Doxorubicin Accord®
Composizione
Principi attivi
Doxorubicina cloridrato.
Sostanze ausiliarie
Soluzione iniettabile da 10 mg/5 ml: Sodio cloruro (corrispondente a 17,7 mg di sodio), acido cloridrico (E507) (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione iniettabile da 20 mg/10 ml: Sodio cloruro (corrispondente a 35,4 mg di sodio), acido cloridrico (E507) (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione iniettabile da 50 mg/25 ml: Sodio cloruro (corrispondente a 88,5 mg di sodio), acido cloridrico (E507) (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione iniettabile da 100 mg/50 ml: Sodio cloruro (corrispondente a 177,0 mg di sodio), acido cloridrico (E507) (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione iniettabile da 200 mg/100 ml: Sodio cloruro (corrispondente a 354,0 mg di sodio), acido cloridrico (E507) (regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Per uso endovenoso.
Soluzione iniettabile da 10 mg: 1 flaconcino da 5 ml contiene 10 mg di doxorubicina cloridrato, corrispondenti a 2 mg/ml. Soluzione limpida, di colore rosso.
Soluzione iniettabile da 20 mg: 1 flaconcino da 10 ml contiene 20 mg di doxorubicina cloridrato, corrispondenti a 2 mg/ml. Soluzione limpida, di colore rosso.
Soluzione iniettabile da 50 mg: 1 flaconcino da 25 ml contiene 50 mg di doxorubicina cloridrato, corrispondenti a 2 mg/ml. Soluzione limpida, di colore rosso.
Soluzione iniettabile da 100 mg: 1 flaconcino da 50 ml contiene 100 mg di doxorubicina cloridrato, corrispondenti a 2 mg/ml. Soluzione limpida, di colore rosso.
Soluzione iniettabile da 200 mg: 1 flaconcino da 100 ml contiene 200 mg di doxorubicina cloridrato, corrispondenti a 2 mg/ml. Soluzione limpida, di colore rosso.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma bronchiale, dei sarcomi dei tessuti molli e delle ossa, dei carcinomi ginecologici e della vescica, del cancro testicolare, del carcinoma della tiroide, del sarcoma sinoviale, del sarcoma di Ewing, del tumore di Wilms, del neuroblastoma, del linfoma non-Hodgkin, della malattia di Hodgkin, della leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta.
Posologia/impiego
Il medicamento deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di oncologi/ematologi esperti in chemioterapia.
La somministrazione avviene solitamente mediante iniezione endovenosa lenta nell'arco di 3-10 m, in via eccezionale mediante infusione lenta nell'arco di 48-96 h. Per informazioni sulla preparazione/manipolazione delle soluzioni, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».
Posologia abituale
La doxorubicina viene utilizzata in monoterapia o in schemi terapeutici consolidati (per informazioni dettagliate, consultare la letteratura).
Monoterapia
Terapia a intervalli con 75 mg/m2 di superficie corporea somministrati in dose singola ogni tre settimane.
Monoterapia in caso di pazienti pretrattati e polichemioterapia
Terapia a intervalli con 30-60 mg/m2 di superficie corporea somministrati in dose singola ogni tre settimane.
Malattie ematologiche
Terapia a intervalli con 0.6 mg/kg al giorno per 3 giorni o 0.8 mg/kg al giorno per 2 giorni, laddove non deve essere superato un intervallo senza iniezioni di 10 giorni.
Come dose cumulativa massima non si devono superare i 550 mg/m2 di superficie corporea. Qualora il trattamento con Doxorubicin Accord preceda una radioterapia della regione mediastinica, tale limite posologico deve essere ridotto a 400 mg/m2.
Inoltre, la decisione di quale dose massima debba essere somministrata nel singolo paziente dipende da un eventuale trattamento precedente o concomitante con altre sostanze potenzialmente cardiotossiche come altre antracicline, gli antracenedioni o la ciclofosfamide.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Aggiustamento della dose a causa della tossicità
Ematotossicità
Leucociti/µl | Trombociti/µl | Dose di Doxorubicin Accord |
Superiori a 5'000 | Superiori a 150'000 | 100% |
4'000-5'000 | 100'000-150'000 | 75% |
3'000-4'000 | 75'000-100'000 | 50% |
2'000-3'000 | 50'000-75'000 | 25% |
Inferiori a 2'000 | Inferiori a 50'000 | 0% |
Stomatite
In caso di insorgenza di stomatite, si potrà proseguire la terapia solo quando le lesioni si saranno completamente rimarginate. Le dosi successive dovranno quindi essere dimezzate.
Istruzioni posologiche speciali
Nei pazienti che per ragioni mediche (ad es. in presenza di immunosoppressione, compromissione dell'emopoiesi, età avanzata ecc.) non possono ricevere la rispettiva dose intera si raccomandano i seguenti schemi posologici alternativi per la mono- e polichemioterapia:
·Infusione lenta nell’arco di 48-96 ore di 60 mg/m2 di superficie corporea.
