 10⁹/l ma resta ancora superiore a 0,5x 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto. Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un ritmo di iniezioni ogni due settimane, tornando a iniezioni una volta alla settimana, quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scende sotto 100x 10⁹/l ma resta ancora superiore a 50x 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Aggiustamento posologico per Actemra s.c.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un ritmo di iniezioni ogni due settimane, aumentando a una volta alla settimana quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

AIGp/AIGs

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5x 10⁹/l o un numero di trombociti di <50x 10⁹/l il trattamento è sconsigliato o Actemra deve essere sospeso.

La decisione di sospendere Actemra nei pazienti affetti da AIGp/AIGs a causa di valori anomali di laboratorio, deve avvenire sulla base di una visita medica per ciascun singolo paziente.

Nei pazienti affetti da AIGp e AIGs, i granulociti neutrofili devono essere controllati al momento della seconda somministrazione e in seguito tenuti sotto controllo secondo il giudizio del medico curante.

Neutrofili

Aggiustamento posologico per Actemra e.v. e s.c.:

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 10⁹/l ma resta ancora superiore a 0,5x 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto. Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scende sotto 100x 10⁹/l ma resta ancora superiore a 50x 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Eventualmente dovrà essere adeguato anche il dosaggio di MTX somministrato in concomitanza.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v. e s.c.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso.

Controindicazioni

Actemra è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Associazione con inibitori del TNF-alfa: contemporaneamente e fino a 1 mese dopo il trattamento con anticorpi anti-TNF.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Nei pazienti che ricevevano sostanze immunosoppressive, compreso tocilizumab, sono state osservate infezioni gravi e talora fatali.

Actemra non deve essere somministrato in pazienti affetti da infezioni attive. I pazienti con infezioni recidivanti o pazienti affetti da malattie di base che favoriscono la comparsa di infezioni (p. es. diverticoliti, diabete e pneumopatie interstiziali) devono essere trattati con prudenza.

Si consiglia di procedere con molta attenzione nei pazienti trattati con immunosoppressori come Actemra a causa di AR, AIGp o AIGs, ACG moderate o gravi, in modo da riconoscere per tempo una grave infezione, infatti i segni e i sintomi di una infezione acuta possono essere attenuati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Esaminando un paziente a causa di sospetta infezione, occorre tener conto dell'effetto della inibizione della IL-6 sulla proteina C reattiva (PCR) e sui neutrofili. Con l'inibizione della IL-6, la reazione all'infezione, in riferimento alla concentrazione della proteina C reattiva e del numero dei neutrofili, può risultare attenuata. I pazienti (compresi i bambini più piccoli, che eventualmente possono esprimere i loro sintomi in modo meno chiaro) e i genitori o tutori di minorenni, dovrebbero essere istruiti a consultare immediatamente un operatore sanitario, nel caso si evidenziassero sintomi che potrebbero essere indicativi di un'infezione, per avere una valutazione tempestiva e un trattamento adeguato.

Immunosoppressione

Durante il trattamento con Actemra, la risposta immunitaria umorale può risultare compromessa.

Complicanze di una diverticolite

In adulti trattati con Actemra sono stati riferiti casi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite. Si consiglia di usare tocilizumab con prudenza in pazienti con anamnesi di ulcere intestinali o di diverticolite. Alla comparsa di dolori addominali acuti, i pazienti devono essere visitati immediatamente per poter riconoscere tempestivamente una eventuale perforazione gastrointestinale.

Tubercolosi

Come raccomandato anche per altre terapie biologiche, prima di iniziare una terapia con Actemra, tutti i pazienti devono essere esaminati per escludere una infezione tubercolare latente. I pazienti con tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Actemra, devono essere trattati con una terapia antimicobatterica standard. I medici prescrittori devono tenere presente che soprattutto nei pazienti gravemente malati e immunocompromessi esiste il rischio di risultati falsi negativi nel test cutaneo della tubercolina e nel test ematico per la tubercolosi con dosaggio dell'interferone gamma.

I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico se durante o dopo il trattamento con Actemra manifestano segni/sintomi (ad es. tosse persistente, perdita di peso, affaticamento, febbre lieve) indicativi di un'infezione da tubercolosi.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'introduzione sul mercato si sono manifestati eventi di grave ipersensibilità e anafilassi tra cui casi con esito letale. Questi eventi si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto vari dosaggi di Actemra con o senza terapia concomitante contro l'artrite, premedicazione o pregressa reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi eventi si sono manifestati già durante la prima infusione di Actemra.

Le reazioni anafilattiche si possono manifestare con sintomi circolatori, ostruzione bronchiale, angioedema (talora delle vie respiratorie), sintomi addominali o localizzati alla cute (orticaria, eritema, prurito). Prima della somministrazione di Actemra, deve essere chiesto ai pazienti se durante infusioni precedenti hanno presentato simili sintomi o altri effetti indesiderati e come hanno sopportato l'ultima infusione. Inoltre, deve essere verificato che siano a disposizione gli adeguati trattamenti d'emergenza per una eventuale reazione anafilattica come anche l'adeguata presenza di personale. Durante e dopo l'infusione i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Se dovessero comparire reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente e permanentemente e bisogna iniziare un trattamento appropriato (posizionamento, ossigeno, somministrazione di liquidi, adrenalina, di regola a dosi da 0,3 mg i.m., successivamente ulteriori medicamenti quali anti-istaminici e glucocorticoidi).

Se dovesse essere presa in considerazione la somministrazione sottocutanea del preparato senza supervisione di un medico, prima di iniziare la terapia i pazienti vanno informati sui possibili sintomi di una reazione di ipersensibilità. A questo scopo, Roche mette a disposizione vari opuscoli di aggiornamento e informativi per specialisti e pazienti (passaporto del paziente, brochure per i pazienti e una brochure per i medici.) Al manifestarsi di reazioni di ipersensibilità i pazienti devono immediatamente informarne il loro medico ed eventualmente recarsi presso il suo studio e cercare assistenza d'emergenza.

Epatotossicità

Durante il trattamento con Actemra, in particolare quando il preparato viene somministrato insieme a MTX, si può verificare un aumento delle transaminasi. Pertanto, nei pazienti affetti da una epatopatia attiva o da insufficienza epatica, Actemra deve essere usato solo con prudenza.

Durante il trattamento con Actemra sono stati osservati aumenti lievi o moderati delle transaminasi (ALT o AST), transitori o talora recidivanti (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante l'uso di medicamenti notoriamente epatotossici (p. es. metotrexato (MTX)), è stato rilevato, in associazione con tocilizumab, un aumento di frequenza di tale aumento dei valori.

Durante l'uso di Actemra sono stati osservati gravi danni epatici indotti da medicamenti, compresi insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (cfr. «Effetti indesiderati»). Gravi danni epatici comparivano da 2 settimane a oltre 5 anni dopo l'inizio della somministrazione di Actemra. Sono noti casi di insufficienza epatica che richiedevano un trapianto di fegato.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico, compresa la sospensione di Actemra nei pazienti con livelli aumentati delle transaminasi, sono riportati nella rubrica «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Riattivazione di epatite B

Durante l'impiego di terapie immunosoppressive nell'artrite reumatoide è stata osservata, in rari casi, una riattivazione della epatite B. A tutt'oggi non sono disponibili dati sicuri che si può escludere una riattivazione della epatite B in pazienti trattati con Actemra.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con Actemra, poiché non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza.

Non sono disponibili dati su passaggi secondari di una infezione da persone che avevano ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con Actemra. Non sono ancora disponibili dati sicuri in riferimento alla viremia o a un effetto sulla reazione vaccinale dopo vaccinazioni attive. La reazioni anticorpale a una vaccinazione può risultare compromessa.

In uno studio clinico, condotto su 91 pazienti, è stato dimostrato, che la risposta immunitaria a 12 antigeni pneumococcici esaminati dopo vaccinazione con Pneumovax-23 era ridotta con Actemra e metotrexato rispetto a quella di un gruppo di controllo trattato con solo metotrexato. In entrambi i gruppi, la percentuale di pazienti con aumento degli anticorpi contro il tossoide tetanico si aggirava sul 40% ed è pertanto inferiore rispetto alla percentuale di risponder riscontrata dopo una vaccinazione di persone sane. Pertanto è consigliabile effettuare vaccinazioni con pneumococchi o antigeni tetanici prima di iniziare una terapia con Actemra.

Per tutti i pazienti, in particolare per i pazienti pediatrici o anziani, si consiglia di aggiornare tutte le vaccinazioni, possibilmente prima di iniziare la terapia con Actemra, attenendosi alle più recenti linee guida sulle vaccinazioni. È consigliabile che l'intervallo tra le vaccinazioni con vaccini vivi e l'inizio della terapia con Actemra concordi con le linee guida attuali sulle vaccinazioni riferibili ai principi attivi immunosoppressori.

Effetti sulla diagnostica sierologica delle infezioni

L'effetto di un trattamento con Actemra, sulla diagnostica sierologica di infezioni specifiche, non può essere escluso, poiché, in merito, non sono state effettuate ricerche.

Alterazioni del quadro ematologico

Durante il trattamento con Actemra sono stati osservati casi di diminuzione dei neutrofili e dei trombociti (cfr. «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti con basso numero di granulociti neutrofili o di trombociti (numero assoluto dei neutrofili inferiore a 2x 10⁹/l e numero dei trombociti inferiore a 100x 10⁹/l) la terapia deve essere iniziata con prudenza.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico nei pazienti con ridotto numero dei neutrofili o dei trombociti sono riportate nel capitolo «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Patologie maligne

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide è più elevato il rischio di comparsa di una patologia maligna. I dati clinici non sono sufficienti per stimare la possibile incidenza di patologie maligne dopo somministrazione di Actemra, anche se i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di tumori maligni. Non sono ancora disponibili i risultati degli studi sulla sicurezza a lungo termine.

