AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Koselugo^®

Composizione

Principi attivi

Selumetinib come selumetinib idrogeno solfato

Sostanze ausiliarie

Koselugo 10 mg capsula rigida

·Contenuto della capsula: tocofersolan

·Guscio della capsula: ipromellosa (E 464), carragenina (E 407), potassio cloruro (E 508), titanio diossido (E 171), cera carnauba (E 903) e acqua depurata.

·Inchiostro di stampa: gommalacca (E 904), ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico (E 1520).

Koselugo 25 mg capsula rigida

·Contenuto della capsula: tocofersolan.

·Guscio della capsula: ipromellosa (E 464), carragenina (E 407), potassio cloruro (E 508), titanio diossido (E 171), indigotina (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata, cera carnauba (E 903), amido di mais.

·Inchiostro di stampa: ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina (E 132), cera carnauba (E 903), gommalacca (E 904), glicerolo mono-oleati

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida contenente 10 mg o 25 mg di selumetinib (come idrogeno solfato).

Koselugo 10 mg capsula rigida

Capsula rigida opaca, di colore da bianco a crema, misura 4, munita di banda centrale con la scritta «SEL 10» in inchiostro nero.

Koselugo 25 mg capsula rigida

Capsula rigida opaca, di colore blu, misura 4, munita di banda centrale con la scritta «SEL 25» in inchiostro nero.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Koselugo come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e con neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici inoperabili (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/impiego

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumori associati alla NF1.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Koselugo è di 25 mg/m² di superficie corporea (SC) due volte al giorno per via orale (assunti a distanza di circa 12 ore).

La posologia nei pazienti adulti e pediatrici deve essere adattata individualmente in base alla SC (mg/m²) e arrotondata ai 5 mg o ai 10 mg più vicini (fino a una dose singola massima di 50 mg). Per raggiungere la dose desiderata è possibile combinare i diversi dosaggi delle capsule rigide di Koselugo (tabella 1). Koselugo è sconsigliato in pazienti con SC <0,55 m².

Tabella 1 Schema posologico di Koselugo 25 mg/m² due volte al giorno

* La posologia raccomandata per i pazienti che presentano una SC inferiore a 0,55 m² non è stata esaminata.

Durata della terapia

Il trattamento con Koselugo deve essere proseguito fino alla comparsa di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Modo di somministrazione

Koselugo deve essere assunto ai pasti o indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Le capsule rigide di Koselugo devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, disciolte o aperte.

Koselugo non deve essere usato in pazienti che non sono in grado o non sono disposti a deglutire la capsula rigida intera. Prima di iniziare il trattamento occorre valutare la capacità dei pazienti di deglutire una capsula rigida. Le tecniche standard per la deglutizione dei medicamenti dovrebbero essere sufficienti per deglutire le capsule rigide di Koselugo. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire la capsula rigida, va preso in considerazione il rinvio ad un professionista sanitario adeguato, ad es. un logopedista, al fine di identificare dei metodi adatti, personalizzati per il singolo paziente.

Dose dimenticata

Se è stata dimenticata una dose di Koselugo, questa deve essere recuperata solo se mancano più di 6 ore alla successiva dose prevista.

Vomito

In caso di vomito dopo l’assunzione di Koselugo, il trattamento deve essere proseguito con la successiva dose prevista. Non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In base alla tollerabilità individuale possono essere necessarie una sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose oppure l’interruzione permanente di Koselugo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

A fronte delle riduzioni della dose raccomandate, può essere necessario suddividere la dose giornaliera in due somministrazioni di differente dosaggio o somministrare il trattamento in un’unica dose giornaliera (tabella 2).

Tabella 2 Riduzioni della dose raccomandate per Koselugo a seguito di eventi avversi

* Interrompere definitivamente Koselugo in caso di intolleranza dopo due riduzioni della dose

Tabella 3  Modifiche della posologia di Koselugo raccomandate a seguito di effetti indesiderati

* Secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 5.0

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base degli studi clinici, non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh B), la dose iniziale deve essere ridotta a 20 mg/m² SC due volte al giorno. Koselugo è sconsigliato nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali – Disturbi della funzionalità epatica»).

Tabella 4  Posologia raccomandata di Koselugo in caso di disturbo moderato della funzionalità epatica

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base degli studi clinici, non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o grave o con insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali – Disfunzioni renali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia delle capsule di Koselugo nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state dimostrate. Attualmente non vi sono dati disponibili.

Persone anziane

La sicurezza e l’efficacia di Koselugo negli adulti con NF1 e PN di età superiore a 65 anni non sono state valutate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Riduzione della FEVS

Sia nei pazienti pediatrici sia nei pazienti adulti è stata segnalata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Nei pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma ad accesso allargato è stato segnalato un numero ridotto di casi gravi di riduzione della FEVS associati a selumetinib (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Non sono disponibili risultati di studi su pazienti pediatrici con compromissione della funzione ventricolare sinistra nota in anamnesi o con valore basale della FEVS al di sotto del limite inferiore di normalità (Lower Level of Normal, LLN) istituzionale di riferimento. Prima di avviare il trattamento occorre determinare la FEVS onde documentare un basale di riferimento. Prima di iniziare il trattamento con Koselugo, occorre verificare che la frazione di eiezione dei pazienti sia al di sopra del LLN istituzionale di riferimento.

La frazione di eiezione deve essere determinata mediante ecocardiogramma prima di avviare il trattamento, ogni 3 mesi nel primo anno di trattamento e successivamente ogni 6 mesi e come clinicamente indicato. In base alla gravità dell’effetto indesiderato, sarà necessario sospendere il trattamento con Koselugo, ridurre la dose o interrompere Koselugo in via definitiva. Nei pazienti il cui trattamento viene sospeso a causa di una riduzione della FEVS è necessario effettuare un’ecocardiografia o una RM cardiaca a intervalli di 3-6 mesi. Con la normalizzazione della FEVS (valore pari o superiore al LLN istituzionale di riferimento), l’ecocardiografia o la RM cardiaca andrà eseguita ogni 2-3 mesi o secondo indicazione del cardiologo.

Tossicità oculare

Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare qualsiasi disturbo visivo di nuova insorgenza. Nei pazienti trattati con Koselugo è stato riportato annebbiamento della vista come evento avverso. Sono stati osservati casi isolati di RPED, CSR e RVO in pazienti adulti con diversi tipi di tumore che hanno ricevuto Koselugo in monoterapia e in combinazione con altri agenti antineoplastici ed anche in un paziente pediatrico con astrocitoma pilocitico in trattamento monoterapico con Koselugo (cfr. «Effetti indesiderati»).

In accordo alla pratica clinica si raccomanda di eseguire una visita oculistica prima di avviare il trattamento nonché ogni volta che il paziente riferisce disturbi visivi di nuova insorgenza. I pazienti che ricevono una diagnosi di RPED o CSR senza riduzione dell’acuità visiva devono essere sottoposti a una visita oculistica ogni tre settimane fino alla risoluzione dei disturbi. In caso di diagnosi di RPED o CSR accompagnata da compromissione dell’acuità visiva, è necessario sospendere la terapia con Koselugo e il trattamento deve riprendere a dose ridotta (cfr. tabella 2). In caso di diagnosi di RVO, il trattamento con Koselugo deve essere interrotto in via permanente (cfr. «Posologia/impiego»).

Anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio

Con Koselugo, possono verificarsi anomalie nei parametri di laboratorio della funzionalità epatica, nello specifico aumenti di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I valori di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio di Koselugo e almeno su base mensile durante i primi 6 mesi di trattamento, e in seguito secondo indicazione clinica. Le anomalie di laboratorio riguardanti la funzionalità epatica devono essere gestite con sospensione della dose, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (cfr. tabella 2 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità gastrointestinale

Si deve consigliare ai pazienti di iniziare immediatamente un trattamento antidiarroico e di aumentare l’apporto di liquidi alla prima comparsa di feci molli. In base alla gravità dell’effetto indesiderato sarà necessario sospendere il trattamento con Koselugo, ridurre la dose o interrompere la terapia (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cutanee e sottocutanee

Eruzione cutanea (ivi comprese eruzione cutanea maculopapulare ed eruzione cutanea simile all’acne), paronichia e patologie dei capelli si sono osservate con frequenza molto comune nella popolazione pediatrica e adulta con NF1 e PN negli studi clinici pivotali (cfr. «Effetti indesiderati»). La cute secca, il cambiamento del colore dei capelli, la paronichia e l’eruzione cutanea maculo-papulosa sono stati osservati più frequentemente nei bambini più piccoli (età 3-11 anni), mentre l’eruzione cutanea acneiforme è stata osservata più frequentemente nei bambini in età post-puberale (dai 12 ai 16 anni).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di gravi eruzioni cutanee. In base alla gravità dell’effetto indesiderato sarà necessario sospendere il trattamento con Koselugo, ridurre la dose o interrompere la terapia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Supplementazione di vitamina E

I pazienti devono essere istruiti a non assumere integratori di vitamina E.

Le capsule rigide da 10 mg di Koselugo contengono 32 mg di vitamina E come sostanza ausiliaria in forma di D-alfa-tocoferile polietilenglicole 1000 succinato (TPGS). Le capsule rigide da 25 mg di Koselugo contengono 36 mg di vitamina E in forma di TPGS. Dosi elevate di vitamina E possono aumentare il rischio di sanguinamento nei pazienti che assumono in concomitanza medicamenti anticoagulanti o antipiastrinici (ad es. warfarin o acido acetilsalicilico). Questi pazienti devono essere monitorati per eventuali sanguinamenti. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K può essere necessario intensificare il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Le valutazioni dell’effetto anticoagulante, per esempio in base all’INR o al tempo di protrombina, devono essere eseguite più frequentemente e, se necessario, occorre adeguare la dose dell’antagonista della vitamina K o della terapia antipiastrinica (cfr. «Interazioni»).

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

Possono manifestarsi aumenti della CPK e rabdomiolisi. La CPK sierica deve essere determinata prima di iniziare il trattamento con Koselugo, a intervalli regolari durante il trattamento e secondo l’indicazione clinica. Se i valori di CPK aumentano, i pazienti devono essere sottoposti a esami per escludere rabdomiolisi oppure per ricercare altre cause sottostanti. In base alla gravità dell’effetto indesiderato sarà necessario sospendere il trattamento con Koselugo, ridurre la dose o interrompere la terapia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Rischio di soffocamento

Koselugo è disponibile in forma di capsule rigide che devono essere deglutite intere. In alcuni pazienti, in particolare i bambini di età <6 anni, l’ingestione della capsula intera può comportare un rischio di soffocamento per motivi legati allo sviluppo, anatomici o psicologici. Pertanto Koselugo non deve essere usato nei pazienti non in grado o non disposti a deglutire la capsula rigida intera (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Sono stati effettuati studi d’interazione solo in adulti sani (età ≥18 anni).

Interazioni farmacodinamiche

Nessun dato

Effetto di Koselugo su altri medicamenti

Nessun dato

Effetto di altri medicamenti su Koselugo

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selumetinib

In volontari adulti sani, la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (200 mg di itraconazolo due volte al giorno per 4 giorni) ha aumentato la C_max di selumetinib del 19% e l’AUC del 49%.

Sempre in volontari adulti sani, la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP2C19 e moderato inibitore del CYP3A4 (200 mg di fluconazolo una volta al giorno per 4 giorni) ha aumentato la C_max di selumetinib del 26% e l’AUC del 53%.

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di Koselugo con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, ketoconazolo per via orale) e del CYP2C19 (ad es. ticlopidina). Se la somministrazione concomitante è inevitabile, i pazienti devono essere strettamente monitorati per eventi avversi (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Tabella 5  Posologia raccomandata di Koselugo in caso di somministrazione concomitante con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 o con fluconazolo

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di selumetinib

La somministrazione concomitante con un potente induttore del CYP3A4 (600 mg di rifampicina al giorno per 8 giorni) ha ridotto la C_max di selumetinib del 26% e l’AUC del 51%.

L’uso concomitante di Koselugo con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A4 deve essere evitato.

Effetto dei principi attivi che riducono l’acidità gastrica su Koselugo

Le capsule rigide di Koselugo non mostrano una dissoluzione dipendente dal pH. Koselugo può essere usato in concomitanza con principi attivi che alterano il pH gastrico (ad es. antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica) senza alcuna restrizione.

Altre interazioni

Vitamina E

Le capsule rigide di Koselugo contengono vitamina E sotto forma della sostanza ausiliaria TPGS. Pertanto i pazienti devono rinunciare ad assumere integratori di vitamina E, e le valutazioni sull’effetto anticoagulante nei pazienti che assumono in concomitanza medicamenti anticoagulanti o antipiastrinici devono essere eseguite più frequentemente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza prima di avviare il trattamento nel caso di donne potenzialmente fertili. Le donne potenzialmente fertili devono essere istruite in merito alla necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con selumetinib. Sia i pazienti di sesso maschile che le pazienti di sesso femminile devono essere istruiti ad adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Koselugo e per almeno 1 settimana dopo il termine dello stesso. Koselugo è sconsigliato nelle donne potenzialmente fertili che non praticano la contraccezione. Se una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile in trattamento con Koselugo inizia una gravidanza, deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’utilizzo di selumetinib in gravidanza. Nel corso degli studi sperimentali sugli animali sono emersi effetti embrio- e fetotossici come pure effetti teratogeni nel topo (cfr. «Dati preclinici»). L’uso di Koselugo non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se selumetinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Selumetinib e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno dei topi in allattamento. Il rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. Koselugo non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all’effetto di Koselugo sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non indicano che selumetinib sia associato ad un aumentato rischio di ridotta fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Koselugo sono stati riportati stanchezza, debolezza e disturbi visivi. Koselugo ha quindi un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine nei pazienti che manifestano questi sintomi.

Effetti indesiderati

La sicurezza di selumetinib in monoterapia è stata esaminata in una popolazione raggruppata composta da 74 pazienti pediatrici (capsule da 20-30 mg/m² due volte al giorno) con NF1, che presentavano PN inoperabile (pool pediatrico con NF1 e PN). Questo «pool» pediatrico comprendeva 50 pazienti dello studio SPRINT di fase II strato 1 e 24 pazienti dello studio SPRINT di fase I. Sono stati inoltre presi in considerazione i dati di sicurezza di 137 pazienti adulti con NF1, che presentavano PN inoperabile, provenienti dallo studio KOMET di fase III (D134BC00011).

