AIPS - Ricerca individuale

Bortezomib Accord^® liquid

Composizione

Principi attivi

Bortezomib.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 flaconcino di 1 ml di soluzione iniettabile contiene 2,5 mg di bortezomib.

1 flaconcino da 1,4 ml di soluzione iniettabile contiene 3,5 mg di bortezomib.

1 ml della soluzione iniettabile per iniezione sottocutanea contiene 2,5 mg di bortezomib.

Dopo la diluizione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di bortezomib.

Indicazioni/possibilità d'impiego

Mieloma multiplo

In abbinamento con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo non trattati precedentemente.

In abbinamento con chemioterapia standard e trapianto di cellule staminali in pazienti adulti affetti da mieloma multiplo.

Terapia di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario già sottoposti almeno a una terapia precedente.

Linfoma a cellule mantellari

In abbinamento con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone per la terapia di pazienti adulti affetti da linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato, non idonei per un trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Terapia di pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari recidivante/refrattario in stadio III/IV, che hanno già ricevuto almeno una terapia precedente e nei quali, prima di iniziare la terapia con bortezomib, sia stata dimostrata una traslocazione t (11;14) (q13; q32) o una sovraespressione della ciclina D1. È consigliabile trattare soltanto pazienti nei quali non è realizzabile un trapianto di cellule staminali.

Posologia/impiego

Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere iniziato e condotto solo da medici con esperienza nella chemioterapia citotossica.

bortezomib può essere somministrato per via endovenosa (1 mg/ml) o sottocutanea (2,5 mg/ml). Per la preparazione della soluzione iniettabile e la manipolazione vedere «Altre indicazioni».

Schema di somministrazione

Bortezomib viene somministrato in un ciclo di terapia di tre settimane a un dosaggio di 1,3 mg/m² superficie corporea due volte alla settimana per un periodo di due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11; intervallo di almeno 72 ore tra due dosi), seguito da una pausa dal trattamento di 10 giorni. La durata del trattamento in caso di terapia combinata è variabile (vedere sotto).

Mieloma multiplo - pazienti non trattati, abbinamento con melfalan e prednisone

In aggiunta a bortezomib vengono somministrati melfalan (9 mg/m² superficie corporea) e prednisone (60 mg/m² superficie corporea), entrambi per via orale, nei giorni 1-4 ogni due cicli (cicli 1, 3, 5, 7).

Dopo 8 cicli di bortezomib secondo lo schema di cui sopra, seguono altri 10 cicli in cui bortezomib viene somministrato solo una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo. La posologia di melfalan e prednisone rimane uguale a quella nei primi 8 cicli.

Mieloma multiplo - terapia di induzione prima di un trapianto di cellule staminali

Bortezomib viene somministrato in abbinamento con chemioterapia standard (per la posologia controllare l'informazione professionale corrispondente) per 3-4 cicli (pausa dalla terapia 10-18 giorni).

Mieloma multiplo e linfoma a cellule mantellari - pazienti recidivanti/refrattari

Bortezomib viene somministrato secondo lo schema di cui sopra. In caso di risposta completa, si dovrebbe proseguire il trattamento per altri due cicli. Nei pazienti che rispondono ma non hanno una remissione completa si raccomanda di eseguire il trattamento per un numero complessivo di otto cicli. Le esperienze con una ripetizione del trattamento sono limitate.

Linfoma a cellule mantellari - pazienti non trattati, in abbinamento con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone

Bortezomib viene somministrato secondo lo schema di somministrazione per 6 cicli. Si raccomanda di proseguire il trattamento con bortezomib per altri 2 cicli nei pazienti in cui una risposta viene rilevata per la prima volta nel ciclo 6.

In aggiunta a bortezomib si somministrano rituximab (375 mg/m² superficie corporea), ciclofosfamide (750 mg/m² superficie corporea) e doxorubicina (50 mg/m² superficie corporea) sotto forma di infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo. Prednisone (100 mg/m² superficie corporea) viene somministrato per via orale nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati nei pazienti affetti da mieloma multiplo o linfoma a cellule mantellari recidivante/refrattario

All'insorgere di una neuropatia periferica di grado 1 accompagnata da dolori o di grado 2 si deve ridurre la dose a 1,0 mg/m² o passare allo schema con somministrazione di 1,3 mg/m² una volta alla settimana.

All'insorgere di una neuropatia periferica di grado 2 accompagnata da dolori o di grado 3 bisogna interrompere la terapia fino alla scomparsa dei sintomi. In seguito, riprendere il trattamento con una dose ridotta di 0,7 mg/m² una volta alla settimana.

In caso di neuropatia di grado 4 e/o grave neuropatia autonomica bisogna interrompere la terapia con bortezomib.

In caso di altro tipo di tossicità non ematologica di grado 3 o tossicità ematologica di grado 4: cessare il trattamento fino alla scomparsa dei sintomi. In seguito la terapia può essere ripresa con una dose ridotta (1,3 mg/m² ridotta a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotta a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono, bisogna prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con bortezomib.

Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati - in abbinamento con melfalan e prednisone in caso di mieloma multiplo non precedentemente trattato

Tossicità ematologica

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di terapia la conta piastrinica dovrebbe essere ≥70 × 10⁹/l e il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l.

All'insorgere di una neutropenia o trombocitopenia persistente di grado 4 o di una trombocitopenia associata a sanguinamenti osservata nel ciclo precedente, si deve prendere in considerazione una riduzione del 25% della dose di melfalan.

In caso di conta piastrinica ≤30 × 10⁹/l o ANC ≤0,75 × 10⁹/l nel giorno della somministrazione di bortezomib (ad eccezione del giorno 1), la dose di bortezomib non dovrebbe essere somministrata. Il trattamento con bortezomib può essere ripreso appena i parametri sanguigni si sono riassestati.

Quando più dosi di bortezomib nel corso di un ciclo non vengono somministrate (≥3 dosi durante la terapia con due dosi settimanali o ≥2 dosi nella terapia con una dose settimanale), la dose di bortezomib dovrebbe essere diminuita di un livello (da 1,3 mg/m² a 1,0 mg/m², o da 1,0 mg/m² a 0,7 mg/m²).

Tossicità non ematologica

In caso di tossicità non ematologica di grado ≥3 vedere le indicazioni riportate in Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Per ulteriori informazioni riguardo a melfalan e prednisone si deve consultare la rispettiva informazione professionale.

Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo in combinazione con terapia standard e trapianto di cellule staminali

Vedere Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento di pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari non trattato in precedenza

Prima del primo giorno di ogni ciclo (eccetto il ciclo 1):

·La conta piastrinica dovrebbe essere ≥100 × 10⁹/l e il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l.

·Il livello di emoglobina dovrebbe essere ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l).

·La tossicità non ematologica dovrebbe essere ritornata al grado 1 o al valore iniziale.

Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto se subentra tossicità non ematologica di grado 3, eccezion fatta per la neuropatia (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto fino a quando i sintomi di tossicità regrediscono al grado 2 o inferiore. A questo punto il trattamento con bortezomib può essere ripreso diminuendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).

In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica causati da bortezomib, il trattamento deve essere interrotto e/o adeguato come descritto in «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati».

All'insorgere di una neutropenia di grado ≥3 con febbre, di una neutropenia di grado 4 di durata superiore a 7 giorni o di una conta piastrinica <10 × 10⁹/l, il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto per un periodo fino a 2 settimane, finché il paziente non presenta un ANC ≥0,75 × 10⁹/l e una conta piastrinica ≥25 × 10⁹/l. A questo punto il trattamento con bortezomib può essere ripreso diminuendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se dopo la cessazione di bortezomib la tossicità non scompare come indicato sopra, la terapia con bortezomib deve essere interrotta.

In caso di conta piastrinica <25 × 10⁹/l o ANC <0,75 × 10⁹/l nel giorno previsto per l'iniezione di bortezomib (ad eccezione del giorno 1), la dose di bortezomib non dovrebbe essere somministrata.

Per le indicazioni posologiche relative a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone vedere le rispettive informazioni professionali.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con lieve disfunzione epatica non necessitano di un aggiustamento della dose e dovrebbero essere trattati conformemente alla posologia raccomandata. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave il trattamento con bortezomib dovrebbe essere iniziato alla dose ridotta di 0,7 mg/m² nel primo ciclo. In seguito, a seconda della tollerabilità, si può valutare la possibilità di un aumento della dose a 1,0 mg/m², o di una sua riduzione a 0,5 mg/m².

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili pochi dati su pazienti con funzionalità renale limitata. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra il livello plasmatico e la clearance della creatinina in pazienti con insufficienza renale moderata. Non è stata trovata alcuna correlazione nemmeno tra l'inibizione dell'attività del proteasoma e la clearance della creatinina. Sono molto limitate le esperienze in pazienti con insufficienza renale grave. I pazienti con funzionalità renale limitata dovrebbero essere monitorati accuratamente, in particolare quando la clearance della creatinina è ≤20 ml/min. Si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose. Dal momento che la dialisi può diminuire la concentrazione di bortezomib, il medicamento, se necessario in pazienti dializzati, dovrebbe essere somministrato dopo la dialisi.

Pazienti anziani

Non ci sono indicazioni sulla necessità di aggiustare la dose in pazienti anziani. Tuttavia, non si può escludere una sensibilità più alta in alcuni pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib non sono state dimostrate in pazienti in età pediatrica. Si sconsiglia dunque l'impiego di questo medicamento in questa fascia d'età.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al bortezomib, al boro o alla sostanza ausiliaria.

Gravidanza/allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Si sono verificati casi di decesso con la somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa e sottocutanea e non deve essere iniettato per via intratecale.

Durante tutto il trattamento con bortezomib si dovrebbe eseguire regolarmente un esame completo del sangue che includa la conta piastrinica e i parametri di laboratorio come sodio, potassio, calcio, creatinina ed enzimi epatici.

Negli studi clinici è stata osservata una diminuzione talvolta grave dei livelli plasmatici di sodio, potassio e calcio. Gli squilibri elettrolitici dovrebbero essere corretti in modo clinicamente appropriato.

Neuropatia periferica (NP)

Molto spesso si presenta in relazione al trattamento con bortezomib una neuropatia periferica, che è prevalentemente di tipo sensitivo. Tuttavia, sono stati riportati anche casi di grave neuropatia motoria, accompagnati o meno da neuropatia periferica sensitiva.

I pazienti già affetti da grave neuropatia dovrebbero essere avviati al trattamento con bortezomib solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere «Posologia/impiego»).

Si raccomanda di monitorare accuratamente eventuali segni di una neuropatia nei pazienti; tra questi si segnalano una sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

I pazienti in cui si presenta o si aggrava una neuropatia periferica dovrebbero essere sottoposti a un esame neurologico. Per l'aggiustamento della dose e dello schema di somministrazione di bortezomib vedere «Posologia/impiego». Un miglioramento o la scomparsa della neuropatia periferica sono stati osservati nel 51% dei pazienti con neuropatia periferica di grado ≥2 nello studio di fase III e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di grado 3 o 4 negli studi di fase II.

Nei pazienti che ricevono bortezomib in abbinamento con medicamenti notoriamente associati a neuropatia (p.es. talidomide [non omologato in Svizzera], amiodarone, virostatici, isoniazide, nitrofurantoina o statine), deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare mediante esame neurologico dei sintomi di una neuropatia correlata al trattamento. Si dovrebbe valutare l'opportunità di una riduzione appropriata della dose o di un'interruzione del trattamento. In aggiunta alla neuropatia periferica, anche una neuropatia autonomica può in parte contribuire ad alcuni effetti indesiderati, come p.es. ipotonia ortostatica e grave costipazione con ileo. Al momento ci sono pochi dati sulla neuropatia autonomica e il suo contributo a questi effetti indesiderati.

Crisi epilettiche

Occasionalmente sono stati riportati casi di insorgenza di convulsioni, senza che fossero presenti nell'anamnesi episodi di convulsioni o epilessia. È necessario sorvegliare in modo particolare i pazienti sottoposti a trattamento che sono a rischio di convulsioni.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Raramente è insorta una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Questa malattia è caratterizzata da mal di testa, alterazione dello stato di coscienza, disturbi alla vista fino alla cecità e convulsioni. Spesso la sindrome è accompagnata da ipertensione arteriosa. Si dovrebbe effettuare una diagnosi con tomografia a risonanza magnetica. In presenza di PRES la terapia dovrebbe essere interrotta. Non ci sono dati su una ripresa della somministrazione di bortezomib in pazienti che hanno sofferto di PRES.

Ipotensione

Si può presentare ipotensione ortostatica/posturale collegata al trattamento con bortezomib. Nella maggior parte dei casi questa è lieve o moderata; può presentarsi lungo tutto l'arco del trattamento. In un piccolo numero di pazienti con ipotensione ortostatica si sono verificati svenimenti. I pazienti dovrebbero essere sollecitati a rivolgersi al loro medico nel caso si manifestino sintomi quali vertigini, stordimento o svenimento. È richiesta prudenza con l'impiego concomitante di medicamenti che possono causare un abbassamento della pressione. È richiesta prudenza nei pazienti che presentano sincope/ipotensione ortostatica all'anamnesi, in particolare quei pazienti che sono disidratati a causa di diarrea o vomito recidivanti. Si dovrebbe aggiustare la dose del medicamento che riduce la pressione, provvedere a un apporto sostitutivo di liquidi e prendere in considerazione la prescrizione di mineralcorticoidi e/o simpaticomimetici.