Rischi cardiovascolari

I pazienti affetti da artrite reumatoide presentano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Pertanto è necessario controllare strettamente i pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, dislipidemia e diabete mellito (ECG, misurazione della pressione arteriosa).

Attivazione del sistema del complemento

Non si può escludere, durante il trattamento con Actemra, una attivazione del sistema del complemento. Dai dati preclinici e clinici finora disponibili non risultano rilevazioni in merito.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi e/o lipoproteine a bassa densità (LDL) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con Actemra si consiglia la determinazione dei parametri lipidici da 4 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Si consiglia di trattare i pazienti attenendosi alle linee guida locali per il trattamento delle iperlipidemie.

Malattie demielinizzanti

Il medico deve porre attenzione a sintomi che potrebbero indicare eventualmente una malattia demielinizzante del SNC di nuova comparsa. È attualmente ignoto il potenziale di demielinizzazione di tocilizumab sul sistema nervoso centrale.

Sindrome da attivazione macrofagica (SAM)

La SAM è una patologia grave, potenzialmente letale, che può insorgere nei pazienti affetti da AIGs. Actemra non è stato esaminato, in studi clinici su pazienti, durante un episodio di SAM.

Somministrazione sottocutanea in bambini affetti da AIGp

In uno studio esplorativo di fase 1b condotto su 52 bambini affetti da AIGp, con somministrazione sottocutanea di Actemra sono stati riscontrati più frequentemente neutropenie e anticorpi neutralizzanti rispetto a uno studio di fase 3 con somministrazione endovenosa di Actemra in bambini con AIGp.

Altre indicazioni

Actemra, concentrato per soluzione per infusione (forma di somministrazione e.v.) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di altri antireumatici non influenza la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AR (MTX, clorochina e derivati (antimalarici), immunosoppressori (azatioprina, leflunomide), corticosteroidi (prednisone e derivati), acido folico e derivati, antinfiammatori non steroidei (diclofenac, ibuprofene, naproxene, meloxicam), inibitori della COX-2 (celecoxib)), analgesici (paracetamolo, tramadolo, codeina e derivati). Nei pazienti affetti da ACG non sono stati osservati effetti della dose cumulativa dei corticosteroidi sull'esposizione ad Actemra. La somministrazione concomitante di una dose singola di 10 mg/kg di Actemra con 10-25 mg di MTX una volta alla settimana non ha determinato nessun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a MTX.

Studi in vitro

Studi in vitro su epatociti umani in coltura hanno dimostrato che l'IL-6 determinava una diminuzione dell'espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l'espressione di questi enzimi.

Inibitori enzimatici

L'espressione degli enzimi epatici CYP450 viene soppressa dalle citochine, quali p. es. la IL-6, che stimolano le infiammazioni croniche. Pertanto, l'espressione del CYP450 potrebbe cambiare quando viene indotta una inibizione delle citochine con tocilizumab.

I livelli di simvastatina, metabolizzata tramite il CYP3A4, risultavano ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab. Per questo motivo, i pazienti che assumono medicamenti le cui dosi devono essere determinate individualmente e che sono metabolizzati da CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (p. es. atorvastatina, calcio-antagonisti, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine), devono essere monitorati all'inizio e al termine di una terapia con tocilizumab per adattare, se necessario, le dosi di queste sostanze. In considerazione della sua lunga emivita di eliminazione, dopo il termine del trattamento, l'effetto di tocilizumab sull'attività degli enzimi CYP450 può persistere per varie settimane.

Altre interazioni

Actemra non è stato studiato in associazione con altri medicamenti prodotti con tecnologia genetica quali p. es. gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF-inibitori).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Actemra in gravidanza.

Da uno studio condotto sulle scimmie non sono risultati dati su potenziali malformazioni, ma è stato rilevato, con dosi elevate, un aumento di aborti spontanei/decessi embriofetali. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato usare Actemra durante la gravidanza, a meno che il medico ne ritenga la somministrazione assolutamente necessaria.

Allattamento

Nei topi è stato possibile dimostrare la secrezione di un anticorpo surrogato di tocilizumab nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se Actemra passi nel latte materno, pertanto, se l'uso del preparato è ritenuto indispensabile, si consiglia di interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, non sono disponibili dati che indicano che il trattamento con Actemra comprometta la capacità di guidare veicoli o di usare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza in questa sezione proviene da 4510 pazienti trattati durante studi clinici con tocilizumab. La maggior parte di questi pazienti partecipava a studi sulla AR (n=4009), mentre i dati rimanenti provengono da studi su AIGp (n=240), AIGs (n=112) e ACG (n=149). Il profilo di sicurezza di tocilizumab in tutte queste indicazioni resta simile e indifferenziato.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in base alla loro importanza clinica per il paziente e ordinati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. La rispettiva categoria di frequenza per ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato).

Effetti indesiderati, studi clinici ed esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non comune: anafilassi (talora letale*) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

* casi riportati dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (12,4%).

Comune: Herpes simplex orale, Herpes zoster.

Sono stati segnalati casi isolati di infezioni opportunistiche (anche gravi e in alcuni casi letali).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia (osservata dopo l'introduzione sul mercato).

Non comune: trombocitopenia.

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Frequenza non nota: dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di pneumopatie interstiziali (comprese la polmonite e la fibrosi polmonare), tra cui alcune a decorso letale.

Patologie gastrointestinali

Comune: stomatite, gastrite, dolori addominali.

Non comune: diverticolite, perforazione gastrointestinale, ulcera gastrica.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Raro: danno epatico indotto da medicamento, epatite, ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Non comune: aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cellulite, eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (identificata dopo l'introduzione sul mercato).

Patologie renali e urinarie

Non comune: nefrolitiasi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione (28,8%).

Comune: edemi periferici.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali osservati negli studi clinici

Artrite reumatoide

Pazienti in trattamento con Actemra e.v.:

Di 4009 pazienti affetti da AR, durante studi clinici ne sono stati trattati 3577 per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno, 2806 per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni.

Nello studio WA25204 si sono manifestati, durante il trattamento con Actemra, aumenti della ALT/AST fino a valori di >3 x LSN nel 5,3% e nel 2,2% dei 1538 pazienti con AR da moderata a grave. In correlazione con il trattamento con Actemra è stato riferito un evento grave di epatite con iperbilirubinemia indotta dal medicamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti in trattamento con Actemra s.c.:

La sicurezza di Actemra somministrato con iniezione s.c. è stata esaminata nello studio SC-I (WA22762) in pazienti affetti da AR. Durante questo studio sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di tocilizumab 162 mg una volta alla settimana rispetto a 8 mg/kg e.v. in 1262 pazienti adulti affetti da AR. Tutti i pazienti inclusi nello studio ricevevano una terapia di base con uno o più DMARD non biologici. La sicurezza e la immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via s.c. corrispondevano al noto profilo di sicurezza di tocilizumab e.v. Non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi del medicamento. Nei bracci di trattamento con tocilizumab somministrato per via s.c. è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni nel sito di iniezione rispetto alle iniezioni s.c. di un placebo nei bracci di trattamento con somministrazione e.v. (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (in ≥5% dei pazienti in monoterapia o in terapia associata con DMARD abituali), erano infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, cefalea, ipertensione e valori aumentati della alanina-aminotransferasi (ALT).

Immunogenicità

Somministrazione e.v.: anticorpi contro tocilizumab sono stati osservati nell'1,6%, anticorpi neutralizzanti nell'1,1%. Questi ultimi non ne influenzavano l'efficacia.

Complessivamente sono stati esaminati nella ricerca di anticorpi anti-tocilizumab 1454 pazienti esposti a tocilizumab s.c. Tredici pazienti (0,9%) hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab positivi, dodici di essi (0,8%) hanno presentato anticorpi anti-tocilizumab neutralizzanti. In cinque pazienti (0,3%) il test per anticorpi di isotipo IgE è risultato positivo.

Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con effetti indesiderati.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante la fase semestrale controllata dello studio SC-I la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) con iniezioni settimanali di Actemra s.c. e al 2,4% (15/631) con iniezioni settimanali di placebo s.c. (gruppo IC). Queste reazioni nel sito di iniezione (compresi eritema, prurito, dolori ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l'interruzione della terapia.

Artrite reumatoide allo stadio precoce

Nello studio VI (WA19926) sono stati esaminati 1162 pazienti affetti da AR da moderata a grave allo stadio precoce, non pretrattati né con MTX né con un biologico. Il profilo di sicurezza nei gruppi trattati con tocilizumab corrispondeva complessivamente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Nello studio VI, nei pazienti adulti, non trattati in precedenza con MTX, affetti da AR precoce attiva, da moderata a grave (durata media della malattia ≤6 mesi) con Actemra in associazione con MTX, e anche in monoterapia con Actemra, sono stati osservati più frequentemente una diminuzione dei neutrofili e dei trombociti nonché aumenti dei valori lipidici, rispetto alla terapia con solo MTX. Inoltre, con l'associazione di Actemra con MTX sono stati osservati più frequentemente gli aumenti dell'ALT, AST e della bilirubina rispetto alla terapia con solo MTX.