La durata mediana complessiva del trattamento con selumetinib nel pool pediatrico con NF1 e PN è stata di circa 55 mesi (intervallo: da <1 a 97 mesi). Nel 61% dei pazienti la durata dell’esposizione alla terapia con selumetinib è stata >48 mesi e nel 16% dei pazienti >72 mesi.

La durata mediana complessiva del trattamento con selumetinib nei pazienti adulti con NF1 e PN è stata di circa 12 mesi (intervallo: da <1 a <32 mesi). Nel 50,4% dei pazienti la durata dell’esposizione alla terapia con selumetinib è stata <12 mesi e nel 49,6% dei pazienti >12 mesi.

Nel pool pediatrico (N = 74) gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado (frequenza ≥10%) sono stati vomito (87%), diarrea (81%), dolori addominali (77%), CPK ematica aumentata (77%), nausea (77%), eruzione cutanea (acneiforme) (65%), cute secca (62%), febbre (60%), eventi astenici (60%), paronichia (57%), stomatite (55%), emoglobina ridotta (54%), eruzione cutanea non simile all’acne (51%), albumina ematica diminuita (51%), AST aumentata (51%), prurito (47%), patologia dei capelli (39%), ALT aumentata (39%), stipsi (39%), dermatite (37%), epistassi (34%), creatinina ematica aumentata (32%), ematuria (31%), edema periferico (30%), frazione di eiezione ridotta (28%), proteinuria (28%), tachicardia sinusale (27%), infezione cutanea (23%), pressione arteriosa aumentata (18%), visione annebbiata (15%) ed edema della faccia (18%). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati di grado ≥3 sono stati diarrea (18%), paronichia (14%), vomito (12%), CPK ematica aumentata (10%), febbre (8%), eruzione cutanea (acneiforme) (4%), infezione cutanea (4%), emoglobina ridotta (3%), ALT aumentata (3%), dermatite (3%), eruzione cutanea (non simile all’acne) (3%), nausea (3%), dolori addominali (1%), stomatite (1%), AST aumentata (1%), creatinina ematica aumentata (1%), ematuria (1%), cute secca (1%) e frazione di eiezione ridotta (1%).

Sospensioni del trattamento e riduzioni della dose dovute ad effetti indesiderati sono state segnalate rispettivamente nell’82% e nel 39% dei pazienti. Gli effetti indesiderati (EI) segnalati più comunemente che hanno portato a una modifica della dose di selumetinib sono stati vomito (32%), paronichia (23%), nausea (19%), diarrea (15%) e febbre (11%). Un’interruzione permanente a causa di eventi avversi è stata riportata nel 12% dei pazienti.

Tra i pazienti adulti con NF1 e PN, gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥20%) sono stati eruzione cutanea acneiforme (54,7%), CPK ematica aumentata (37,2%), diarrea (29,9%), eruzione cutanea non acneiforme (27,0%) e vomito (19,7%).

Effetti indesiderati che hanno portato a sospensioni del trattamento e riduzioni della dose sono stati segnalati rispettivamente nel 31,0% e nel 16,9% dei pazienti. Complessivamente, nel 24,8% dei pazienti è stato necessario un adeguamento della dose di selumetinib (sospensioni del trattamento o riduzioni della dose) dovuto a effetti indesiderati. L’unico effetto indesiderato che ha comportato un adeguamento della dose (incidenza ≥5%) di selumetinib è stato la CPK ematica aumentata (5,8%). Gli effetti indesiderati che hanno portato a un’interruzione permanente del trattamento sono stati riportati nell’1,5% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati di grado ≥3 sono stati CPK ematica aumentata (7%), paronichia (3%) ed eruzione cutanea acneiforme (2%).

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

La tabella 6 illustra gli effetti indesiderati riportati in pazienti adulti e pediatrici con NF1 e PN negli studi su selumetinib. Gli effetti indesiderati (EI) sono elencati in accordo con la classificazione sistemica organica (SOC) secondo MedDRA. All’interno delle singole classi sistemiche organiche, i termini preferiti vengono elencati in ordine decrescente di frequenza e poi di gravità. Le indicazioni della frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), incluse segnalazioni isolate.

Tabella 6  Effetti indesiderati del medicamento riportati negli studi su selumetinib in NF1 e PN

a I dati del pool pediatrico con NF1 e PN (N = 74) provengono dallo studio SPRINT di fase I (D1532C00057, N = 24) e SPRINT di fase II, strato 1 (D1532C00057, N = 50). Nella tabella 6 degli EI, la percentuale della frequenza viene arrotondata per eccesso al numero intero più vicino.

b I dati del pool di adulti con NF1 e PN provengono dallo studio KOMET (D134BC00001, N = 137). Nella tabella 6 degli EI, la percentuale della frequenza viene arrotondata per eccesso al numero intero più vicino.

c Secondo i «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» del National Cancer Institute (NCI) tutti gli studi hanno utilizzato la versione CTCAE v5.0, ad eccezione dello studio pediatrico SPRINT, che ha usato la versione CTCAE v4.03.

d Tutti gli eventi sono stati di grado CTCAE 3, eccetto due eventi di CPK ematica aumentata di grado CTCAE 4 e un evento di creatinina ematica aumentata di grado CTCAE 4. Non vi sono stati decessi.

e Tutti gli eventi sono stati di grado CTCAE 3, eccetto un evento di febbre di grado CTCAE 4 e quattro eventi di CPK ematica aumentata di grado CTCAE 4. Non vi sono stati decessi.

Nello studio SPRINT tutte le anomalie di laboratorio sono state riportate come effetto indesiderato. Negli altri studi, incluso il pool NF1 e PN per i bambini e lo studio KOMET, le anomalie di laboratorio sono state segnalate come effetti indesiderati solo se soddisfacevano i criteri SAE, comportavano l’interruzione dello studio o erano clinicamente rilevanti secondo il giudizio dello sperimentatore.

CPK = creatinfosfochinasi; AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi.

^ Cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali»

^†† EI identificati in altri studi clinici in pazienti adulti (N = 347) con diversi tipi di tumore in trattamento con selumetinib 75 mg due volte al giorno. Questi EI non sono stati segnalati nella popolazione pediatrica o adulta con NF1 e PN inoperabili.

* EI in base al raggruppamento di singoli termini preferiti (Preferred Terms, PT):

Dolore addominale: dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore gastrointestinale

Eventi astenici: stanchezza, astenia

Albumina ematica ridotta: ipoalbuminemia, riduzione di albumina ematica

CSR/RPED: distacco dell’epitelio pigmentato retinico maculare, corioretinopatia

Dermatite: dermatite, dermatite atopica, dermatite da pannolino, eczema, dermatite seborroica, irritazione cutanea, dermatite bollosa, dermatite da contatto

Dispnea: dispnea da sforzo, dispnea, dispnea a riposo

Edema della faccia: edema periorbitario, edema della faccia, tumefazione delle labbra, edema oculare, tumefazione del viso

Emoglobina ridotta: anemia, emoglobina ridotta

Patologie dei capelli: alopecia, cambiamento del colore dei capelli

Pressione arteriosa aumentata: ipertensione, pressione arteriosa aumentata

Edema periferico: edema periferico, edema, edema localizzato, tumefazioni periferiche

RVO: patologia vascolare retinica, occlusione della vena retinica, trombosi della vena retinica

Eruzioni cutanee (acneiformi): dermatite acneiforme, acne, follicolite

Eruzioni cutanee (non acneiformi): eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa

Infezione cutanea: infezione cutanea, ascesso, cellulite, impetigine, infezione cutanea da stafilococco

Stomatite: stomatite, ulcera orale, afte, tumefazione gengivale

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS)

Nello studio SPRINT, la riduzione della FEVS (PT: frazione di eiezione ridotta) è stata segnalata in 21 pazienti (28%); la maggior parte dei casi era di grado 2, asintomatica e non ha portato a un’interruzione del trattamento; due casi hanno portato a una sospensione temporanea del trattamento e poi a una riduzione della dose. Dei 21 pazienti, 17 sono guariti mentre per 4 l’esito non è stato riportato. Il tempo mediano al primo verificarsi di una riduzione della FEVS è stato di 441 giorni (durata mediana 108 giorni). Nella maggioranza dei casi di riduzione della FEVS segnalati, è stata riscontrata una riduzione rispetto al basale (riduzione ≥10%) ma i valori si sono sempre mantenuti entro l’intervallo di normalità.