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con bortezomib è stata osservata la comparsa o il peggioramento di un'insufficienza cardiaca scompensata e/o una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. In uno studio di fase III (in cui bortezomib e desametasone sono stati confrontati nel mieloma multiplo) sono subentrati casi di insufficienza cardiaca in 7 (2%) dei 331 pazienti con mieloma multiplo nel braccio bortezomib e in 3 (<1%) dei 332 pazienti con mieloma multiplo nel braccio desametasone. La ritenzione di liquidi può essere un indizio di insufficienza cardiaca. I pazienti con fattori di rischio o una patologia cardiaca preesistente dovrebbero essere monitorati attentamente.

Negli studi clinici di sono verificati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QT; una relazione causale non è accertata. Le esperienze sono finora limitate. Secondo la buona pratica clinica è richiesta prudenza se bortezomib viene somministrato in abbinamento con medicamenti che possono provocare prolungamento dell'intervallo QT.

Disturbi renali

Si manifestano spesso complicazioni a livello dei reni nei pazienti con mieloma multiplo. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Nei soggetti con clearance della creatinina ≤60 ml/min che nello studio non randomizzato M34103-053 (PINNACLE) hanno ricevuto bortezomib in monoterapia per il trattamento di un MCL recidivante/refrattario si sono verificati più effetti indesiderati di grado elevato, si è giunti più spesso all'interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati e c'è stata un'incidenza più alta (10% e più) di trombocitopenia, anemia, astenia, vomito, tosse, neuropatia periferica, vertigini, mancanza d'appetito e disidratazione che nei soggetti con funzionalità renale normale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Sindrome da lisi tumorale

Dal momento che bortezomib è un agente citotossico e può distruggere le plasmacellule maligne molto rapidamente, possono insorgere le complicanze di una sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono i pazienti che prima del trattamento presentavano un elevato carico tumorale. Questi pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e si devono mettere in atto appropriate misure precauzionali.

Pazienti con disturbi epatici

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi del fegato. L'esposizione a bortezomib è più alta nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. Questi pazienti dovrebbero essere trattati con dosi ridotte di bortezomib e la tossicità dovrebbe essere monitorata attentamente (vedere «Istruzioni posologiche speciali» in «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica acuta in pazienti con più terapie concomitanti e comorbidità gravi. Sono stati riportati anche casi di aumento asintomatico dei livelli degli enzimi epatici, di iperbilirubinemia e epatite. Queste alterazioni possono regredire dopo l'interruzione di bortezomib. Sono disponibili solo informazioni limitate sulla ripresa della somministrazione di bortezomib in questi pazienti.

Disturbi polmonari

In pazienti in terapia con bortezomib sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, come p.es. polmonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Alcuni di questi episodi hanno avuto esito fatale. La maggior parte di questi referti proveniva dal Giappone. In caso di comparsa o di peggioramento di una patologia polmonare deve essere condotto tempestivamente un esame diagnostico e i pazienti devono essere trattati di conseguenza.

Prima dell'inizio della terapia dovrà essere eseguita una radiografia del torace. Questa serve per determinare se devono essere eseguiti ulteriori esami diagnostici. In seguito, si possono riscontrare potenziali alterazioni dei polmoni dopo la terapia.

Trombocitopenia/neutropenia

Bortezomib è associato con trombocitopenia e neutropenia (vedere «Effetti indesiderati»). La conta piastrinica era al suo livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di terapia e risaliva di solito al valore di partenza entro l'inizio del ciclo successivo. L'andamento ciclico di abbassamento e recupero della conta piastrinica è stato simile negli studi sul mieloma multiplo e sul linfoma a cellule mantellari e in nessuno dei regimi terapeutici analizzati ci sono stati indizi di trombocitopenia o neutropenia cumulativa.

La conta piastrinica deve essere controllata prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere interrotta quando la conta piastrinica scende al di sotto di 25 × 10⁹/l (vedere «Posologia/impiego»).

Il trattamento di prima linea con bortezomib del linfoma a cellule mantellari ha portato a molti più casi e/o casi più gravi di trombocitopenia che potevano essere associati a sanguinamenti rispetto al trattamento del mieloma multiplo.

Nello studio sul mieloma multiplo con confronto tra bortezomib e desametasone il livello medio più basso della conta piastrinica era circa il 40% del valore di partenza. La gravità della trombocitopenia è in parte dipendente dal numero di trombociti prima della terapia. L'incidenza di eventi emorragici importanti (grado ≥3) era simile nei due bracci dello studio: con bortezomib era 4% e con desametasone 5%.

Una neutropenia transitoria, reversibile tra un ciclo di terapia e l'altro e non cumulativa, è stata osservata sia in pazienti con MM che in pazienti con MCL. Il conteggio dei neutrofili in pazienti con MCL non trattati in precedenza era al suo livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di terapia con bortezomib e risaliva di norma al valore di partenza entro l'inizio del ciclo di terapia successivo.

Il conteggio dei neutrofili deve essere controllato prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere interrotta quando il conteggio dei neutrofili scende al di sotto di 0,75 × 10⁹/l (vedere «Posologia/impiego»).

Si deve usare prudenza con la somministrazione di antidiabetici orali (vedere «Interazioni»).

Interazioni

Esperimenti in vitro suggeriscono che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 e un substrato di CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4.

Dato che CYP 2D6 ha un ruolo solo limitato (7%) nel metabolismo di bortezomib, non ci si aspetta che il fenotipo dei metabolizzatori lenti per CYP 2D6 influisca sulla disponibilità complessiva di bortezomib.

Effetto degli induttori/inibitori di CYP34A

Rifampicina

In base ai dati di 6 pazienti si è trovata una riduzione media di 45% nell'AUC di bortezomib in abbinamento con rifampicina. È pertanto sconsigliato l'impiego contemporaneo di bortezomib con induttori forti di CYP3A4, poiché l'efficacia può risultarne diminuita. Esempi di induttori di CYP3A4 sono rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e iperico.

In caso di combinazione con desametasone, un debole induttore di CYP3A4, non è stato rilevato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Ketoconazolo

In base ai dati di 12 pazienti si è trovato un aumento medio del 35% (IC 90% [3,2–77,2]) nell'AUC di bortezomib in abbinamento con ketoconazolo. È necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono bortezomib in abbinamento con potenti inibitori di CYP3A4 (p.es. ketoconazolo, ritonavir).

In uno studio sulle interazioni farmacologiche è stato esaminato l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore di CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib. Sulla base dei dati di 17 pazienti non è stato trovato nessun effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

È richiesta prudenza anche quando bortezomib viene abbinato con substrati di CYP 3A4 e con antidiabetici orali.