Arterite a cellule giganti

In uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG è stata esaminata la sicurezza di tocilizumab, somministrato per via sottocutanea. La durata complessiva di partecipazione nel collettivo «All Exposure» sotto trattamento con tocilizumab nella sezione di studio della durata di 12 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata di 138,5 anni-paziente. Il profilo complessivo di sicurezza osservato nei gruppi trattati con tocilizumab è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (tabella 4, cfr. «Efficacia clinica»).

Infezioni

Il tasso delle infezioni/dei gravi eventi infettivi è risultato ben bilanciato tra il gruppo trattato settimanalmente con tocilizumab (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) a confronto con il gruppo trattato con placebo e con somministrazione di prednisone per 26 settimane e riduzione graduale della dose (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo trattato, per 52 settimane, con placebo più somministrazione di prednisone con riduzione graduale della dose (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni-paziente).

Nei pazienti affetti da ACG è stato osservato un profilo di effetti collaterali equiparabile a quello di altri studi con Actemra.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Il profilo di sicurezza di tocilizumab è stato studiato in 240 pazienti pediatrici affetti da AIGp. Nello studio WA19977, 188 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v. e nello studio WA28117, 52 pazienti (di età tra 1 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab s.c. L'esposizione complessiva nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab affetti da AIGp è stata di 184,4 anni-paziente per tocilizumab e.v. e di 50,4 anni-paziente per tocilizumab s.c. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp corrispondeva generalmente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab, con l'eccezione di reazioni nel sito di iniezione (cfr. tabella 1), tuttavia, dal punto di vista quantitativo sono stati osservati più casi di neutropenia e di comparsa di anticorpi neutralizzanti durante l'uso sottocutaneo di Actemra (cfr. anche più avanti). Nei pazienti con AIGp è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni nel sito di iniezione dopo iniezione s.c. di tocilizumab rispetto ai pazienti adulti con AR (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti che hanno completato lo studio WA28117 hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con tocilizumab s.c. per un massimo di 5 anni in uno studio di estensione a lungo termine (WA29231). Nel contesto del trattamento a lungo termine non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Malattie autoimmuni

Durante gli studi clinici sono stati osservati casi isolati di miastenia grave, sclerosi sistemica e uveite. I pazienti affetti da AIGp presentano generalmente un maggiore rischio di malattie autoimmuni. Non è chiaro se esista una relazione causale con tocilizumab.

Infezioni

Gli eventi più frequentemente osservati nella AIGp erano le infezioni. Il tasso di infezioni nella popolazione di tutti i pazienti con AIGp esposti a tocilizumab e.v. è stato di 163,7 per 100 anni-paziente. Gli eventi più frequentemente osservati sono stati rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori.

Il tasso di gravi infezioni, 12,2 per 100 anni-paziente, nei pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab, è stato numericamente maggiore rispetto ai pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 8 mg/kg di tocilizumab (3,7 per 100 anni-paziente) e nei pazienti >30 kg con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). Inoltre, il tasso di pazienti con infezioni che hanno portato a una interruzione della terapia è stato numericamente maggiore nei pazienti <30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti >30 kg con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%). Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp, trattati con tocilizumab s.c., era equiparabile a quello dei pazienti con AIGp trattati con tocilizumab e.v.

Nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea, il tasso complessivo di infezioni è stato di 104,0 (IC 95%: 89,4;120,4) per 100 anni-paziente e gli eventi più comuni sono stati rinofaringite e gastroenterite. Il tasso di infezioni gravi è stato di 2,9 (IC 95%: 0,9; 6,7) per 100 anni-paziente.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti con AIGp si definiscono come reazioni correlate alla infusione, tutti gli eventi che compaiono durante l'infusione e.v. o che si verificano entro 24 ore dalla infusione di tocilizumab. Nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno presentato una reazione da infusione durante l'infusione e 38 pazienti (20,2%) un evento entro le 24 ore dall'infusione. Gli eventi comparsi più frequentemente durante l'infusione sono stati cefalea, nausea e ipotensione, gli eventi più frequenti comparsi entro le 24 ore dalla infusione sono stati vertigini e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservante durante o entro 24 ore dall'infusione sono state di natura simile a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità correlate con tocilizumab, che abbiano richiesto una interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Durante i tre studi condotti su pazienti affetti da AIGp, hanno sviluppato anticorpi positivi neutralizzanti anti-tocilizumab complessivamente sei pazienti (0,5% [1/188] nello studio con somministrazione e.v. WA19977 e 9,6% [5/52] dei pazienti negli studi con somministrazione s.c. WA28117 e WA29231); nessuno di questi pazienti ha presentato una reazione di ipersensibilità grave o clinicamente significativa. In seguito, tre di questi sei pazienti sono uscito dallo studio. Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con effetti indesiderati.

Reazioni nel sito di iniezione (RSI)

Complessivamente, nello studio WA28117, dopo la somministrazione s.c. di tocilizumab si sono verificate reazioni nel sito di iniezione nel 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp. Queste reazioni si sono manifestate nel 44% dei pazienti >30 kg, rispetto al 14,8% dei pazienti con peso inferiore ai 30 kg. Le più frequenti RSI sono state eritema, tumefazione, ematoma, dolori e prurito nel sito di iniezione. Tutte le RSI riferite erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna delle RSI ha richiesto una uscita dal trattamento né una interruzione della somministrazione.

Complessivamente, nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea si sono verificate RSI nel 20,5% (9/44) dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. Queste RSI si sono manifestate nel 30,0% dei pazienti di peso ≥30 kg e nel 12,5% dei pazienti di peso inferiore ai 30 kg. Le RSI segnalate più frequentemente (in ≥2 pazienti) in entrambi i gruppi di peso corporeo sono state eritema, tumefazione, indurimento e prurito nel sito di iniezione. Tutte le RSI riferite erano eventi non gravi di grado 1 o 2 e nessuna delle RSI ha richiesto l'uscita dal trattamento o l'interruzione della somministrazione.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGp esposta a tocilizumab

Negli esami di laboratorio routinari della popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, è stata registrata una diminuzione dei neutrofili a meno di 1×10⁹/l nel 3,7% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. e nel 15,4% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c.

Nei pazienti affetti da AIGp è stato osservato un profilo di valori di laboratorio equiparabile a quello emerso da altri studi con Actemra.

Nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea, le osservazioni relative alle anomalie di laboratorio selezionate (numero di neutrofili, numero di trombociti, ALT, AST, bilirubina) nei pazienti trattati con tocilizumab s.c. corrispondevano al noto profilo di sicurezza di tocilizumab.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Il profilo di sicurezza di tocilizumab nella AIGs è stato studiato in 163 pazienti pediatrici. Nello studio WA18221 (della durata di 12 settimane con follow-up a lungo termine) 112 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v. e nello studio WA28118 (studio della durata di 52 settimane) 51 pazienti (di età tra 1 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab s.c.

Durante lo studio di fase I (NP25737) in undici pazienti pediatrici con AIGs, di età inferiore ai 2 anni, non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi. Tuttavia, in questi pazienti l'incidenza di grave ipersensibilità 3/11 (27%), compresa l'anafilassi, è risultata più elevata che nei pazienti con AIGs di età a partire dai 2 anni.

In generale gli effetti indesiderati nei pazienti con AIGs erano simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (cfr. più sopra «Effetti indesiderati»).

I pazienti che hanno completato lo studio WA28118 hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con tocilizumab s.c. per un massimo di 5 anni in uno studio di estensione a lungo termine (WA29231). Nel contesto del trattamento a lungo termine non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Infezioni

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di tutte le infezioni nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 344,7 per 100 anni-paziente e nel gruppo placebo di 287,0 per 100 anni-paziente.

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 11,5 per 100 anni-paziente.

Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs in trattamento con tocilizumab s.c. e nei pazienti con AIGs trattati con tocilizumab e.v. è stato equiparabile.

Nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea, il tasso complessivo di infezioni nei pazienti trattati con tocilizumab s.c. è stato di 154,5 (IC 95%: 133,5; 177,8) per 100 anni-paziente e gli eventi più comuni sono stati rinofaringite e infezione delle vie respiratorie superiori. Il tasso di infezioni gravi è stato di 0,8 (IC 95%: 0,0; 4,4) per 100 anni-paziente.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti affetti da AIGs le reazioni correlate all'infusione sono definite come tutti gli eventi che compaiono durante un'infusione e.v. di tocilizumab o durante le 24 ore successive. Nello studio (WA18221) controllato, della durata di 12 settimane, nel 4,0% dei pazienti del gruppo tocilizumab si sono verificati durante l'infusione i relativi eventi. Tra essi, un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale, per cui in questo paziente il trattamento dello studio è stato interrotto.

Nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nel 5,4% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un evento entro le 24 ore dalla infusione. Nel gruppo tocilizumab gli eventi comprendevano, tra l'altro, eruzione cutanea, orticaria, diarrea, disturbi epigastrici, artralgia e cefalea. Uno di questi eventi (orticaria) è stato classificato come grave.

Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative correlate a tocilizumab e.v., che richiedevano una interruzione del trattamento, sono state riferite in 1 su 112 pazienti (meno di 1%) durante il trattamento nella fase controllata e in quella aperta dello studio clinico.

Reazioni nel sito di iniezione

Nello studio WA28118 con somministrazione sottocutanea, il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato RSI a tocilizumab s.c. Le più frequenti RSI sono state eritema, prurito, dolori e tumefazione nel sito di iniezione. La maggior parte delle RSI era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le RSI riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.