I pazienti che a inizio studio presentavano una FEVS al di sotto del LLN istituzionale di riferimento non sono stati inclusi negli studi pivotali. Oltre a ciò, un piccolo numero di casi gravi di riduzione della FEVS associata a selumetinib è stato segnalato in pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma di accesso allargato. Per la gestione clinica della riduzione della FEVS, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Nei pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137), la riduzione della FEVS (PT: frazione di eiezione ridotta) è stata segnalata in 10 pazienti (6,5%), tra cui, in uno di questi pazienti (0,7 %), un effetto indesiderato di grado 3 secondo la classificazione CTCAE. In 2 pazienti (1,5%) la riduzione della FEVS ha portato a una sospensione temporanea del trattamento. Al momento dell’analisi, 7 dei 10 pazienti erano guariti. Il tempo mediano al primo verificarsi di una riduzione della FEVS è stato di 169 giorni (circa 6 mesi) [durata mediana 112,5 giorni (circa 4 mesi)].

Tossicità oculare

Nello studio SPRINT, visione annebbiata, fotofobia, cataratta e ipertensione dell’occhio si sono verificati in 15 (20%) dei 74 pazienti pediatrici trattati con Koselugo. Per 2 pazienti (2,7%) che hanno manifestato visione annebbiata è stato necessario sospendere il trattamento. La tossicità oculare è regredita in 13 (87%) dei 15 pazienti. Tutti gli effetti indesiderati sono stati gestiti senza riduzione della dose. Per la gestione clinica di disturbi visivi di nuova insorgenza, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali». Inoltre, è stato segnalato un singolo evento di RPED in un paziente pediatrico che ha ricevuto selumetinib in monoterapia (25 mg/m² due volte al giorno) per il trattamento di un astrocitoma pilocitico con coinvolgimento della via ottica nell’ambito di uno studio pediatrico sponsorizzato esternamente (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tra i pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137) è stato riportato in 5 (4%) dei pazienti un evento CTCAE di grado 1 (visione annebbiata). Per un paziente (0,7%) è stato necessario sospendere temporaneamente il trattamento. Tutti gli eventi sono stati gestiti senza riduzione della dose e al momento dell’analisi tutti e 5 i pazienti erano guariti.

Visione annebbiata, cataratta e opacità vitreali si sono verificate in 8 (6%) dei 137 pazienti adulti del pool di pazienti adulti con NF1 e PN trattati con Koselugo. La tossicità oculare è regredita nel 100% degli 8 pazienti.

Paronichia

Nello studio SPRINT è stata segnalata paronichia in 42 pazienti (57%); il tempo mediano al primo verificarsi di un evento avverso di paronichia di grado massimo è stato di 574 giorni e la durata mediana dell’evento è stata di 50 giorni. La maggior parte di questi eventi è stata di grado 1 o 2 ed è stata gestita con terapia di supporto o sintomatica e con riduzione della dose. Eventi di grado ≥3 si sono manifestati in 10 pazienti (14%). In 16 pazienti la somministrazione di selumetinib è stata sospesa per via di un evento avverso di paronichia; in 7 di questi pazienti alla sospensione del trattamento ha fatto seguito una riduzione della dose (2 pazienti hanno avuto bisogno di una seconda riduzione della dose). In un paziente (1,4%) l’evento ha portato all’interruzione del trattamento. Al momento dell’analisi, 39 dei 42 pazienti erano guariti.

Tra i pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137) è stata segnalata paronichia in 23 pazienti (17%). Il tempo medio al primo verificarsi di paronichia di grado CTCAE massimo è stato di 206 giorni (circa 7 mesi) e la durata media dell’evento è stata di 63 giorni (circa 2 mesi). In 19 pazienti (13,9%) gli eventi sono stati al massimo di grado CTCAE 1 o 2. Eventi di grado 3 si sono verificati in 4 pazienti (3%). Un paziente (0,7%) ha dovuto sospendere il trattamento a causa della paronichia e in 3 pazienti (2,2%) la paronichia ha portato a una riduzione della dose. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa della paronichia. Al momento dell’analisi 11 dei 23 pazienti erano guariti.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica

Eventi avversi di aumento della CPK ematica si sono verificati in 57 pazienti (77%) nello studio SPRINT. Il tempo mediano al primo verificarsi di un aumento della CPK di grado massimo è stato di 112 giorni, la durata mediana dell’evento è stata di 142 giorni. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2 e in due pazienti (2,7%) è stato necessario sospendere temporaneamente il trattamento. Eventi di grado ≥3 si sono manifestati in 7 pazienti (9,5%). Due eventi di grado 4 hanno portato alla sospensione del trattamento con successiva riduzione della dose. Al momento dell’analisi 48 dei 57 pazienti erano guariti.

Nei pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137) si sono verificati in 51 pazienti (37%) eventi avversi sotto forma di aumento della CPK ematica. Il tempo medio al primo verificarsi di un aumento della CPK di grado CTCAE massimo è stato di 103 giorni (circa 3 mesi) e la durata media degli eventi è stata di 122 giorni (circa 4 mesi). Quarantadue pazienti (30,7%) presentavano eventi di massimo grado CTCAE 1 o 2. In 5 pazienti (3,6%) si sono verificati eventi di massimo grado CTCAE 3 e in 4 pazienti (2,9%) si sono verificati eventi di grado CTCAE 4. In 6 pazienti l’aumento della CPK ematica ha comportato la sospensione temporanea del trattamento e in 3 pazienti è stato necessario ridurre la dose. Al momento dell’analisi 21 dei 51 pazienti erano guariti.

Tossicità gastrointestinali

Gli effetti gastrointestinali (GI) più comunemente riportati nello studio SPRINT sono stati vomito (64 pazienti, 87%), diarrea (60 pazienti, 81%), nausea (57 pazienti, 77%) e stomatite (41 pazienti, 55%). La maggior parte di questi casi è stata di grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione del trattamento o riduzione della dose.

Eventi di grado 3 sono stati riportati per la diarrea (11 pazienti, 15%), la nausea (2 pazienti, 2,7%) e il vomito (7 pazienti, 9,5%). In un paziente (1,4%), la diarrea ha comportato una riduzione della dose e successivamente l’interruzione del trattamento. In due pazienti (2,7%) si è verificata stomatite che ha richiesto una riduzione della dose. Un evento di nausea e un evento di stomatite hanno comportato l’interruzione del trattamento. In nessun caso è stato necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento per gli eventi avversi di vomito. Non sono stati riportati eventi di grado ≥4. Al momento dell’analisi 66 dei 71 pazienti erano guariti.