Negli studi clinici sono state riportate ipoglicemia e iperglicemia in pazienti diabetici che assumevano antidiabetici orali. Per i pazienti che assumono antidiabetici orali e vengono trattati con bortezomib potrebbero essere indicati uno stretto monitoraggio della glicemia e un aggiustamento della dose dell'antidiabetico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'utilizzo di bortezomib durante la gravidanza.

Negli animali, il medicamento nuoce alla fertilità. Non sono stati condotti studi negli animali per verificare gli effetti sul parto e lo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Bortezomib è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. In caso di gravidanza durante la terapia con bortezomib, bisogna rivolgersi tempestivamente al medico. È necessario informare la paziente sui possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno. Non si deve allattare durante il trattamento con bortezomib.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La terapia con bortezomib può portare ad affaticamento/spossatezza, vertigini, svenimenti, ipotensione ortostatica o visione offuscata. Per questo motivo si deve raccomandare ai pazienti di usare prudenza qualora si mettano alla guida o impieghino macchine.

Effetti indesiderati

3625 pazienti sono stati trattati con bortezomib nell'ambito di studi clinici. Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza durante il trattamento erano nausea, diarrea, costipazione, vomito, stanchezza, febbre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensitiva), mal di testa, parestesie, appetito ridotto, dispnea, eruzione cutanea, Herpes zoster e mialgia. Tra gli effetti indesiderati gravi riportati occasionalmente ci sono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, PRES (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile), pneumopatia infiltrativa acuta e raramente neuropatia autonomica.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati legati all'impiego di bortezomib che sono stati osservati nell'ambito degli studi clinici o nella fase dopo la commercializzazione.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Herpes zoster (disseminato e oftalmico compresi^#), polmonite, infezione, herpes simplex, infezione fungina.

Non comune: infezioni virali, infezioni batteriche, sepsi (compreso shock settico#), broncopolmonite, infezione con virus erpetici, meningoencefalite erpetica^#, batteriemia (compresa quella causata da stafilococchi), orzaiolo, influenza, cellulite, infezione associata al catetere, infezione cutanea, infezione all'orecchio, infezione da stafilococco, infezione dei denti e dei tessuti molli della bocca.

Raro: meningite (batterica compresa), infezione da virus Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale.

Molto raro: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)^# (in pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari di infezione causata dal virus John Cunningham (infezione da virus JC) dalla causa sconosciuta, che hanno portato a PML e decesso).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: tumori maligni, carcinoma a cellule renali, formazione di masse, micosi fungoide, tumori benigni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (33%), neutropenia (22%), anemia (18%), leucopenia (12%).

Comune: linfopenia, neutropenia febbrile.

Non comune: pancitopenia, coagulopatia, leucocitosi, linfoadenopatia.

Raro: coagulazione intravascolare disseminata^#, trombocitosi, sindrome da iperviscosità, porpora trombocitopenica, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitica.

Molto raro: microangiopatia trombotica^#.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: angioedema^#, reazione di ipersensibilità.

Raro: shock anafilattico, reazione di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi, sindrome da attivazione macrofagica.

Patologie endocrine

Non comune: ipertiroidismo, secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico.

Raro: sindrome di Cushing, ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (16%).

Comune: squilibrio elettrolitico, disidratazione, anomalie enzimatiche, iperglicemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale, ritardo nella crescita, ipoglicemia, iperuricemia, diabete mellito, ritenzione idrica, gotta.

Raro: acidosi, ipervolemia, ipovolemia, disturbi del metabolismo, carenza di vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol.

Disturbi psichiatrici

Comune: sbalzi d'umore, ansia, insonnia.

Non comune: disturbo mentale, allucinazioni, confusione, irrequietezza.

Raro: ideazione suicidaria, sogni anomali, difficoltà di adattamento, delirio, disturbo psicotico, diminuzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia (periferica compresa) (22%), neuropatia periferica sensitiva (16%), disestesia (15%), nevralgia (12%).

Comune: neuropatia periferica motoria, perdita di coscienza (sincope compresa), mal di testa, vertigini, disgeusia, letargia.

Non comune: tremore, neuropatia periferica sensomotoria, discinesia, disturbi della memoria, encefalopatia^#, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)^#, disturbi cerebellari della coordinazione e dell'equilibrio (atassia compresa), neurotossicità, convulsioni, nevralgia post erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbo dell'attenzione, riflessi alterati, parosmia, neuropatia autonomica^#.

Raro: emorragia intracranica, edema cerebrale, emorragia cerebrale, attacchi ischemici transitori, coma, paralisi dei nervi cranici, paralisi, sindrome del tronco cerebrale, disturbi cerebrovascolari, neuropatia motoria, lesione della radice nervosa, compressione del midollo spinale, disturbi cognitivi, paresi, presincope, iperattività psicomotoria, squilibrio del sistema nervoso autonomo, disfunzione motoria, radicolite, disturbi del sistema nervoso, perdita di saliva, ipotensione.

Molto raro: sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante^#.

Patologie dell'occhio

Comune: gonfiore palpebrale, visione alterata (compresa visione offuscata), congiuntivite.

Non comune: emorragia oculare, infezione della palpebra, infiammazione dell'occhio, iperemia oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare, dolori oculari, secrezione oculare, disturbi dell'occhio (palpebra compresa).

Raro: disabilità visiva (fino alla cecità), lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia ottica^#, calazio/blefarite^#.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: disacusia (compreso tinnito), compromissione dell'udito (fino e compresa sordità^#), fastidio all'orecchio.

Raro: emorragia dell'orecchio, neuronite vestibolare.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: tamponamento cardiaco#, arresto cardiaco, fibrillazione cardiaca (atriale compresa), insufficienza cardiaca (ventricolare destra e sinistra comprese), aritmia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite, cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia.

Raro: flutter atriale, infarto del miocardio, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), blocco atrioventricolare#, torsione di punta, angina instabile, insufficienza coronarica, insufficienza mitralica, arresto sinusale, prolungamento del QT/onda T anormale sull'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione.

Non comune: trombosi venosa profonda, tromboflebite (superficiale compresa), emorragia, collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma, circolazione periferica insufficiente, vasculite, pallore.

Raro: embolia periferica, linfoedema, eritromelalgia, vasodilatazione, alterazione del colore della cute di origine venosa, insufficienza venosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, epistassi, infezione delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse.

Non comune: embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (acuto compreso), malattia polmonare ostruttiva cronica, ipertensione polmonare^#, ipossiemia, ostruzione del tratto respiratorio, ipossia, disturbi bronchiali, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante.

Raro: insufficienza respiratoria, pneumotorace, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, atelettasia, emottisi, iperventilazione, ortopnea, polmonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, gola secca, aumento della secrezione delle vie aeree superiori, irritazione della gola.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito e nausea (36%), diarrea (30%), costipazione (20%).