Complessivamente, nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea si sono verificate RSI nel 7,9% (3/38) dei pazienti trattati con tocilizumab s.c.; tutte le SRI riferite si sono verificate in pazienti di peso ≥30 kg. Le RSI segnalate più frequentemente (in ≥2 pazienti) sono state eritema e tumefazione nel sito di iniezione. Tutte le RSI riferite erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna delle RSI ha richiesto l'uscita dal trattamento o l'interruzione della somministrazione.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGp esposta a tocilizumab

Neutrofili:

nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio e.v. controllato di 12 settimane (WA18221) nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 10⁹/l.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 10⁹/l.

Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 10⁹/l.

Trombociti:

nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, nel 3% del gruppo placebo e nell'1% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. si è verificata, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a ≤ 100 × 10³/μl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a 100 × 10³/μl, senza che si fossero presentati eventi emorragici. Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. è stata registrata una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a 100 × 10³/μl.

Enzimi epatici:

nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio controllato di 12 settimane (WA18221) nel 5% e, rispettivamente nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nello 0% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 12% e rispettivamente nel 4,0% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 9,8%, e rispettivamente, nel 4,0% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Parametri lipidici:

nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, il 13,4% e il 33,3% dei pazienti hanno manifestato, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 13,2% e nel 27,7% dei pazienti è stato osservato un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl. Nello studio controllato di 52 settimane in aperto (WA28118) il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl.

Nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea, le osservazioni relative alle anomalie di laboratorio selezionate (numero di neutrofili, numero di trombociti, ALT, AST, bilirubina) corrispondevano al noto profilo di sicurezza di tocilizumab.

Immunogenicità

Nello studio NP25737, 3 pazienti su 11 hanno sviluppato anticorpi contro tocilizumab indotti dal trattamento. In 2 di questi 3 pazienti si è verificata una grave reazione di ipersensibilità e in 1 una trombocitopenia, effetti che hanno portato alla sospensione del trattamento. Tuttavia, a causa del limitato numero di casi, del limitato numero di eventi e a causa di fattori confondenti non era possibile trarre delle considerazioni concludenti.

Nello studio WA29231 con somministrazione sottocutanea, nessun paziente con AIGs ha sviluppato anticorpi contro tocilizumab durante il periodo di studio.

Pazienti affetti da CRS

La sicurezza di tocilizumab nella CRS è stata esaminata in un'analisi retrospettiva su dati ricavati da studi clinici, in cui 51 pazienti sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti con meno di 30 kg) con o senza aggiunta di corticosteroidi supplementari ad alte dosi a causa di CRS grave o potenzialmente letale indotta da cellule CAR-T. In media è stata somministrata 1 dose di tocilizumab (range delle somministrazioni da 1 a 4 dosi).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili solo dati limitati sul sovradosaggio di Actemra. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una dose singola e.v. di 40 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati osservati effetti indesiderati.

Segni e sintomi

In volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg di peso corporeo endovena, non sono stati osservati gravi effetti collaterali, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC07

Meccanismo d'azione

Tocilizumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato ricombinante contro il recettore umano dell'interleuchina 6.

Tocilizumab si lega ai recettori IL-6 sia solubili che legati alla membrana (sIL-6R e mIL-6R) e inibisce la trasmissione del segnale. IL-6 è una citochina pleiotropica e proinfiammatoria che viene formata da molte cellule, comprese le cellule T e B, i linfociti, i monociti e i fibroblasti. L'IL-6 è coinvolta in vari processi fisiologici quali l'attivazione delle cellule T, l'induzione della secrezione di Ig dalle cellule B, l'avvio della sintesi delle proteine di fase acuta del fegato, e la stimolazione della emopoiesi. L'IL-6 svolge un ruolo nella patogenesi di malattie quali le reazioni infiammatorie, l'osteoporosi e le neoplasie.

Farmacodinamica

Il trattamento con Actemra dei pazienti affetti da AR determina un rapido abbassamento della proteina C reattiva, della velocità di eritrosedimentazione, dell'amiloide A sierica, del fibrinogeno, delle proteine di fase acuta e a una diminuzione del numero delle piastrine. È stato osservato un aumento dell'emoglobina. Con l'inibizione dell'IL-6 e con la conseguente riduzione della proteina di fase acuta epcidina aumenta la disponibilità del ferro. Nei pazienti trattati con Actemra è stato osservato un abbassamento della PCR nell'ambito della normalità, già nella seconda settimana, e questo valore è rimasto costante per tutta la durata del trattamento.

Durante il trattamento con tocilizumab si osserva una neutropenia con nadir nei giorni 3-6 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Pazienti in trattamento con Actemra somministrato e.v.

In due studi di determinazione della dose, Actemra è stato studiato in associazione con metotrexato o come monoterapia alle dosi di 2, 4 e 8 mg/kg a intervalli di 4 settimane. In cinque studi di fase III, controllati, in doppio cieco, della durata da 3 a 6 mesi, Actemra è stato esaminato in pazienti con artrite reumatoide moderata o grave (DAS28 Score medio di 6,5 - 7), che risultavano refrattari alla terapia precedente con 1-3 DMARD in media. La durata media della malattia doveva ammontare almeno a 6 mesi, in generale si trattava di una durata mediana di 7-9 anni. Tutti i pazienti avevano ricevuto come terapia precedente metotrexato a una dose tra 10 e 25 mg negli studi WA17822 e WA17823 o DMARD nello studio WA18063. Nello studio WA18062 i pazienti sono stati accettati dopo una ulteriore terapia preliminare con inibitori del TNF-alfa.

Come endpoint primario è stata stabilita la risposta ACR20 (un miglioramento del 20% in base ai criteri dell'American College of Rheumatology). Gli endpoint secondari erano ACR50, ACR70 e ACRn, Disease Activity Score DAS28 come anche i criteri EULAR e in aggiunta, in alcuni studi, la qualità di vita. Sono stati trattati complessivamente 1406 pazienti con Actemra, 1010 con terapia DMARD di base.

I risultati, dopo 24 settimane di questi studi dimostrano, in riferimento all'endpoint primario e a tutte le altre scale usate, l'efficacia di Actemra, sia al dosaggio da 4, sia da 8 mg/kg, con risultati migliori di tocilizumab 8 mg/kg.

In un ulteriore studio WA17824 è stata confrontata l'azione di tocilizumab con quella del metotrexato. Sono stati inclusi pazienti affetti da artrite reumatoide moderata o grave, che negli ultimi sei mesi non avevano ricevuto una terapia con metotrexato e nei quali la terapia con metotrexato non era stata interrotta a causa di intolleranza o di mancata risposta. La malattia aveva la durata mediana di 3 anni. Il pretrattamento con DMARD aveva una durata mediana di 1,0 (0-7). Lo studio presentava un periodo di run-in di 8 settimane (con permesso di salvataggio in questo periodo) con successiva randomizzazione per metotrexato inizialmente alla dose di 7,5 mg (con aumento fino a 20 mg) o per Actemra 8 mg/kg. All'endpoint primario ACR20 dopo 24 settimane, Actemra 8 mg/kg con il 70% era superiore a metotrexato con il 52,5%.

Questo studio ha evidenziato grandi differenze nella risposta ACR20 tra i gruppi di pazienti trattati con metotrexato e tocilizumab in base alla regione e ai sottogruppi: America del Nord 38% vs 48%, Europa 58% vs 80%, e nei pazienti negativi per il fattore reumatoide il confronto con metotrexato risulta migliore che nei pazienti positivi al fattore reumatoide. Non sono ancora disponibili dati su periodi maggiori di 24 settimane.

In due studi in aperto di lunga durata è stata proseguita la terapia dei pazienti. Fino a oggi, su questi studi sono disponibili esperienze di 2 anni, che dimostrano una persistenza dell'effetto.

In riferimento all'effetto sulla progressione radiologica sono disponibili dati su 2 anni dello studio WA17823. Questi dati dimostrano che tocilizumab in associazione con metotrexato, rispetto a placebo e metotrexato, riduce significativamente la progressione radiologica (valutazione tramite il punteggio Sharp modificato secondo Genant). L'83% dei pazienti non mostrava una progressione delle lesioni strutturali durante il trattamento con tocilizumab/metotrexato rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo/MTX.

AR allo stadio precoce senza pretrattamento con MTX (WA19926)

Lo studio VI, della durata di 2 anni, ha valutato 1162 pazienti adulti non pretrattati con MTX, affetti da AR attiva da moderata a grave allo stadio precoce (durata media della malattia ≤6 mesi). In questo studio è stata esaminata l'efficacia di una terapia associata di tocilizumab e.v. 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane e MTX, una monoterapia con tocilizumab e.v. 8 mg/kg e una monoterapia con MTX in riferimento alla riduzione dei segni e sintomi e alla velocità di progressione delle lesioni articolari, in un periodo di tempo di 104 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con remissione DAS28 (DAS28<2,6) alla settimana 24. Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e anche nel gruppo trattato con tocilizumab in monoterapia, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l'endpoint primario rispetto al gruppo con MTX in monoterapia (cfr. dati precisi nella tabella 1 qui in basso su 3 dei 4 gruppi di trattamento in questo studio). Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX sono stati raggiunti risultati statisticamente significativi anche in riferimento ai più principali endpoint secondari.

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio VI (WA19926) nei pazienti affetti da AR allo stadio iniziale non pretrattati con MTX

Tutti i confronti dell'efficacia vs placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

Valore ‡ p <0,05 vs placebo + MTX

Monoterapia: Actemra nel confronto con adalimumab

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 326 pazienti affetti da AR, che presentavano o una intolleranza verso MTX oppure nei quali una prosecuzione della terapia con MTX non appariva giustificata, è stato possibile dimostrare, in riferimento al controllo dell'attività della malattia, un effetto statisticamente significativo del trattamento con Actemra (TCZ) 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane rispetto ad adalimumab (ADA) 40 mg s.c. ogni 2 settimane (endpoint primario differenza DAS28 rispetto al valore iniziale della settimana 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Pazienti in trattamento con Actemra somministrato s.c.