Gli effetti gastrointestinali (GI) più comunemente riportati nei pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137) sono stati diarrea (41 pazienti; 30%), vomito (27 pazienti, 20%), nausea (23 pazienti, 17%) e stomatite (19 pazienti, 14%). La maggior parte di questi eventi è stata di grado CTCAE 1 o 2. Un evento di grado CTCAE di grado 3 è stato riportato per la stomatite in un paziente (0,7%). In 2 pazienti (1,5%) con nausea e vomito e in 1 paziente (0,7%) con diarrea e stomatite è stato necessario sospendere temporaneamente il trattamento. In un paziente (0,7%) in cui si è manifestato un effetto indesiderato da medicamento sotto forma di nausea e stomatite è stata ridotta la dose. Un paziente ha riportato nausea che ha comportato l’interruzione del trattamento.

Tossicità cutanea

Nello studio SPRINT, l’eruzione cutanea acneiforme è stata osservata in 45 pazienti (61%) (tempo mediano alla comparsa pari a 55 giorni; durata mediana di 176 giorni per l’evento di massimo grado CTCAE). Per la maggior parte, questi casi sono stati di grado 1 o 2, sono stati osservati in pazienti in età post-puberale (>12 anni) e non hanno richiesto alcuna sospensione del trattamento o riduzione della dose. Eventi di grado 3 sono stati riportati in 3 pazienti (4%).

Altre eruzioni cutanee (non-acneiformi) sono state osservate in 39 pazienti (53%) nell’ambito dello studio pivotale e sono state prevalentemente di grado 1 o 2.

Nei pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137) sono state osservate eruzioni cutanee (acneiformi) in 75 pazienti (54,7%) [tempo medio alla comparsa pari a 12 giorni; durata media di 124 giorni (circa 4 mesi) per l’evento di massimo grado CTCAE]. Settantadue pazienti (53%) hanno segnalato effetti indesiderati di grado massimo CTCAE 1 o 2. In 3 pazienti (2,2%) sono stati segnalati eventi di grado CTCAE 3. In 3 pazienti (2,2%) le eruzioni cutanee acneiformi hanno portato a una sospensione del trattamento, mentre in 2 pazienti (1,5%) le eruzioni cutanee acneiformi hanno portato a una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. Sono state osservate eruzioni cutanee (non acneiformi) in 37 pazienti (27%), prevalentemente (36 pazienti, 26,3%) di grado CTCAE 1 o 2.

Patologie dei capelli

Nello studio SPRINT, 29 pazienti (39%) hanno manifestato patologie dei capelli (riportate come schiarimento dei capelli [PT: cambiamento del colore dei capelli] e perdita di capelli [PT: alopecia]). Nel pool pediatrico, 14 pazienti (19%) hanno manifestato entrambi gli eventi nel corso del trattamento, 22 pazienti (30%) hanno manifestato almeno un evento avverso di alopecia e 21 pazienti (28%) almeno un evento di cambiamento del colore dei capelli. Tutti i casi sono stati di grado 1 e non hanno richiesto alcuna sospensione del trattamento o riduzione della dose.

Tra i pazienti adulti con NF1 e PN (N = 137), 24 pazienti (18%) hanno manifestato patologie dei capelli come eventi avversi (riportate come [PT: cambiamento del colore dei capelli] in 6 pazienti (4,4%) e assottigliamento dei capelli [PT: alopecia] in 20 pazienti (0,7%)). Tutti i casi sono stati di grado CTCAE 1 o 2. Un paziente (0,7%) ha richiesto la sospensione del trattamento e due (1,5%) pazienti hanno richiesto una riduzione della dose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono ricevere un trattamento di supporto ed essere adeguatamente monitorati, ove necessario. La dialisi è inefficace nel trattamento del sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01EE04

Meccanismo d’azione

Selumetinib è un inibitore disponibile per via orale delle chinasi 1 e 2 della proteinchinasi mitogeno-attivata (MEK 1/2). Le proteine MEK 1/2 sono importanti componenti della via di segnalazione RAF-MEK-ERK regolata da RAS, che è spesso attivata in diversi tipi di cancro. Selumetinib blocca l’attività delle MEK inibendo la crescita delle linee cellulari attivate attraverso la via di segnalazione RAF-MEK-ERK.

Farmacodinamica

In modelli murini, geneticamente modificati, di NF1 con formazione di neurofibromi genotipicamente e fenotipicamente simili ai neurofibromi di tipo 1 nell’uomo, la somministrazione di selumetinib per via orale inibisce la fosforilazione di ERK e riduce il volume, la proliferazione, il numero e la crescita dei neurofibromi.

Ulteriori informazioni

Elettrofisiologia cardiaca

A una dose pari a 1,5 volte la dose massima raccomandata, Koselugo non prolunga l’intervallo QT/QTc in misura clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

L’efficacia di selumetinib nei pazienti pediatrici e adulti affetti da NF1 e PN è stata valutata nei seguenti studi, come descritto di seguito.

SPRINT, fase II, strato 1, pazienti con NF1 e PN (da 2 a ≤ 18 anni)

L’efficacia di Koselugo è stata esaminata in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo [SPRINT fase II strato 1 (NCT01362803)] in 50 pazienti pediatrici con PN inoperabili associati alla NF1 che causavano una significativa morbilità (NF1 = neurofibromatosi di tipo 1; PN = neurofibromi plessiformi). È stato definito PN inoperabile un PN che non poteva essere completamente rimosso chirurgicamente senza correre un sostanziale rischio di morbilità a causa di encasement o stretta prossimità a strutture vitali, invasività o elevata vascolarizzazione del neurofibroma. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti tossicità oculari: CSR corrente o pregressa, RVO corrente o pregressa, pressione intraoculare nota >21 mmHg (oppure limite superiore della norma aggiustato in base all’età) o glaucoma non controllato. I pazienti dovevano inoltre presentare una morbilità significativa associata al PN target. Le morbilità presenti in >20% dei pazienti erano deturpazione, disfunzione motoria, dolore, disfunzione delle vie aeree, limitazione dell’acuità visiva e disfunzione vescicale/intestinale. I pazienti hanno ricevuto 25 mg/m² di superficie corporea (SC) due volte al giorno per un periodo di 28 giorni (1 ciclo di trattamento) nell’ambito di uno schema di trattamento continuo fino alla comparsa di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti con risposta completa (definita come scomparsa del PN target) o risposta parziale confermata (definita come riduzione ≥20% nel volume del PN, confermata in occasione di una valutazione del tumore entro 3-6 mesi). Il PN target, ossia il PN che causava sintomi o complicanze (morbilità correlate al PN) di rilevanza clinica, è stato valutato per il tasso di risposta utilizzando un’analisi di risonanza magnetica (RM) volumetrica letta centralmente secondo i criteri del Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS). La risposta del tumore è stata valutata a inizio studio e durante il trattamento dopo ogni 4 cicli per 2 anni, e successivamente ogni 6 cicli. Un ulteriore endpoint di efficacia era la durata della risposta (Duration of Response, DoR).

All’arruolamento nello studio, l’età mediana dei pazienti era di 10,2 anni (intervallo: da 3,5 a 17,4 anni), il 60% era di sesso maschile, l’84% era caucasico.