Comune: emorragia gastrointestinale (mucosale compresa), dispepsia, stomatite, distensione addominale, dolore orofaringeo, disturbi addominali, dolori addominali (dolori gastrointestinali compresi), disturbi del cavo orale, flatulenza.

Non comune: pancreatite (cronica compresa), ostruzione gastrointestinale (ileo compreso), ematemesi, tumefazione delle labbra, ulcera orale, enterite, gastrite, infiammazione gastrointestinale, sanguinamento gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, esofagite, disfagia, colite, colite ischemica^#, sindrome del colon irritabile, disturbi gastrointestinali, disturbi della motilità gastrointestinale, disturbi delle ghiandole salivari.

Raro: pancreatite acuta^#, peritonite, edema della lingua, ascite, cheilite, incontinenza fecale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, atonia dello sfintere anale, feci dure, perdite rettali, vesciche orofaringee, dolori alle labbra, ragade anale, modifica delle abitudini intestinali, proctalgia, modificazioni delle feci, malformazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'aspartato aminotrasferasi (AST).

Non comune: aumento dell'alanina aminotrasferasi (ALT), epatotossicità, alterazione dei livelli degli enzimi epatici, epatite, colestasi, aumento della fosfatasi alcalina, test della funzionalità epatica anomalo, aumento della γ-glutamiltransferasi, iperbilirubinemia.

Raro: insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, emorragia epatica, colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (10%).

Comune: prurito, eritema, dermatite, cute secca.

Non comune: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica#, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)^#, disturbi della crescita dei capelli, petecchie, ecchimosi, lesioni cutanee, porpora, nodulo cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, acne, vesciche piene di sangue, alterazione della pigmentazione, disturbi alle unghie.

Raro: eruzione cutanea tossica, reazione cutanea, infiltrazione linfocitica di Jessner, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticularis, indurimento della cute, sudori freddi, sindrome di Sweet, eritrosi, noduli, reazioni di fotosensibilità, seborrea, ittiosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari, dolore degli arti, debolezza muscolare, dolori all'apparato motorio, dolori muscolari, dolori alle articolazioni, dolori alle ossa, dolori alla schiena.

Non comune: contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza.

Raro: rabdomiolisi, sindrome temporo mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, infezioni e infiammazioni del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo, patologia ossea, dattilite, ciste sinoviale.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina.

Non comune: insufficienza renale acuta, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale cronica, infezione del tratto urinario, ematuria, ritenzione urinaria, disuria, disturbo della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, pollachiuria.

Raro: irritazione della vescica, clearance della creatinina ridotta, filtrazione glomerulare ridotta, test della funzionalità renale anormale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: emorragia vaginale, dolore genitale, disfunzione erettile.

Raro: prostatite, patologia del testicolo, patologia della mammella nella donna, dolorabilità dell'epididimo, epididimite, dolore pelvico, ulcera vulvare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (15%), stanchezza (24%), astenia (11%).

Comune: edema (periferico compreso), brividi, dolori, reazione nella sede della somministrazione, malessere, perdita di peso.

Non comune: peggioramento generale della salute fisica, edema facciale, dolore al petto, alterazione dell'andatura, sensazione di freddo, stravaso, complicanze correlate al catetere, sete, fastidio al torace, sensazione di cambiamento della temperatura corporea, dolore nel sito di iniezione, aumento di peso, patologia della mucosa.

Raro: morte (improvvisa compresa), insufficienza multiorgano, amiloidosi, emorragia nel sito di iniezione, ernia, flebite nel sito di iniezione, difficoltà di cicatrizzazione, infiammazione, dolorabilità, irritabilità, dolore toracico non cardiaco, dolore nel sito del catetere, sensazione di corpo estraneo.

^# EI osservato dopo la commercializzazione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

I seguenti eventi (prevalentemente di natura ematologica) si sono presentati nello studio LYM-3002 in pazienti affetti da MCL con frequenza significativamente più alta di quella osservata in studi precedenti su pazienti con mieloma multiplo: neutropenia (79,2% vs. 18,0%); trombocitopenia (67,9% vs. 30,5%); leucopenia (41,7% vs. 10,0%); anemia (35,8% vs. 17,0%); linfopenia (20,0% vs. 5,0%); neutropenia febbrile (15,0% vs. 0,8%); polmonite (10,0% vs. 3,2%); neuropatia periferica sensitiva (22,1% vs. 15,4%).

Invece gli effetti seguenti sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore negli studi precedenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo che nei pazienti affetti da MCL dello studio LYM-3002: nausea e vomito (36,8% vs. 22,1%); diarrea (30,3% vs. 23,8%); spossatezza (24,2% vs. 17,5%); neuropatie (23,1% vs. 7,5%); eruzione cutanea (10,7% vs. 3,0%); dolori addominali/gastrointestinali (9,2% vs. 3,8%); mal di testa (8,9% vs. 0,8%).

Riattivazione del virus Herpes zoster

Nei pazienti in trattamento con bortezomib il medico dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l'incidenza di riattivazione di Herpes zoster è risultata maggiore nei pazienti trattati con VcMP rispetto ai pazienti trattati con MP (rispettivamente 14% contro 4%). Al 26% dei pazienti nel braccio VcMP è stato somministrato a scopo profilattico un agente antivirale. Nel 17% dei pazienti nel braccio di terapia VcMP che non hanno ricevuto la profilassi antivirale si è presentato il virus Herpes zoster contro il 3% dei pazienti cui era stata somministrata la profilassi antivirale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In pazienti trattati con una dose più che doppia rispetto alla dose raccomandata l'insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale è stata messa in relazione con il sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio i parametri vitali del paziente devono essere monitorati e devono essere messe in atto misure adeguate per stabilizzare la pressione sanguigna (come per esempio somministrazione di liquidi, medicamenti per alzare la pressione e/o inotropi) e la temperatura corporea.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XG01

Meccanismo d'azione

Bortezomib è un inibitore selettivo e reversibile del proteasoma e inibisce l'attività chimotripsino-simile del proteasoma 26S in cellule di mammifero. Il complesso proteico del proteasoma 26S degrada le proteine ubiquitinate. Questa via di degradazione svolge un ruolo importante nel controllo della concentrazione di determinate proteine e nel mantenimento dell'omeostasi all'interno delle cellule. L'inibizione del proteasoma 26S impedisce questa degradazione e può influenzare così un gran numero di cascate di segnale intracellulari. Questa disfunzione dell'omeostasi cellulare può portare alla morte della cellula.

Farmacodinamica

È stato possibile dimostrare sperimentalmente che bortezomib ha un'azione citotossica in vitro su numerosi tipi di cellule cancerose. Bortezomib produce in vivo una riduzione della crescita tumorale in modelli preclinici di tumori, compreso il mieloma multiplo.