L'efficacia di Actemra, somministrato per via s.c. è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato, multicentrico, condotto su pazienti con AR attiva. Nello studio (SC-I) sono stati accolti pazienti di età superiore ai 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva, diagnosticata in base ai criteri ACR, con almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte all'inizio dello studio. Tutti i pazienti inclusi nello studio ricevevano una terapia di base con uno o più DMARD non biologici.

Studio SC-I

Nello studio SC-I sono stati esaminati pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che avevano risposto in modo insufficiente alla loro terapia reumatologica attuale comprendente uno o più DMARD. Circa il 20% aveva risposto in modo insufficiente ad almeno un inibitore del TNF-alpha. Nello studio SC-I 1262 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a un trattamento con 162 mg di tocilizumab s.c. una volta alla settimana oppure con 8 mg/kg di tocilizumab e.v. ogni 4 settimane in associazione con uno o più DMARD non biologici. L'endpoint primario dello studio era la differenza della quota di pazienti che in settimana 24 hanno raggiunto una risposta ACR20. I risultati dello studio SC-I sono rappresentati nella tabella 2.

Tabella 2: Risposta clinica nella settimana 24 nello studio con somministrazione sottocutanea (quota dei pazienti)

TCZ = tocilizumab

^a = popolazione per protocollo

Studio SC-II

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, condotto su pazienti affetti da AR è stata esaminata la risposta clinica e radiologica ad Actemra, somministrato per via s.c., in associazione con metotrexato. Nello studio (SC-II) sono stati valutati pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che avevano risposto in modo insufficiente alla loro terapia reumatologica in atto comprendente uno o più DMARD. Circa il 20% aveva risposto in modo insufficiente ad almeno un inibitore del TNF. Nello studio sono stati accolti pazienti di età superiore ai 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva, diagnosticata in base ai criteri ACR, con almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte all'inizio dello studio. Nello studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a un trattamento con 162 mg di tocilizumab, somministrato una volta ogni due settimane s.c. oppure al placebo.

Nello studio SC-II è stata valutata radiologicamente la inibizione di lesioni articolari strutturali espressa come variazione dell'indice medio totale di Sharp (mTSS) modificato da van der Heijde. Nella settimana 24 è stata dimostrata una inibizione delle lesioni articolari strutturali con una progressione significativamente minore nei pazienti in trattamento con tocilizumab s.c. rispetto a placebo (mTSS 0,62 vs 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).

I risultati dello studio sono rappresentati nella tabella 3.

Tabella 3: Risposta ACR nello studio SC-II (quota pazienti in %) nella settimana 24

TCZ = tocilizumab

Indice medio totale di Sharp (mean Total Sharp Score) = mTSS

* p<0,05, tocilizumab vs placebo + DMARD

** p<0,0001, tocilizumab vs placebo + DMARD

^b Popolazione intent-to-treat

L'indice medio DAS28 all'inizio dello studio risultava di 6,7 nei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea e 6,6 nel braccio placebo. Nella settimana 24 è stata riscontrata, nei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea, rispetto ai valori iniziali, una diminuzione significativa dell'indice DAS28 di 3,1. Nei pazienti nel braccio placebo questo valore era di 1,7. Un abbassamento dell'indice DAS28<2,6 è stato osservato nel 32% dei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea e nel 4,0% dei pazienti nel braccio placebo.

Arterite a cellule giganti (ACG)

Lo studio WA28119 era uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla valutazione della superiorità dell'efficacia e della sicurezza di tocilizumab nei pazienti affetti da ACG.

Nello studio sono stati inclusi 251 pazienti con ACG di nuova comparsa o recidivante e destinati a uno di quattro bracci di trattamento per 52 settimane (parte 1).

Due gruppi con somministrazioni s.c. di tocilizumab (162 mg ogni settimana e 162 mg ogni due settimane) sono stati messi a confronto con due diversi gruppi placebo con randomizzazione 2:1:1:1.

Prima dell'inclusione nello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia cortisonica di base (prednisone), che al momento dell'inclusione nello studio non doveva superare i 60 mg/giorno. Ciascuno dei gruppi trattati con tocilizumab e uno dei gruppi placebo hanno seguito un piano di trattamento stabilito precedentemente con somministrazione per 26 settimane di prednisone, con riduzione graduale della dose, mentre il secondo gruppo placebo ha seguito un piano di trattamento precedentemente stabilito con somministrazione per 52 settimane di prednisone e successiva riduzione graduale della dose, più vicino alla pratica standard.

È stato riscontrato un effetto terapeutico con superiorità statisticamente significativa a favore di tocilizumab rispetto al placebo in riferimento al conseguimento di una remissione persistente senza steroidi nella settimana 52 con il trattamento con tocilizumab e somministrazione per 26 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose a confronto con la somministrazione di placebo e 52 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose.

Nella seguente tabella 4 è indicata la quota percentuale dei pazienti che aveva conseguito una remissione persistente in settimana 52.

Endpoint secondari

Dalla valutazione della durata del periodo di tempo fino alla prima recidiva di ACG è risultato un rischio di recidiva significativamente più basso nel gruppo trattato settimanalmente con tocilizumab s.c. rispetto al gruppo trattato con placebo e prednisone per 26 settimane con riduzione graduale della dose e rispetto al gruppo trattato con placebo e prednisone per 52 settimane con riduzione graduale della dose.

La dose di prednisone mediana cumulativa nella settimana 52 (popolazione ITT) risultava in entrambi i gruppi tocilizumab (1862,0 mg in entrambi i gruppi) significativamente più bassa (p≤0,0003) rispetto a quella dei due gruppi placebo (3296,0 mg (riduzione graduale per 26 settimane) e 3817,0 mg (riduzione graduale per 52 settimane)).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio WA28119 alla settimana 52

* p <0,0001

** p<0,005 (soglia di significatività per test di superiorità in riferimento all'endpoint primario e al più importante endpoint secondario)

*** Valore p descrittivo <0,005

¹ Analisi del periodo di tempo (giorni) tra la remissione clinica e la prima recidiva di malattia

² I valori p vengono determinati tramite un'analisi secondo Van Elteren per dati non parametrici

^§ Non sono state effettuate analisi statistiche

n. a. = non applicabile

HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

TCZ: tocilizumab

PBO: placebo

qw: somministrazione settimanale

q2w: somministrazione ogni 2 settimane

Dati clinici riguardanti il trattamento con tocilizumab oltre le 52 settimane:

dopo la settimana 52 i pazienti hanno iniziato il periodo di follow-up in aperto di 104 settimane (parte 2). La terapia per l'ACG era a discrezione del medico investigatore, il protocollo raccomandava tuttavia che i pazienti in remissione clinica alla settimana 52 sospendessero la terapia con tocilizumab, e che i pazienti che non avevano raggiunto la remissione clinica iniziassero una terapia con tocilizumab sottocutaneo una volta alla settimana.

In 65 pazienti, che durante la parte 1 avevano ricevuto tocilizumab, è subentrata una ricaduta dell'ACG nella parte 2 almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di tocilizumab. Il nuovo trattamento con tocilizumab una volta alla settimana (con o senza glucocorticoidi) si è dimostrato efficace nel trattare 36 di queste 37 ricadute, per cui questi pazienti hanno raggiunto la remissione clinica (tempo mediano alla remissione: 15,0 giorni).

Per l'intera durata dello studio (parte 1 e parte 2) la dose cumulativa mediana di glucocorticoidi nei pazienti (popolazione ITT) che durante la parte 1 avevano ricevuto tocilizumab è stata minore (2647,3 mg [tocilizumab sottocutaneo una volta alla settimana] e 3948,0 mg [tocilizumab sottocutaneo ogni due settimane]) che nei pazienti che avevano ricevuto un placebo (5276,8 mg [riduzione graduale su 26 settimane] e 5322,5 mg [riduzione graduale su 52 settimane]).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio di fase 3, compresa una fase di estensione in aperto, è stata valutata l'efficacia di Actemra somministrato per via e.v. in bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) attiva che hanno risposto in modo insufficiente alla terapia con metotrexato o che non hanno tollerato questa terapia. A una fase introduttiva in aperto, di 16 settimane, con Actemra (n=188) seguiva una fase di sospensione, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di 24 settimane (ITT, n=163). La successiva fase di estensione in aperto aveva la durata di 64 settimane. La dose di Actemra per i pazienti ≥30 kg era di 8 mg/kg, mentre per i pazienti <30 kg venivano messi a confronto due gruppi, rispettivamente con il dosaggio di 8 mg/kg o di 10 mg/kg. Dopo l'induzione (JIA ACR30) i responder venivano passati alla fase di sospensione controllata con placebo e ricevevano o Actemra alla stessa dose della fase di induzione oppure placebo. L'analisi avveniva in entrambi gli strati con o senza associazione di metotrexato o di corticosteroidi.

L'endpoint primario era la quota di pazienti con un JIA ACR-30-Flare in settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il 48% (48,1%, 39/81) dei pazienti trattati con placebo presentava una riacutizzazione a confronto con il 25,6% (21/82) dei pazienti trattati con Actemra (p=0,0024).