Il volume mediano dei PN target a inizio studio è stato pari a 487,5 ml (intervallo: 5,6-3820 ml). Le morbilità correlate a PN, presenti in >20% dei pazienti, includevano deturpazione, disfunzione motoria, dolori, disfunzione delle vie respiratorie, disabilità visiva e disfunzione vescicale/intestinale.

L’endpoint primario di efficacia ORR è risultato essere del 66% (IC 95%: 51,2; 78,8). Tutti i pazienti che hanno presentato una risposta (66%) avevano una risposta parziale (Partial Response, PR); nessun paziente ha conseguito una risposta completa (Complete Response, CR). Una verifica centralizzata indipendente della risposta tumorale secondo i criteri REiNS ha evidenziato una ORR del 44% (IC 95% 30,0; 58,7).

Il tempo mediano fino all’inizio della risposta è risultato di 7,2 mesi (intervallo: da 3,3 mesi fino a 1,6 anni). La DoR mediana dall’inizio della risposta non è stata raggiunta; al momento dell’analisi dei dati, il tempo mediano di follow-up era di 22,1 mesi. Tra i pazienti che hanno presentato una risposta, 27 (82%) hanno avuto una DoR protrattasi oltre 12 mesi.

Risultati aggiornati secondo il cut‑off dei dati del 31 marzo 2021

L’endpoint primario di efficacia ORR è risultato essere del 68% (IC 95%: 53,3; 80,5). Tutti i pazienti che hanno presentato una risposta (68%) avevano una risposta parziale (Partial Response, PR); nessun paziente ha conseguito una risposta completa (Complete Response, CR).

Dopo un tempo mediano di follow-up di 41,3 mesi, il tempo mediano all’inizio della risposta così come il numero di pazienti con una DoR protrattasi oltre 12 mesi risultavano invariati. La DoR mediana dall’inizio della risposta non è stata raggiunta.

KOMET, pazienti con NF1 e PN (≥ 18 anni)

L’efficacia di KOSELUGO nei pazienti adulti è stata esaminata in uno studio internazionale, multicentrico di fase III con disegno parallelo, randomizzato 1:1, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci. Complessivamente,145 pazienti sono stati randomizzati a ricevere selumetinib 25 mg/m² (BSA) due volte al giorno o il placebo per 12 cicli (cicli di 28 giorni). Dopo il completamento del ciclo 12 i pazienti trattati con placebo sono passati a selumetinib in aperto. Tale passaggio è avvenuto in un momento antecedente qualora una progressione della malattia fosse stata confermata dalla revisione centrale indipendente (Independent Central Review, ICR). Il trattamento è stato interrotto in assenza di ulteriore beneficio clinico per il paziente, in caso di tossicità inaccettabile, qualora il paziente decidesse di interromperlo, in caso di progressione della malattia (PN) o secondo il giudizio dello sperimentatore.

Sono stati inclusi nello studio KOMET pazienti adulti di sesso maschile e femminile (di età ≥18 anni al momento dell’inclusione nello studio) con diagnosi di NF1 e PN sintomatico inoperabile; con almeno un PN target misurabile tramite analisi con risonanza magnetica (RM) volumetrica; un punteggio per la valutazione del dolore cronico associato al PN target, documentato per un periodo minimo (in almeno 4 dei 7 giorni per almeno 2 settimane durante il periodo di screening), nonché una terapia farmacologica per il dolore cronico associato al PN stabilizzata al momento dell’inclusione nello studio.

Il PN target, definito come il PN clinicamente più rilevante misurabile mediante analisi con RM volumetrica, ed eventualmente un ulteriore PN non target sono stati valutati in termini di tasso di risposta mediante un’analisi con RM volumetrica con lettura centralizzata, secondo i criteri Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS). La risposta tumorale è stata valutata all’inizio dello studio e durante il trattamento ogni 4 cicli fino al ciclo 24, e successivamente ogni 6 cicli. Nei pazienti sono state eseguite valutazioni con RM volumetrica del PN target e del PN non target, nonché valutazioni dell’andamento clinico.

Le caratteristiche demografiche e quelle correlate alla malattia al basale erano generalmente ben bilanciate tra il braccio di studio trattato con selumetinib e quello trattato con placebo, ad eccezione del volume mediano del PN target (selumetinib: 110,18 ml, placebo: 221,85 ml), della percentuale di pazienti con deturpazione associata al PN target (selumetinib: 32,4%; placebo: 23,0%) e della percentuale di pazienti con tumori PN non target (selumetinib: 25,4%; placebo: 40,5%). Le caratteristiche demografiche al basale nei gruppi selumetinib e placebo erano le seguenti: l’età media al momento dell’inclusione era di 29 anni (intervallo: 18-60 anni); il 51,7% dei pazienti era di sesso maschile, il 55,9% era caucasico e il 31,0% asiatico. Il numero medio di morbilità associate al PN era pari a 2. Le morbilità associate al PN più frequenti erano dolore, disfunzione motoria e deturpazione, che interessavano il 23% o più dei pazienti in entrambi i gruppi. Disturbi delle vie respiratorie, disturbi visivi e disturbi intestinali/vescicali erano meno frequenti e interessavano il 4,2% o meno dei pazienti nei gruppi selumetinib e placebo.

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR) per selumetinib fino alla fine del ciclo 16. L’ORR è stato definito come la percentuale di pazienti con risposta completa confermata (definita come scomparsa del PN target, confermata da scansioni consecutive effettuate entro 3-6 masi dalla prima risposta) o risposta parziale confermata (definita come riduzione ≥20% nel volume del PN target, rispetto al basale, confermata da scansioni consecutive effettuate entro 3-6 mesi dalla prima risposta) fino alla fine del ciclo 16, come determinato da ICR secondo i criteri REiNS.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario all’analisi primaria programmata e ha mostrato un ORR statisticamente significativo rispetto al placebo. Al termine del ciclo 16 l’ORR per selumetinib era del 19,7% (IC 95%: 11,2; 30,9) rispetto a un ORR per il placebo del 5,4% (IC 95%: 1,5; 13,3). Non è stata raggiunta alcuna risposta completa (CR). Il TRR mediano è stato di 3,7 mesi (IC 95%: 3,61; 11,07).

Al momento del cut-off finale dei dati (data cut-off, DCO), la durata mediana complessiva dell’esposizione era di 749 giorni (circa 25 mesi) nei pazienti randomizzati a selumetinib.

Tra i pazienti che hanno presentato una risposta nell’analisi primaria, la DoR mediana dall’inizio della risposta non è stata raggiunta, e 9 pazienti (64,3%) hanno avuto una DoR di 12 mesi o superiore.

Le analisi esplorative dell’ORR fino al ciclo 16 per sottogruppi definiti in base all’origine etnica, condotte nella popolazione FAS (Full Analysis Set) hanno mostrato i seguenti risultati: alla fine del ciclo 16, nella sottopopolazione dei pazienti caucasici l’ORR del braccio con selumetinib era del 7,9% (3 pazienti su 38), rispetto al 4,7% (2 pazienti su 43) del braccio con placebo. Nella sottopopolazione dei pazienti asiatici, l’ORR del braccio con selumetinib era del 45,5% (10 pazienti su 22), rispetto allo 0% (0 pazienti su 23) del braccio con placebo. In considerazione della natura esplorativa dell’analisi e dell’esiguo numero di pazienti inclusi, tali risultati devono essere interpretati con cautela.