Dati ottenuti in modelli animali, in vitro ed ex vivo indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Effetti corrispondenti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che soffrivano di patologie osteolitiche avanzate e sono stati trattati con bortezomib.

Efficacia clinica

Studi clinici in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza

In uno studio comparativo, in aperto, di fase III (3^a analisi ad interim) 682 pazienti sono stati trattati con melfalan (9 mg/m²) + prednisone (60 mg/m²) (MP, n=338) o con bortezomib (1,3 mg/m²) + melfalan + prednisone (VcMP, n=344) per un periodo massimo di 18 cicli. La dose mediana media di bortezomib per ciclo nei primi 8 cicli era di 8,3 mg/m² e nei cicli 9–18 di 4 mg/m². Il follow-up aveva una durata mediana di 16 mesi.

L'età mediana dei pazienti era di 71 anni. Un terzo dei pazienti aveva un punteggio del performance status di Karnofsky ≤70 e il 5% dei pazienti aveva una clearance della creatinina ≤30 ml/min.

L'endpoint primario era il tempo alla progressione (time to progression; TTP), alcuni degli endpoint secondari erano il tasso di risposta complessiva (overall response rate; ORR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival; PFS) e la sopravvivenza complessiva (overall survival; OS).

Nell'endpoint primario TTP, i pazienti nel braccio VcMP erano significativamente favoriti con 631 giorni contro i 456 giorni dei pazienti nel braccio MP (HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001). È stata trovata una differenza significativa anche nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) con 556 giorni contro 425 (HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001).

Al momento dell'analisi intermedia predeterminata, l'endpoint primario TTP era stato raggiunto e il trattamento con VcMP è stato proposto anche ai pazienti nel braccio MP dello studio. Il follow-up mediano era di 16,3 mesi.

Un'analisi finale della sopravvivenza è stata eseguita dopo un tempo mediano di follow-up di 60,1 mesi. Nel braccio VcMP si è continuato a osservare un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza (HR 0,695; p=0,00043). La sopravvivenza mediana stimata nel braccio MP è stata di 43,1 mesi e nel braccio VcMP di 56,4 mesi. Al momento dell'aggiornamento, il 51,2% dei pazienti nel braccio VcMP era deceduto, contro il 62,4% dei pazienti nel braccio MP.

Il tasso di risposta completa (complete response rate) era migliore nel braccio VcMP con 30% rispetto a 4% (odds ratio 11,2) come pure il tasso di risposta complessiva (overall response rate) con 71% rispetto a 35%. La risposta alla terapia nel braccio VcMP è avvenuta dopo 1,4 mesi e nel braccio MP dopo 4,2 mesi ed è stata duratura (durata mediana di 19,9 mesi nel braccio VcMP, 13,1 mesi nel braccio MP).

Nelle analisi di qualità della vita (Quality of Life) non è stata rilevata alcuna differenza tra i due tipi di trattamento.

Pazienti candidabili per un trapianto di cellule staminali

Due studi comparativi, in aperto, di fase III (MMY-3003, IFM-2005-01) hanno incluso 1'315 pazienti (donne e uomini con un'età massima di 65 anni affetti da mieloma multiplo non trattato precedentemente [stadio II o III secondo Durie-Salmon] e ECOG PS da 0 a 3). Ai pazienti è stata somministrata una terapia di induzione che includeva bortezomib (n = 657) o che non lo includeva (n = 658).

Il gruppo trattato con bortezomib ha mostrato un miglioramento della PFS rispetto al gruppo non trattato con bortezomib e ha avuto un tasso di risposta migliore dopo il trapianto e dopo l'induzione.

La tabella seguente mostra un riassunto dei dati sull'efficacia dagli studi MMY-3003 e IFM-2005-01:

CR = risposta completa (complete response), nCR= risposta quasi completa (near complete response), ORR= tasso di risposta complessiva (overall response rate); definita come ≥ PR, OS= sopravvivenza complessiva (overall survival), PFS= sopravvivenza libera da progressione (progression free survival), PR= risposta parziale (partial response); VAD=Vincristina, Doxorubicina (adriamicina), Desametasone, VcAD=bortezomib, Doxorubicina (adriamicina), Desametasone.

* (p <0,05);

^a definito come ≥ PR;

^b (p=0,058).

Studi clinici in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib alla dose raccomandata sono state analizzate in uno studio di fase III in aperto, randomizzato, comparativo, internazionale; sono stati esaminati 669 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che avevano già subito 1-3 trattamenti precedenti. Complessivamente 663 pazienti hanno ricevuto o bortezomib (n = 331) o desametasone ad alto dosaggio (n = 332) e si sono potuti valutare 627 pazienti in totale per quanto riguarda la risposta.

In questo studio bortezomib è stato iniettato come bolo endovenoso a una dose di 1,3 mg/m² per un massimo di 39 settimane: dapprima 8 cicli di 21 giorni (trattamento nei giorni 1, 4, 8, 11, più 10 giorni di pausa dalla terapia), in seguito 3 cicli di 35 giorni (trattamento nei giorni 1, 8, 15, 22, più 13 giorni di pausa dalla terapia).

L'età mediana dei pazienti trattati con bortezomib era di 62 anni (intervallo: tra 33 e 84 anni). Il 60% dei pazienti aveva subito 2 o più (valore mediano: 2) terapie precedenti (inclusi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianti di cellule staminali). Il tasso di risposta è stato del 38% nel braccio bortezomib (CR 6%, PR 32%) e del 18% nel braccio desametasone (CR 0,6%, PR 17%). All'endpoint primario «tempo alla progressione» si è trovato un vantaggio significativo (p <0,001) per bortezomib con 189 giorni rispetto a desametasone con 106 giorni (HR 0,55 (0,44; 0,69)). Anche all'endpoint secondario «sopravvivenza» bortezomib ha mostrato un vantaggio significativo con p=0,001.

Ulteriori dati sulla sicurezza e l'efficacia di bortezomib sono stati valutati in uno studio di fase II in aperto, multicentrico, a braccio singolo; sono stati esaminati 202 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, che avevano subito in precedenza almeno due terapie e nei quali si era verificata una progressione della malattia durante l'ultimo trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 59 anni (intervallo: tra 34 e 84 anni). Il tasso di risposta è stato del 28% (CR 2,7%, PR 25%) e il tempo mediano alla risposta è stato di 38 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 17 mesi. Il numero medio di cicli di trattamento somministrati è stato 6.

I pazienti che non hanno risposto in maniera sufficiente a bortezomib in monoterapia potevano ricevere in aggiunta un trattamento con desametasone ad alto dosaggio (20 mg per via orale nel giorno della somministrazione di bortezomib e 20 mg nel giorno successivo alla somministrazione, cioè nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, dunque complessivamente 160 mg in 2 settimane). In totale, i pazienti valutabili trattati con desametasone in abbinamento con bortezomib secondo questo schema e considerati nell'analisi della risposta sono stati 74. Il 7% dei pazienti ha mostrato una risposta parziale con la terapia di combinazione.