Dopo le prime 16 settimane di trattamento, la percentuale dei pazienti con una risposta JIA ACR30, 50, 70 o 90 era del 89,4%, 83,0%, 62,2% o 26,1%. Dopo la fase di sospensione controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30, 50 o 70 era del 74,4%, 73,2% o 64,6% rispetto ai pazienti trattati con placebo (54,3%, 51,9% o 42,0%) (p<0,01).

Durante la fase controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30-, 50-, 70- o 90 nei pazienti trattati con Actemra e con MTX associato risultava più elevata (79,1%, 77,6%, 67,2% risp. 47,8%) al confronto con i pazienti trattati con Actemra che non avevano ricevuto metotrexato (53,3%, 53,3%, 53,3% risp. 33,3%). I tassi di risposta erano anche più alti nei pazienti senza precedente terapia con biologici (83,6%, 83,6%, 72,7% o 58,2% rispetto a 55,6%, 51,9%, 48,1% o 18,5%).

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp con età tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio di sicurezza di 52 settimane, multicentrico, in aperto, esplorativo, di farmacocinetica e farmacodinamica (PK-PD) (WA28117). I pazienti hanno ricevuto tocilizumab in due diversi dosaggi sulla base del peso corporeo (p.c.): i pazienti con p.c. di ≥30 kg (n = 25) hanno ricevuto 162 mg di tocilizumab ogni 2 settimane (Q2W) e i pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg (n = 27) 162 mg di tocilizumab ogni 3 settimane (Q3W). Di questi 52 pazienti, 37 (71%) non erano stati pretrattati con tocilizumab. Quindici (29%) avevano ricevuto TCZ e.v. e all'inizio dello studio sono passati a TCZ s.c.

Risultati esplorativi di efficacia hanno dimostrato che tocilizumab s.c. per tutta la durata dello studio in entrambi i gruppi di peso (meno di 30 kg e ≥ 30 kg) ha determinato un miglioramento nei pazienti mai trattati con TCZ del Juvenile Arthritis Disease Activity Score mediano (JADAS)-71 e nei pazienti che sono passati da un trattamento e.v. a un trattamento con TCZ s.c. ha consentito di mantenere il JADAS-71 mediano. Tuttavia, in caso di esposizione differente ad Actemra, si è osservata una maggiore risposta, dopo 52 settimane, (inactive disease, remissione clinica) nei pazienti più piccoli con un peso <30 kg al confronto con i bambini più grandi con peso >30 kg. Viceversa, esistevano anche più casi di neutropenia di grado 3 nei bambini <30 kg.

I risultati di efficacia dello studio di estensione a lungo termine WA29231 hanno mostrato che, durante l'impiego di tocilizumab s.c., l'efficacia in relazione a tutti i parametri testati durante il periodo di studio di 3 anni è stata mantenuta nei pazienti con AIGp di entrambi i gruppi di peso corporeo (< 30 kg e ≥30 kg).

Sia il Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS-71) mediano sia il punteggio medio nella VAS per il dolore sono rimasti generalmente stabili nel corso dei 3 anni nei pazienti con AIGp e AIGs (di entrambi i gruppi di peso corporeo). La percentuale di pazienti con malattia inattiva o in remissione clinica è rimasta stabile o ha avuto una leggera tendenza all'aumento nel corso dei 3 anni sia nei pazienti con AIGp sia nei pazienti con AIGs, e in entrambi i gruppi di peso corporeo.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati somministrati ogni 2 settimane o tocilizumab e.v. o infusioni di placebo; i pazienti con peso corporeo <30 kg hanno ricevuto tocilizumab 12 mg/kg (n=38), i pazienti con peso >30 kg hanno ricevuto 8 mg/kg (n=37) e 37 hanno ricevuto placebo. Sono stati inclusi pazienti con attività di malattia persistente (febbre, sierosite, rash, splenomegalia) di almeno 6 mesi, con ≥5 articolazioni attivamente coinvolte o con 2 articolazioni attivamente coinvolte più febbre (>38 °C). La valutazione delle articolazioni è stata effettuata da un esperto indipendente in cieco. È stato consentito modificare la dose del corticosteroide soltanto secondo regole predefinite nel protocollo dello studio.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riduzione del 30% del JIA ACR (JIA-ACR30) in 12 settimane e assenza di febbre nei precedenti 7 giorni. Questo risultato è stato raggiunto nel braccio tocilizumab vs placebo nell'85% vs 24,3%. Negli endpoint secondari JIA-ACR50, JIA-ACR70 e JIA-ACR90 il risultato è stato raggiunto con tocilizumab nell'85,3%, nel 70,7% e nel 37,5%. Anche nella riduzione del dolore è stato dimostrato un effetto significativo rispetto al placebo. Nel 24% dei pazienti trattati con tocilizumab è stato possibile ridurre la dose dei corticosteroidi del 20% fino alla settimana 12.

Al basale, in media il 54,7% dei pazienti ha presentato febbre e il 28% rash cutaneo, fenomeni più marcati nel gruppo dei bambini con peso corporeo inferiore ai 30 kg con il 68,4% e il 34,2%. L'85% dei pazienti, con il trattamento con tocilizumab non aveva più febbre. Al basale erano presenti linfoadenopatie, splenomegalia ed epatomegalia nel 9,3%, 5,3% e 6,7%, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab esse persistevano nel 5,4%, 1,5% e nello 0%. Inoltre, nei pazienti con valori patologici al basale miglioravano PCR, VES e Hb, numero dei trombociti e l'amiloide A sierica. Il miglioramento della qualità di vita misurato in base al CHAQ-DI score, con tocilizumab era del 77% e con il placebo del 19%.

È stato condotto uno studio di farmacocinetica/farmacodinamica e di sicurezza (WA28118), della durata di 52 settimane, in aperto, multicentrico, in pazienti pediatrici affetti da AIGs dell'età da 1 a 17 anni, su due diversi regimi di dosaggio s.c. in base al peso corporeo <30 kg o >30 kg. I pazienti idonei hanno ricevuto una dose di TCZ in base al peso corporeo (BW). Per 52 settimane, ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati ogni settimana (qw) 162 mg di TCZ e ai pazienti con peso inferiore ai 30 kg (n = 25) sono stati somministrati ogni 10 giorni (q10d) (n=8) oppure ogni 2 settimane (q2w) (n= 17) 162 mg di TCZ. Di questi 51 pazienti, 26 (51%) erano naïve al trattamento con TCZ, mentre 25 erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con TCZ e.v. e al basale sono stati passati alla terapia con TCZ s.c.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che nel caso di somministrazione di tocilizumab s.c. tutti i parametri esplorativi di efficacia sono migliorati nei pazienti non pretrattati con TCZ, compreso l'indice dell'attività di malattia nell'artrite giovanile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), e che nei pazienti che sono stati passati da TCZ e.v. a TCZ s.c. ha consentito di mantenere tutti gli effetti esplorativi, e ciò è stato riscontrato per tutto il decorso dello studio e nei pazienti in entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore ai 30 kg e ≥ 30 kg).

È stato svolto uno studio di fase 1 (NP25737), descrittivo, multicentrico, in aperto, a un braccio, per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la farmacodinamica esplorativa e l'efficacia di tocilizumab in pazienti pediatrici affetti da AIGs (N=11) con età inferiore ai 2 anni, per un periodo di tempo di 12 settimane. I pazienti (in trattamento con una terapia stabile con corticosteroidi, MTX o antireumatici non steroidei) ricevevano ogni 2 settimane 12 mg/kg di tocilizumab e.v. Dopo la conclusione del trattamento di 12 settimane i pazienti hanno potuto partecipare alla fase di estensione opzionale (complessivamente 52 settimane o fino all'età di 2 anni).

Per le informazioni sui risultati di sicurezza si rinvia alla rubrica «Effetti indesiderati».

I risultati esplorativi di efficacia hanno dimostrato che tocilizumab, nel decorso dello studio, ha determinato un miglioramento in tutti i pazienti del JADAS-71-Score mediano.

I risultati di efficacia dello studio WA29231 hanno mostrato che, durante l'impiego di tocilizumab s.c., l'efficacia in relazione a tutti i parametri testati durante il periodo di studio di 3 anni è stata mantenuta nei pazienti con AIGp di entrambi i gruppi di peso corporeo (< 30 kg e ≥30 kg).

SRC

In un'analisi retrospettiva di dati provenienti da studi clinici effettuati con terapie a base di cellule CAR-T di patologie ematiche neoplastiche è stata esaminata l'efficacia di Actemra nel trattamento della SRC (tisagenlecleucel e axicabtagen-ciloleucel). I pazienti valutabili erano stati trattati con 8 mg/kg di peso corporeo di tocilizumab (12 mg/kg nei pazienti <30 kg) con o senza aggiunta di corticosteroidi ad alto dosaggio contro la SRC grave o potenzialmente letale; nell'analisi è stato tenuto conto soltanto del primo episodio di SRC. Il collettivo per la determinazione dell'efficacia nella coorte trattata con tisagenlecleucel comprendeva 28 pazienti di sesso maschile e 23 pazienti di sesso femminile (complessivamente 51 pazienti) con età mediana di 17 anni (range: da 3 a 68 anni). La durata mediana del periodo di tempo dall'inizio della SRC alla prima dose di tocilizumab è stata di 3 giorni (range: da 0 ore a 18 giorni). Una remissione della SRC è stata definita come l'assenza di febbre nel paziente per almeno 24 ore, e l'assenza di trattamento con vasopressori. I pazienti sono stati definiti come responder, quando la RSC si è risolta entro 14 giorni dalla prima dose di tocilizumab, se non si sono rivelate necessarie più di 2 dosi di Actemra e se, salvo Actemra e corticosteroidi, non sono stati usati altri medicamenti. Trentanove pazienti (76,5%; CI al 95%: 62,5%–87,2%) hanno ottenuto una risposta. In una coorte indipendente di 15 pazienti (range: da 9 a 75 anni) con SRC indotto da axicabtagene ciloleucel, la percentuale di responder è stata del 53%.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata dall'eliminazione non lineare, risultante dalla combinazione di clearance lineare ed eliminazione con cinetica di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell' eliminazione del tocilizumab determina un aumento dell'esposizione, sproporzionata rispetto alla dose. I parametri farmacocinetici del tocilizumab non sono soggetti a modificazioni temporali. A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche l'emivita di tocilizumab dipende dalla concentrazione e varia a seconda delle concentrazioni nel siero. In nessuno dei collettivi di pazienti finora esaminati, le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno rivelato una correlazione tra la clearance apparente e la presenza di anticorpi contro il principio attivo.