Farmacocinetica

I parametri di farmacocinetica (PK) nei pazienti pediatrici (da 3 a <18 anni) con NF1 e PN e nei pazienti adulti (≥ 18 anni) sono comparabili.

Nello studio SPRINT, fase II, strato 1, alla posologia di somministrazione raccomandata di 25 mg/m² SC due volte al giorno in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e ≤18 anni), la media geometrica (coefficiente di variazione [CV%]) della concentrazione plasmatica massima (C_max) è stata di 731 ng/ml (62%) e quella dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC_0-12) dopo la prima somministrazione è stata di 2009 ng·h/ml (35%). L’AUC e la C_max di selumetinib aumentano proporzionalmente nell’intervallo di dose compreso tra 20 mg/m² e 30 mg/m² (da 0,8 a 1,2 volte la dose raccomandata). A seguito di somministrazione due volte al giorno è stato osservato un accumulo minimo di ~1,1 volte allo stato stazionario.

Nello studio KOMET, alla posologia di somministrazione raccomandata di 25 mg/m² due volte al giorno in pazienti adulti (di età ≥18 anni), la media geometrica (coefficiente di variazione [CV%]) della concentrazione plasmatica massima (C_max) è stata di 789 ng/ml (47%) e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica del principio attivo (AUC_0-12) dopo la prima somministrazione è stata di 2986 ng·h/ml (43%).

In tutte le fasce d’età il range di accumulo minimo dopo somministrazione di selumetinib era compreso tra 1,2 e 1,5.

Assorbimento

In soggetti adulti sani, la biodisponibilità orale assoluta media di selumetinib è risultata pari al 62%.

Dopo somministrazione orale selumetinib viene assorbito rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica allo stato stazionario entro 1-1,5 ore (t_max).

Influsso del cibo

Un’analisi farmacocinetica di popolazione, che comprendeva bambini e adolescenti con NF1 e PN inoperabili, pazienti adulti con tumori maligni solidi in stadio avanzato e soggetti adulti sani provenienti da 15 studi, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di un pasto a basso o alto contenuto di grassi ha comportato una riduzione media dell’esposizione (AUC) a selumetinib, rispetto alla somministrazione a digiuno (23,1% vs 20,7%), che non è stata considerata clinicamente rilevante (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

In studi clinici separati in soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante di una dose di selumetinib da 75 mg con un pasto ad alto contenuto di grassi ha comportato una riduzione media nella C_max del 50% rispetto all’assunzione a digiuno. L’AUC media di selumetinib è diminuita del 16%, e il tempo alla concentrazione massima (t_max) si è prolungato di circa 1,5 ore.

In soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante di selumetinib a una dose di 50 mg con un pasto a basso contenuto di grassi ha comportato una C_max inferiore del 60% rispetto alla somministrazione a digiuno. L’AUC di selumetinib è diminuita del 38% mentre il tempo alla concentrazione massima (t_max) è aumentato di circa 0,9 ore.

In pazienti adolescenti con NF1 e PN inoperabili, trattati con dosi ripetute di 25 mg/m² due volte al giorno, la somministrazione concomitante di selumetinib e un pasto a basso contenuto di grassi ha comportato una C_max inferiore del 24% rispetto alla somministrazione a digiuno. L’AUC di selumetinib è risultata ridotta dell’8% e il t_max aumentato di circa 0,57 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio allo stato stazionario di selumetinib da 20 a 30 mg/m² SC è risultato compreso tra 78 e 171 litri nei pazienti pediatrici. Valori paragonabili sono stati osservati in pazienti adulti con una dose di 25 mg/m² ed erano compresi tra 40 e 3710 l. Questi valori indicano una distribuzione moderata nei tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 98,4% nell’essere umano. Selumetinib si lega principalmente all’albumina sierica (96,1%), secondariamente alla α-1 glicoproteina acida (<35%).

Metabolismo

In vitro, selumetinib subisce reazioni metaboliche di fase 1, tra cui l’ossidazione della catena laterale, la N-demetilazione e la perdita della catena laterale con produzione di metaboliti ammidi e acidi. Il CYP3A4 è l’isoenzima maggiormente responsabile del metabolismo ossidativo di selumetinib mentre CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A5 sono coinvolti in misura minore. Studi in vitro indicano che selumetinib va anche direttamente incontro a reazioni metaboliche di fase 2 con formazione di coniugati glucuronidi e coinvolgimento soprattutto degli enzimi UGT1A1 e UGT1A3. La glucuronidazione rappresenta un’importante via di eliminazione per i metaboliti di fase 1 di selumetinib che coinvolge diversi isoenzimi UGT. Secondo le stime, il 56% della clearance intrinseca di selumetinib rilevata in vitro può essere imputabile al metabolismo del CYP e circa il 29% a glucuronidazione diretta ad opera di enzimi UGT.

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C-selumetinib a soggetti sani di sesso maschile, selumetinib immodificato (~40% della radioattività) insieme ad altri metaboliti come il glucuronide del metabolita imidazoindazolo (M2; 22%), il glucuronide di selumetinib (M4; 7%), selumetinib N-demetilato (M8; 3%) e l’acido carbossilico N-demetilato (M11; 4%) rappresentavano gran parte della radioattività circolante nel plasma umano. Selumetinib N-demetilato rappresenta meno del 10% della concentrazione di selumetinib nel plasma umano, ma è di circa 3-5 volte più potente rispetto alla sostanza progenitrice, contribuendo a circa il 21-35% dell’attività farmacologica complessiva.

Eliminazione

In soggetti adulti sani, dopo una dose singola di 75 mg di selumetinib radiomarcato somministrata per via orale, il 59% della dose è stato recuperato nelle feci (per il 19% in forma invariata) mentre il 33% della dose somministrata (<1% immodificata) è stato rilevato nelle urine durante un periodo di raccolta di campioni di 9 giorni.

Nei pazienti pediatrici, a un livello di dose di 25 mg/m² SC, la clearance orale apparente di selumetinib è di 8,8 litri/ora e l’emivita media di eliminazione è di ~6,2 ore.

Nei pazienti adulti, dopo una dose di 25 mg/m², selumetinib ha mostrato una clearance orale apparente di 14,1 l/h e un’emivita di eliminazione media di circa 9,04 ore.

Interazioni

In vitro, selumetinib non è un inibitore del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2E1. In vitro, selumetinib non è un induttore del CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6.