In uno studio in aperto, multicentrico, non controllato, di fase II [M34103-053 (PINNACLE)] sul linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario sono stati trattati 155 pazienti con malattia in stadio avanzato che avevano subito almeno un trattamento in precedenza. bortezomib è stato somministrato alla dose raccomandata di 1,3 mg/m². Il numero mediano di cicli somministrati nello studio è stato 4, e 8 nei pazienti che hanno risposto alla terapia. Il tasso di risposta è stato del 33% (CR 6%, PR 27%). Il tempo alla progressione è stato 6,2 mesi.

Linfoma a cellule mantellari non trattato precedentemente

Uno studio randomizzato in aperto di fase III (LYM-3002) è stato condotto con 487 pazienti adulti affetti da linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato (stadio II, III o IV) per stabilire se bortezomib abbinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) induce un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all'abbinamento di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). In questo studio clinico è stata effettuata in maniera indipendente la conferma della patologia e anche la valutazione radiologica della risposta.

Ai pazienti nel braccio VcR-CAP, bortezomib (1,3 mg/m²) è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 (pausa dalla terapia nei giorni 12-21), rituximab (375 mg/m²) nel giorno 1, ciclofosfamide (750 mg/m²) nel giorno 1, doxorubicina (50 mg/m²) nel giorno 1 e prednisone (100 mg/m²) nei giorni 1-5 del ciclo di terapia di 21 giorni. Sono stati somministrati due cicli in più ai pazienti per i quali una risposta è stata rilevata per la prima volta nel ciclo 6.

L'età mediana dei pazienti era 66 anni, il 74% dei pazienti era di sesso maschile, il 66% era di origine caucasica e il 32% di origine asiatica. Il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per il MCL, il 35% dei pazienti aveva un punteggio dell'International Prognostic Index (IPI) pari a 3 (medio-alto) e il 74% presentava una patologia allo stadio IV. Il numero mediano di cicli somministrati in entrambi i bracci di trattamento era 6, tuttavia il 17% dei pazienti nel gruppo R-CHOP e il 14% di quelli nel gruppo VcR-CAP hanno ricevuto fino a 2 cicli supplementari. Alla maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati somministrati 6 o più cicli di terapia (83% nel gruppo R-CHOP e 84% nel gruppo VcR-CAP).

Nel gruppo VcR-CAP è stato osservato un miglioramento del 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) dell'endpoint primario PFS rispetto al gruppo R-CHOP (mediana = 24,7 mesi vs. mediana = 14,4 mesi).

È stato riscontrato un vantaggio statisticamente significativo (p <0,001) a favore del braccio di trattamento VcR-CAP rispetto al braccio R-CHOP per quanto riguarda il TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 mesi), il TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 mesi) e il TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo VcR-CAP contro 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta complessiva era di 21,4 mesi più lunga nel gruppo VcR-CAP (mediana 36,5 mesi vs. 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). Con un follow-up mediano di 40 mesi l'OS mediana (56,3 mesi nel gruppo R-CHOP e non ancora raggiunta nel gruppo VcR-CAP) era a favore del gruppo VcR-CAP (HR stimato = 0,80; p = 0,173). Per quanto riguarda il prolungamento della sopravvivenza complessiva si è delineata una tendenza a favore del gruppo VcR-CAP; il tasso stimato di sopravvivenza a 4 anni era del 53,9% nel gruppo R-CHOP e del 64,4% nel gruppo VcR-CAP.

L'analisi finale della sopravvivenza complessiva è stata eseguita dopo un tempo mediano di follow-up di 82 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 90,7 mesi nel gruppo VcR-CAP, quasi 3 anni più lunga della OS di 55,7 mesi osservata nel gruppo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001).

Lo studio LYM-3002 ha mostrato che la sostituzione di vincristina con bortezomib portava a una maggiore tossicità ematologica (soprattutto trombocitopenia e neutropenia) e effetti indesiderati gastrointestinali. Il tasso di neuropatie era più basso di quanto si potesse aspettare da esperienze precedenti nel mieloma multiplo. Tossicità ematologica e infezioni erano tra gli effetti collaterali più spesso riportati nel trattamento con VcR-CAP. Trombocitopenia e neutropenia erano cicliche e transitorie e potevano essere tenute sotto controllo con terapia di supporto e aggiustamenti della dose. Nel gruppo VcR-CAP si sono verificati più effetti indesiderati di grado ≥3 e gravi rispetto al gruppo R-CHOP. Le interruzioni della terapia e i decessi legati al trattamento erano rari e paragonabili in entrambi i gruppi.

Nello studio sulle associazioni in pazienti con linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato, l'incidenza di eventi indesiderati di trombocitopenia (grado ≥4) era del 32% in caso di abbinamento di bortezomib con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e del 2% nel braccio con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (braccio R-CHOP). L'incidenza di eventi indesiderati di tipo emorragico (grado ≥3) era dell'1,7% nel braccio VcR-CAP (4 pazienti) e dell'1,2% nel braccio R-CHOP (3 pazienti).

In nessuno dei due bracci si sono verificati casi di decesso dovuti a eventi emorragici. Non ci sono stati eventi emorragici a carico del SNC nel braccio VcR-CAP; si è verificato 1 caso nel gruppo R-CHOP. Sono state effettuate trasfusioni di trombociti nel 23% dei pazienti del braccio VcR-CAP e nel 3% dei pazienti del braccio R-CHOP.

L'incidenza di neutropenia (grado ≥4) era del 70% nel braccio VcR-CAP e del 52% nel braccio R-CHOP. L'incidenza di neutropenia febbrile (grado ≥4) era del 5% nel braccio VcR-CAP e del 6% nel braccio R-CHOP. Supporto con fattori stimolanti le colonie è stato fornito al 78% dei pazienti del braccio VcR-CAP e al 61% di quelli nel braccio R-CHOP.

Studio comparativo e.v. vs. s.c. Iniezione

In uno studio in aperto, randomizzato di non inferiorità di fase III sono state paragonate l'efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea (s.c.) di bortezomib rispetto a quella endovenosa (e.v.) in 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante. Il trattamento consisteva in bortezomib 1,3 mg/m² in monoterapia per via e.v. o s.c.