Artrite reumatoide

Le farmacocinetiche in volontari sani e in pazienti affetti da AR suggeriscono una similitudine della farmacocinetica in entrambi i gruppi.

La tabella seguente mostra predizioni di modelli per parametri secondari della farmacocinetica per ciascuno dei 4 piani di dosaggio autorizzati. Il modello di farmacocinetica di popolazione (popPK) è stato sviluppato con un record di dati di analisi, composto da un record di dati di 1793 pazienti sottoposti a somministrazione e.v. provenienti dagli studi WA17822, WA17824, WA18062 e WA18063 e da un record di dati di 1759 pazienti sottoposti a trattamenti e.v. e s.c. provenienti dagli studi WA22762 e NA25220. La tabella contiene anche dati su C_mean, poiché in caso di piani di somministrazione con intervalli differenti tra le somministrazioni, la concentrazione media nell'intervallo di somministrazione descrive meglio l'esposizione comparata che l'integrale o il valore AUCτ.

Tabella 5: Parametri PK pronosticati (media ± DS) allo steady state (stato stazionario) dopo somministrazione della dose e.v. e s.c. nell'AR

* τ = 4 settimane se somministrazione e.v., 2 settimane o 1 settimana per i due piani con somministrazione s.c.

Dai parametri di popolazione stimati è stata dedotta un'emivita terminale di circa 21,5 giorni, se in caso di alte concentrazioni nel siero la clearance totale di tocilizumab viene dominata dalla clearance lineare.

Mentre, con dosi tra 4 e 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane, la concentrazione massima (C_max) aumentava proporzionalmente alla dose, la concentrazione media (C_mean) e la concentrazione di valle (C_trough) aumentavano in modo sproporzionato rispetto alla dose. Allo steady state, dopo somministrazione di 8 mg/kg, C_mean e C_trough risultavano rispettivamente 3,2 e 32 volte più elevate rispetto alla somministrazione di 4 mg/kg [74,88]. L'esposizione dopo somministrazione di 162 mg s.c. qw era da 4,6 (C_mean) a 7,5 volte (C_trough) maggiore rispetto alla somministrazione di 162 mg s.c. q2w.

Le condizioni di accumulo dopo più somministrazioni di 4 e 8 mg/kg q4w sono basse in riferimento ad AUC e C_max, ma più alte in riferimento a C_trough (2,62 e 2,47). Le condizioni di accumulo dopo più dosi risultavano più alte nel contesto di qualsiasi piano di somministrazioni s.c. rispetto alle somministrazioni e.v., e i rapporti più alti venivano raggiunti in riferimento a C_trough (6,02 e 6,30). L'accumulo più elevato in riferimento a C_trough era come previsto in considerazione dell'effetto della clearance non lineare alle basse concentrazioni.

Per quanto riguarda la C_max, erano raggiunti più del 90% delle concentrazioni allo steady state dopo la prima infusione e.v., dopo la dodicesima iniezione s.c. nel contesto del piano di somministrazione qw e dopo la quinta somministrazione s.c. nel contesto del piano di somministrazione q2w. In riferimento ad AUCτ e C_mean, il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la prima infusione e.v. di 4 mg/kg e dopo la terza infusione e.v. di 8 mg/kg e dopo la sesta iniezione s.c. di 162 mg nel contesto del piano di somministrazione q2w e dopo la dodicesima iniezione s.c. di 162 mg nel contesto del piano di somministrazione qw. In riferimento a C_trough circa il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la quarta infusione e.v. e dopo la sesta/dodicesima iniezione s.c.

Nella analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è stato identificato come covariata significativa con influenza sulla farmacocinetica di tocilizumab. Le persone con un peso corporeo ≥100 kg probabilmente presenterebbero dopo somministrazione e.v. concentrazioni allo steady state medie (a base di mg/kg), superiori alla media del collettivo dei pazienti. Pertanto, i pazienti ≥100 kg non devono ricevere, per singola infusione, dosi di tocilizumab superiori a 800 mg (cfr. «Posologia/applicazione»). A causa del dosaggio forfettario nella somministrazione s.c. di tocilizumab, per questo tipo di somministrazione, non occorre un aggiustamento posologico.

Assorbimento

Dopo somministrazione s.c. della dose a pazienti affetti da AR, l'emivita di assorbimento era di circa 4 giorni. La biodisponibilità per la formulazione s.c. è di 0,8.

Dopo somministrazione s.c. a pazienti affetti da AIGp, l'emivita di assorbimento è stata di circa 2 giorni. La biodisponibilità della forma di presentazione s.c. dipende dal peso corporeo e in bambini con un BMI inferiore a 20 kg/m² si avvicina al 100%.

Dopo somministrazione s.c. a pazienti affetti da AIGs, l'emivita di assorbimento è stata di circa 2 giorni e la biodisponibilità del 95%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nello steady state, in pazienti adulti con AR era di 6,4 l, nei pazienti con AIGs era di 4,01 l e nei pazienti con AIGp era di 4,08 l.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

La clearance dipende dalla concentrazione e si compone di una parte lineare e di una non lineare. Alle concentrazioni >50 µg/ml la clearance non lineare è satura, e la clearance viene determinata principalmente dalla clearance lineare. La clearance lineare stimata in pazienti adulti affetti da AR era di 12,5 ml/h, nei pazienti con ACG di 6,7 ml/h, nei pazienti pediatrici con AIGs e AIGp era rispettivamente di 5,7 ml/h e 5,8 ml/h.

A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche l'emivita di tocilizumab dipende dalla concentrazione e può essere calcolata solo con una determinata concentrazione nel siero.

L'apparente t_½ di tocilizumab somministrato per via e.v. è di 13 giorni nei pazienti adulti affetti da AR allo steady state per 8 mg/kg ogni 4 settimane.

Dopo somministrazione s.c., la t_½ dipendente dalla concentrazione nei pazienti con AR allo steady state è fino a 13 giorni per il dosaggio di 162 mg s.c. una volta alla settimana e di 5 giorni per il dosaggio di 162 s.c. una volta ogni 2 settimane. Somministrando 162 mg s.c. ogni settimana oppure ogni 2 settimane, dopo la 12a e, rispettivamente dopo la 6a iniezione è stato raggiunto il 90% dello steady state. Partendo dai parametri di popolazione stimati è stata riscontrata un'emivita terminale t_½ di circa 21,5 giorni, se in caso di alte concentrazioni nel siero la clearance totale di tocilizumab viene dominata dalla clearance lineare.

Nei bambini con AIGp l'effettiva emivita di tocilizumab e.v. durante un intervallo di somministrazione allo steady state in entrambe le due classi di peso corporeo (8 mg/kg per un peso corporeo ≥30 kg e 10 mg/kg per un p.c. inferiore a 30 kg) perdura fino a 17 giorni, nei bambini con AIGs fino a 23 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita effettiva di tocilizumab nei pazienti con AIGp in entrambe le classi di peso corporeo (schema di somministrazione ogni due settimane per un peso corporeo ≥30 kg e schema di somministrazione ogni 3 settimane per un peso corporeo inferiore a <30 kg) durante un intervallo tra le somministrazioni allo steady state è fino a 10 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea l'effettiva t_½ di tocilizumab nei pazienti con AIGs in un intervallo di somministrazione allo steady state è fino a 14 giorni, sia somministrando 162 mg una volta alla settimana, sia somministrando 162 mg una volta ogni due settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Disturbi della funzionalità renale

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione la maggior parte dei pazienti negli studi sull'AR e sull'ACG aveva funzionalità renale normale o lievemente compromessa. Lievi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault) non hanno avuto alcuna ripercussione sulla farmacocinetica di Actemra.

Circa un terzo dei pazienti nello studio sull'ACG aveva disturbi moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata da 30 ml/min a 59 ml/min). In questi pazienti non è stato rilevato alcun impatto sull'esposizione ad Actemra.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati.

Bambini e adolescenti con AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione di una banca dati contenente i dati di 140 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, trattati o ogni 2 settimane con 8 mg/kg e.v.(pazienti con peso corporeo ≥30 kg), o ogni 2 settimane con 12 mg/kg e.v. (pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg), o settimanalmente con 162 mg s.c. (pazienti con peso corporeo ≥30 kg) o ogni 10 giorni o 2 settimane con 162 mg s.c. (pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg).

Tabella 6: Parametri farmacocinetici pronosticati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione della dose e.v. o s.c. nella AIGs

* τ = 2 settimane se somministrazione con regime e.v., 1 settimana o 2 settimane per entrambi i regimi s.c.