Interazioni con le proteine di trasporto

Sulla base di studi in vitro, selumetinib è un substrato per i trasportatori BCRP e P-gp, ma è improbabile che alla posologia raccomandata per i bambini e gli adolescenti si verifichino interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti. Studi in vitro suggeriscono che selumetinib non esercita alcun effetto di inibizione sulla proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), sulla P-glicoproteina (P-gp), su OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Soggetti adulti con funzionalità epatica nella norma (n = 8) e lieve disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh A, n = 8) sono stati trattati con 50 mg di selumetinib, soggetti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (Child-Pugh B, n = 8) hanno ricevuto una dose di 50 o 25 mg, e a soggetti con disturbo grave della funzionalità epatica (Child-Pugh C, n = 8) è stata somministrata una dose di 20 mg. L’AUC normalizzata per la dose totale di selumetinib e l’AUC della frazione non legata sono state rispettivamente dell’86% e del 69% nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica, rispetto ai valori dell’AUC rilevati nei soggetti con funzionalità epatica normale. L’esposizione (AUC) a selumetinib è risultata maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C); i valori dell’AUC totale e dell’AUC della sostanza non legata sono stati rispettivamente pari al 159% e al 141% (Child-Pugh B) e al 157% e al 317% (Child-Pugh C), rispetto ai valori rilevati nei soggetti con funzionalità epatica normale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

L’esposizione a 50 mg di selumetinib somministrato per via orale è stata esaminata in soggetti adulti con funzionalità renale nella norma (n = 11) e in soggetti con insufficienza renale terminale (ESRD; n = 12). Il gruppo ESRD ha dimostrato una C_max e un’AUC inferiori rispettivamente del 16% e del 28%, con la frazione non legata di selumetinib superiore del 35% nei soggetti affetti da ESRD. Di conseguenza, i rapporti di C_max e AUC della sostanza non legata sono stati pari a 0,97 e 1,13 nel gruppo ESRD rispetto al gruppo con funzionalità renale normale. Nel gruppo ESRD è stato rilevato un piccolo aumento, all’incirca il 20% dell’AUC, nel rapporto tra il metabolita N-demetilato e la sostanza progenitrice rispetto al gruppo con funzionalità renale nella norma. Dal momento che l’esposizione nei soggetti con ESRD è stata comparabile a quella nei soggetti con funzionalità renale normale, non sono stati eseguiti studi incentrati sui soggetti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave. Si suppone che i disturbi della funzionalità renale non abbiano alcun impatto significativo sull’esposizione a selumetinib (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Appartenenza etnica

L’esposizione a selumetinib sembra essere maggiore in volontari adulti sani di origine giapponese, asiatica non giapponese e indiana rispetto ai soggetti adulti occidentali. Tuttavia, una volta corretta l’esposizione per peso corporeo o SC, si riscontra una notevole sovrapposizione con i soggetti occidentali. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di origine asiatica, ma questi pazienti devono essere monitorati strettamente per eventuali effetti indesiderati.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità (fino a 26 settimane) per somministrazione ripetuta nel topo e nel ratto, i principali effetti osservati dopo esposizione a selumetinib erano a carico della cute. A un’esposizione libera comparabile all’esposizione clinica (AUC della sostanza libera) rilevata dopo somministrazione della dose massima raccomandata per l’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD), sono state osservate nei ratti croste associate ad erosioni e ulcerazioni microscopiche. Nei topi, a livelli di esposizione alla frazione libera pari a circa 28 volte l’esposizione clinica alla frazione libera dopo somministrazione della MRHD sono state evidenziate alterazioni infiammatorie e ulcerative nel tratto GI associate ad alterazioni secondarie nel fegato e nel sistema linforeticolare, e nei ratti maschi è stata osservata displasia della fisi di accrescimento (displasia epifisaria) a un livello di esposizione alla frazione libera pari a 11 volte l’esposizione clinica alla frazione libera dopo somministrazione della MRHD. I reperti GI hanno mostrato evidenze di reversibilità dopo una fase di recupero. La reversibilità delle alterazioni cutanee e della displasia epifisaria non è stata oggetto di studio.

In uno studio di 26 settimane nel topo con una dose che ha fatto raggiungere 28 volte l’AUC della sostanza libera nell’uomo alla MRHD, è stata rilevata nei topi maschi una congestione vascolare del corpo cavernoso del muscolo bulbocavernoso che ha causato una significativa ostruzione delle vie urinarie così come infiammazione ed emorragia luminale dell’uretra nonché morte prematura.

Mutagenicità

Selumetinib non ha dimostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico in vitro, ma negli studi sul micronucleo nel topo ha evidenziato un aumento di eritrociti immaturi contenenti micronuclei (aberrazioni cromosomiche), perlopiù tramite un meccanismo d’azione aneugenico. L’esposizione media alla frazione libera (C_max) al NOEL (No Observed Effect Level) è stata di circa 27 volte superiore all’esposizione clinica alla frazione libera alla dose massima raccomandata per l’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 25 mg/m² SC.

Cancerogenicità

In uno studio di 6 mesi condotto su topi rasH2-transgenici, selumetinib non ha mostrato alcun effetto cancerogeno a livelli di esposizione alla frazione libera pari a 24 volte (nelle femmine) e a 16 volte (nei maschi) l’AUC clinica della sostanza libera con la somministrazione della MRHD, e nemmeno in uno studio di cancerogenicità a 2 anni nel ratto a livelli di esposizione alla frazione libera pari a 2,9 volte (nelle femmine) e a 3,7 volte (nei maschi) l’AUC clinica della sostanza libera con la somministrazione della MRHD.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

In uno studio della durata di 6 mesi nel topo, la capacità di accoppiamento non è risultata alterata nei maschi dopo somministrazione di dosi fino a 20 mg/kg due volte al giorno, corrispondenti a circa 22 volte l’esposizione clinica alla frazione libera nell’essere umano in base all’AUC della sostanza libera dopo somministrazione della MRHD. Nelle femmine esposte a selumetinib 12,5 mg/kg due volte al giorno, la capacità di accoppiamento e la fertilità sono rimaste invariate, mentre il numero di feti vitali è risultato leggermente ridotto. Dopo tre settimane senza trattamento gli effetti non erano più riscontrabili per nessuno dei parametri; il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) per la tossicità materna e per gli effetti sulla capacità riproduttiva è stato di 2,5 mg/kg due volte al giorno (circa 3,5 volte l’esposizione alla frazione libera nell’uomo dopo somministrazione della MRHD).

Tossicità embriofetale

In studi sullo sviluppo embriofetale nel topo, selumetinib somministrato a posologie che non inducevano tossicità materna significativa ha causato una riduzione del numero di feti vitali a seguito di un aumentato numero di perdite post-impianto, una diminuzione del peso medio dei feti e della cucciolata, nonché un’aumentata incidenza di occhio aperto e palatoschisi. Questi effetti sono stati osservati a un’esposizione pari a >3,5 volte l’esposizione clinica alla MRHD in base all’AUC della sostanza libera, indicando che selumetinib potrebbe potenzialmente causare malformazioni fetali.

Sviluppo pre- e postnatale

La somministrazione di selumetinib a femmine di topo gravide a partire dal sesto giorno di gestazione e fino al ventesimo giorno di allattamento ha determinato una riduzione del peso corporeo dei cuccioli; inoltre un minor numero di cuccioli ha soddisfatto il criterio di contrazione pupillare al giorno 21 post-partum. La frequenza di malformazioni (apertura precoce di uno o di entrambi gli occhi e palatoschisi) è risultata aumentata a tutti i livelli di dose. Le malformazioni si sono manifestate a una concentrazione nel sangue materno (C_max) pari a 0,4 volte la concentrazione clinica media della sostanza libera alla MRHD.

Selumetinib e i suoi metaboliti attivi sono stati escreti nel latte materno dei topi in allattamento con concentrazioni pressoché uguali a quelle rilevate nel plasma.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Non rimuovere l’essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67410 (Swissmedic)

Confezioni

Koselugo 10 mg e 25 mg capsule rigide: flacone in plastica da 60 capsule rigide con coperchio di protezione a prova di bambino e gel di silice come essiccante [A].

Titolare dell’omologazione

Alexion Pharma GmbH, 6340 Baar, Svizzera

Stato dell’informazione

Giugno 2026