L'endpoint primario dello studio, il tasso di risposta, ha evidenziato la non inferiorità con un tasso di risposta complessiva del 42% in entrambi i bracci dopo 4 cicli di terapia e del 52% dopo 8 cicli. Nei pazienti in cui dopo 4 cicli di terapia si era verificata una remissione completa il trattamento è stato interrotto. La sopravvivenza libera da progressione era di 8,0 e 10,2 mesi rispettivamente. Non è stato possibile valutare la sopravvivenza complessiva mediana. La durata mediana del follow-up è stata di 11,8 mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non è stata esaminata la biodisponibilità assoluta per la somministrazione sottocutanea. L'AUC_last dopo ripetute dosi di 1,3 mg/m² era paragonabile in entrambi i tipi di somministrazione. Tuttavia, la C_max era più bassa dopo somministrazione s.c. (20,4 ng/ml) che dopo iniezione e.v. (223 ng/ml).

Distribuzione

La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche è dell'83%. Il volume di distribuzione è compreso tra 1659 e 3294 l. In esperimenti su ratti e scimmie non si è trovata penetrazione nel cervello.

Metabolismo

Bortezomib viene metabolizzato prevalentemente con il coinvolgimento di CYP 3A4, 2C19, 1A2 e 2C9. Mediante deboronazione si producono due metaboliti inattivi che vengono quindi idrossilati.

Eliminazione

I metaboliti sono eliminati attraverso i reni e la bile. Questo meccanismo non è stato studiato altrettanto bene nell'uomo. Dopo una singola somministrazione endovenosa la concentrazione plasmatica di bortezomib diminuisce in due fasi.

L'emivita media di eliminazione di bortezomib dopo dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose.

La clearance media stimata è 102-112 l/h dopo la prima dose, ed è compresa tra 15 e 32 l/h dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m².

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzione epatica

L'effetto di una patologia epatica (aumento delle transaminasi e bilirubina) sui parametri farmacocinetici di bortezomib e.v. è stato esaminato in 51 pazienti oncologici che sono stati trattati con dosi di bortezomib comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m². Una lieve insufficienza epatica non altera la AUC normalizzata per il dosaggio rispetto a quella in pazienti con normale funzionalità epatica. (L'insufficienza epatica è definita lieve per SGOT > ULN e bilirubina 1,0–1,5 × ULN; moderata per SGOT qualsiasi e bilirubina 1,5–3,0 × ULN; grave per SGOT qualsiasi e bilirubina 3x ULN). In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è stato osservato un innalzamento della AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio di circa il 60%. Sono raccomandati la somministrazione di una dose iniziale ridotta e stretto monitoraggio nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Insufficienza renale

l'esposizione a bortezomib in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale e in pazienti dializzati era paragonabile in tutti i gruppi; tuttavia, a causa dell'alta variabilità della clearance di bortezomib e del numero limitato di pazienti, non si possono trarre raccomandazioni sulla posologia.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bortezomib è stata caratterizzata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) dopo somministrazione per bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m². Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib normalizzata per la superficie corporea nei pazienti pediatrici era simile a quella negli adulti.

Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Non sono stati studiati gli effetti del sesso e dell'etnia sulla farmacocinetica di bortezomib.

Dati preclinici

Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia hanno rivelato che i principali organi bersaglio sono il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea, e i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo. Inoltre, sono state osservate neuropatia periferica a carico degli assoni dei nervi sensoriali (nelle scimmie, nei topi e nei cani) e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l'interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.

Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nelle scimmie e nei cani mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi circa da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata (facendo riferimento ai mg/m²) provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. La diminuzione della contrattilità cardiaca e l'ipotensione sono state controllate con un trattamento acuto con agenti inotropi positivi e vasopressori. In studi sui cani, è stato osservato un leggero incremento nell'intervallo QT corretto.

Bortezomib ha mostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese già alla dose di 3,125 µg/ml. Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.

In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale diretta al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. In uno studio di sei mesi condotto nei ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere mischiato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Somministrazione endovenosa

La stabilità chimico-fisica della soluzione diluita ad una concentrazione di 1 mg/ml è stata dimostrata per 24 ore a 20-25°C, quando conservata nel flaconcino originale e/o in una siringa. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita dovrà essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seguire le normative d'impiego per gli agenti citostatici per la manipolazione di Bortezomib Accord liquid, la preparazione della soluzione iniettabile e lo smaltimento.

Bortezomib Accord liquid è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivanti da esso devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Tutta la manipolazione di Bortezomib Accord liquid deve avvenire in stretta aderenza alle tecniche asettiche dal momento che il preparato non contiene conservanti.

Preparazione della soluzione iniettabile

Bortezomib Accord liquid soluzione iniettabile è destinato all'uso sottocutaneo e, dopo diluizione, anche all'uso endovenoso.

Si raccomanda di prestare attenzione nel calcolo del volume da iniettare, dal momento che ogni via di somministrazione richiede una concentrazione diversa della soluzione.

Il contenuto del flaconcino deve essere diluito esclusivamente con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9% NaCl) attenendosi alle indicazioni seguenti in funzione della via di somministrazione.

In caso di somministrazione endovenosa (e.v.) Bortezomib Accord liquid (1 mg/ml) viene iniettato come bolo in 3-5 secondi attraverso un catetere endovenoso periferico o centrale, seguito da un lavaggio con soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

In caso di somministrazione sottocutanea (s.c.) Bortezomib Accord liquid (2,5 mg/ml) viene iniettato nella coscia o nell'addome. Il sito di iniezione dovrebbe essere cambiato ogni volta e distare almeno 2,5 cm da un sito di iniezione precedente. Non iniettare in zone della pelle infiammate o indurite. In caso di comparsa di reazioni sul sito di iniezione si dovrebbe passare alla via di somministrazione e.v.

Preparazione per somministrazione endovenosa

Ogni flaconcino di Bortezomib Accord liquid, soluzione iniettabile deve essere diluito con attenzione con il volume di soluzione fisiologica di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) indicato nella tabella sottostante, usando una siringa appropriata senza rimuovere il tappo del flaconcino. I volumi indicati di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da aggiungere tengono conto che le flaconcino contiene un sovrariempimento eccessivo di 0,1 ml. Di conseguenza un flaconcino da 2,5 mg/1 ml contiene effettivamente 2,75 mg di bortezomib e un flaconcino da 3,5 mg/1,4 ml contiene effettivamente 3,75 mg di bortezomib.

Dopo la diluizione 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione diluita è limpida e incolore con un pH finale tra 4 e 7. La soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la soluzione diluita deve essere eliminata.

Preparazione per somministrazione sottocutanea

Ogni flaconcino di Bortezomib Accord liquid, soluzione iniettabile è pronto per essere utilizzato per iniezione sottocutanea. Ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione è limpida e incolore con un pH compreso tra 4 e 7. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la soluzione deve essere eliminata.

Numero dell’omologazione

68276 (Swissmedic).

Confezioni

Bortezomib Accord liquid 2,5 mg / 1 ml: 1 flaconcino [A]

Bortezomib Accord liquid 3,5 mg / 1,4 ml: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell’informazione

Dicembre 2023