Con il trattamento e.v. sia con 12 mg/kg sia con 8 mg/kg q2w circa il 90% dello steady state è stato raggiunto in settimana 8. Con il trattamento s.c. con 162 mg, sia qw sia q2w, circa il 90% dello steady state è stato raggiunto in settimana 12.

Gli endpoint primari della farmacocinetica (C_max, C_trough e AUC_{2 settimane}), in riferimento a TCZ allo steady-state in questo studio si collocavano nell'ambito dei valori, che nello studio WA18221 condotto su pazienti pediatrici di età tra 2 e 17 anni, con peso corporeo <30 kg sono stati misurati in trattamento con lo stesso regime posologico del tocilizumab (12 mg/kg e.v. ogni 2 settimane).

Bambini e adolescenti con AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con AIGp è stata caratterizzata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione che comprendeva 237 pazienti, trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. ≥30 kg) o con 10 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg) o con 162 mg s.c. ogni 2 settimane (pazienti con p.c. ≥30 kg) o con 162 mg s.c. ogni 3 settimane (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg).

Tabella 7: Parametri farmacocinetici precalcolati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione e.v. o s.c. nella AIGp

* τ = 4 settimane se schemi di somministrazione e.v., e 2 settimane o 3 settimane per entrambi gli schemi di somministrazione s.c.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità per somministrazioni ripetute e sulla genotossicità, i dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'essere umano.

Cancerogenicità/tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla cancerogenicità e sulla fertilità non sono stati effettuati con tocilizumab, poiché non esistono modelli adatti per anticorpi che non presentano reattività ai recettori IL-6 di roditori.

I dati preclinici disponibili hanno evidenziato la partecipazione della IL-6 alla progressione maligna e alla resistenza all'apoptosi di vari tipi tumorali e hanno indicato che nella terapia con tocilizumab non può essere completamente escluso un rischio rilevante di iniziazione tumorale o di crescita tumorale. In uno studio semestrale sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus come anche in topi IL-6 knock-out non sono state osservate lesioni proliferative.

I dati preclinici disponibili non lasciano presumere un'influenza della terapia con tocilizumab sulla fertilità. In uno studio sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus non è stata osservata alcuna influenza sull'attività endocrina o su organi del sistema riproduttivo. Nei topi che non esprimono IL-6 l'efficienza riproduttiva non è stata compromessa.

Somministrando tocilizumab a scimmie Rhesus durante le prime fasi della gravidanza, non è stata riscontrata nessuna azione dannosa diretta o indiretta sulla gravidanza né sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, in caso di concentrazioni sistemiche elevate (oltre 100 volte le concentrazioni nell'uomo) con una somministrazione cumulativa di 50 mg/kg di peso corporeo, al confronto con placebo o con dosaggi inferiori è stato osservato un lieve aumento degli aborti/dei casi di decesso embriofetale. Anche se l'IL-6 non sembra svolgere un ruolo critico nella crescita fetale o nel controllo immunologico dell'interfaccia tra madre e feto, non si può escludere una interazione con tocilizumab.

Nei topi che allattano, dopo un trattamento e.v. una volta sola con un anticorpo surrogato murino di tocilizumab è stata riscontrata una secrezione nel latte materno.

Il trattamento di topi giovani con un analogo murino non ha determinato tossicità, in particolare nessuna compromissione della crescita scheletrica, né della funzione immunitaria né della maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza non clinico di tocilizumab nelle scimmie Cynomolgus non evidenzia una differenza tra la via di somministrazione e.v. e quella s.c.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Non sono stati effettuati studi preclinici con l'associazione tocilizumab/metotrexato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Forma farmaceutica endovenosa:

Actemra non deve essere miscelato con altri medicamenti, salvo con la soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% menzionata nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione». Non sono state riscontrate incompatibilità tra Actemra e sacche o sistemi di infusione di cloruro di polivinile, polietilene o polipropilene.

Forma farmaceutica sottocutanea:

Actemra non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Somministrazione endovenosa

Per la soluzione per infusione preparata: la soluzione per infusione preparata di tocilizumab è fisicamente e chimicamente stabile in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) e può essere conservata per 24 ore a 30 °C e per un massimo di 2 settimane in frigorifero a 2–8 °C.

Poiché la soluzione per infusione diluita non contiene conservanti, per motivi microbiologici è consigliabile usare immediatamente la soluzione per infusione pronta all’uso. Se ciò non fosse possibile, i termini di utilizzo e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2 - 8 °C, salvo se la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Somministrazione sottocutanea

Prima dell’uso, si consiglia di prelevare la siringa preriempita e la penna preriempita dal frigorifero. La siringa preriempita deve essere conservata almeno 25-30 minuti e la penna preriempita almeno 45 minuti fuori dalla scatola pieghevole a temperatura ambiente (15-25 °C). Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Una volta rimossa dal frigorifero, la siringa preriempita o penna preriempita può essere conservata per un massimo di 2 settimane a una temperatura fino a 30 °C.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Actemra, concentrato per soluzione per infusione

Conservare in frigorifero a 2-8 °C.

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Actemra, soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Conservare in frigorifero a 2-8 °C. Non congelare. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione endovenosa

Actemra viene fornito in un flaconcino apirogeno monouso senza conservanti. Utilizzare aghi e siringhe sterili per la preparazione di Actemra.

1.Prelevi con un ago e una siringa sterili in condizioni di asepsi il volume necessario di Actemra (una dose di 8 mg/kg di peso corporeo corrisponde a 0,4 ml/kg di peso corporeo, 10 mg/kg corrispondono a 0,5 ml/kg, 12 mg/kg corrispondono a 0,6 ml/kg) da uno o più flaconcini non usati. Il residuo del medicamento che permane nel flaconcino va smaltito.

2.Con un altro ago e un’altra siringa sterili elimini lo stesso volume di una soluzione isotonica di cloruro di sodio (soluzione di cloruro di sodio sterile apirogena, 0,9% (p/v)) equivalente al volume necessario di Actemra da una sacca infusionale da 100 ml (per pazienti ≥30 kg) o da una sacca infusionale da 50 ml (per pazienti con AIGp o AIGs <30 kg).

3.Aggiunga in condizioni di asepsi il volume di Actemra precedentemente prelevato alla sacca infusionale da 100 o da 50 ml prima menzionata. Adesso la preparazione contiene la quantità necessaria di Actemra in un volume totale di 100 ml o 50 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

4.Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.

5.Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere esaminati visivamente per verificare che non contengano particelle e non abbiano una colorazione anomala.
Soltanto le soluzioni limpide o opalescenti, da incolori o di colore giallo chiaro, prive di particelle in sospensione, possono essere usate per infusione.

6.I residui non utilizzati del medicamento (concentrato o soluzione per infusione diluita) vanno eliminati e devono essere smaltiti in conformità con le normative previste.

Smaltimento di medicamenti non usati o scaduti

Il rilascio di preparati farmaceutici nell’ambiente va ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; deve essere evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici. Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Somministrazione sottocutanea

Il foglietto illustrativo (informazione destinata ai pazienti) contiene istruzioni dettagliate per l’uso della siringa preriempita o della penna preriempita.

Non utilizzare nel caso in cui la soluzione si presenta torbida, se contiene particelle o se è di colore anomalo (non incolore né giallognolo) o se uno dei componenti della siringa preriempita, del dispositivo di sicurezza dell’ago o della penna preriempita si presenta danneggiato.

Siringa preriempita:

non appena il cappuccio dell’ago è stato rimosso, la siringa deve essere utilizzata immediatamente (entro 5 minuti).

Penna preriempita:

la penna preriempita non deve essere agitata. Dopo la rimozione del cappuccio di protezione, l’iniezione deve essere iniziata entro 3 minuti.

Se l’indicatore viola non si muove, dopo aver premuto il tasto di attivazione, la penna preriempita va smaltita. Non cercare di riutilizzare la penna preriempita.

Smaltimento dei materiali

Occorre richiamare l’attenzione dei pazienti sul fatto che usando e smaltendo la siringa preriempita e il dispositivo di sicurezza dell’ago nonché la penna preriempita, vanno strettamente osservate le seguenti disposizioni:

·Le siringhe preriempite e le penne preriempite non devono essere riutilizzate.

·Tutte le siringhe preriempite e le penne preriempite usate devono essere smaltite in un contenitore per siringhe usate (contenitore a prova di perforazione monouso).

·Tenere il contenitore lontano dai bambini.

·Non smaltire il contenitore per siringhe usate con i rifiuti domestici, ma secondo le indicazioni del medico o del farmacista.

Per l’uso a domicilio i pazienti dovranno preparare un contenitore a prova di perforazione per lo smaltimento delle siringhe preriempite e delle penne preriempite.

Numero dell'omologazione

58868, 63166, 66931 (Swissmedic).

Confezioni

Concentrato per soluzione per infusione

Flaconcini con concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione:

4 ml di concentrato (20 mg/ml) con 80 mg: 1 [A]

10 ml di concentrato (20 mg/ml) con 200 mg: 1 [A]

20 ml di concentrato (20 mg/ml) con 400 mg: 1 [A]

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Siringa preriempita monouso con dispositivo di sicurezza per l'ago 0,9 ml (162 mg): 4 [A]

Siringa preriempita 0,9 ml (162 mg): 4 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Ottobre 2025.

Scansioni il codice QR per ottenere vari materiali didattici e informativi per medici e pazienti (video dimostrativi dell'uso e istruzioni per l'uso per le forme di somministrazione sottocutanee, guida pratica, informazioni sulla sicurezza e tessera del paziente).

https://go.roche.com/Actemra_Materiale