·Somministrazione settimanale a basso dosaggio di 5-15 mg/m2; la dose totale per singolo trattamento non deve superare i 20 mg.
·Somministrazione settimanale a basso dosaggio di 20 mg/m2 di superficie corporea.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La dose deve essere ridotta del 50% nei pazienti con iperbilirubinemia fino a 51 µmol/l e del 75% con valori di bilirubina di 51-81 µmol/l. La doxorubicina è controindicata in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado da lieve a moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, i pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (Cl Cr <10 ml/min) devono ricevere soltanto il 75% della dose massima.
Bambini e adolescenti
Il medicamento dev'essere utilizzato con particolare cautela nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
Ipersensibilità alla doxorubicina, ad altre antracicline, agli antracenedioni o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
Presenza di depressione midollare.
Forte compromissione della funzionalità epatica.
Grave insufficienza cardiaca.
Recente infarto miocardico.
Miocarditi acute.
Gravi aritmie.
Trattamento con dosi cumulative massime di doxorubicina e/o di altre antracicline o antracenedioni.
Infezioni attive.
Gravidanza, allattamento.
Ematuria.
Avvertenze e misure precauzionali
Indicazioni generali
Prima dell'inizio di un trattamento con doxorubicina, i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della tossicità acuta di una precedente terapia citotossica (come stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate).
Sistema emopoietico
A causa di una possibile depressione midollare, si devono determinare le conte eritrocitarie, leucocitarie e piastriniche prima e durante ogni ciclo di trattamento.
La leucopenia è solitamente temporanea. I valori leucocitari più bassi vengono rilevati 10-14 giorni dopo il trattamento. Dopo circa 21 giorni, tali valori risultano di nuovo nella norma.
È stata osservata una leucemia secondaria con un tempo di latenza di 1-3 anni dopo il trattamento con antracicline (inclusa la doxorubicina), in particolare quando in concomitanza sono stati somministrati citostatici che danneggiano il DNA. Questo rischio può essere maggiore in caso di trattamento concomitante con fattori di crescita ematopoietici o radioterapia.
Epatotossicità
È consigliabile effettuare un controllo della funzionalità epatica prima e durante il trattamento (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina); cfr. anche «Posologia/impiego».
Funzionalità cardiaca
Occorre prestare particolare attenzione alla cardiotossicità associata alla doxorubicina, che può manifestarsi in forma acuta o tardiva.
Forma acuta:
La cardiotossicità precoce insorge in forma acuta durante il trattamento (solitamente 24-48 h dopo l'inizio della terapia) e si manifesta principalmente sotto forma di tachicardia sinusale e/o anomalie dell'ECG, come le alterazioni aspecifiche del tratto ST. Sono stati segnalati casi di tachiaritmia (incluse le contrazioni ventricolari premature), tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocco AV e blocco di branca sinistra. Questi sono raramente di rilevanza clinica e generalmente non determinano l'interruzione del trattamento con doxorubicina.
Forma tardiva:
La forma tardiva di cardiotossicità può insorgere in una fase avanzata della terapia o 2-3 mesi oppure addirittura diversi mesi o anni dopo la conclusione della terapia sotto forma di cardiomiopatia. Quest'ultima si manifesta con una riduzione della FEVS (frazione di eiezione del ventricolo sinistro), basso voltaggio e prolungamento dell'intervallo QT e/o sotto forma di insufficienza cardiaca scompensata con sintomi quali dispnea, edema polmonare, edemi da stasi, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati osservati anche effetti subacuti come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca potenzialmente fatale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante della sostanza.
Monitoraggio della funzionalità cardiaca:
La funzionalità cardiaca deve essere rilevata prima dell'inizio del trattamento e monitorata per tutta la durata della terapia per ridurre il rischio di danno cardiaco grave. Il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente accurato nei pazienti che ricevono dosi cumulative elevate o che presentano fattori di rischio. Tuttavia, è possibile che la cardiotossicità si manifesti anche a bassi dosaggi e indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio.
La terapia deve essere interrotta immediatamente ai primi segni di disfunzione. Metodi quantitativi adatti alla determinazione ripetuta della FEVS sono l'angiografia con radionuclidi a gate multipli (MUGA) o l'ecocardiografia (ECO).
I bambini e gli adolescenti sono particolarmente a rischio di sviluppare una cardiotossicità tardiva. Le bambine sembrano essere maggiormente esposte a questo rischio rispetto ai bambini. In un follow-up a lungo termine della durata di 10 anni, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata con una frequenza del 5-10%. Pertanto, dopo un trattamento con doxorubicina i pazienti pediatrici devono essere periodicamente monitorati nel quadro di un follow-up a lungo termine.
Dose cumulativa totale:
Il rischio di insufficienza cardiaca scompensata aumenta rapidamente all'aumentare della dose cumulativa totale di doxorubicina. Con una dose cumulativa di 300 mg/m2 la probabilità che si manifesti un'insufficienza cardiaca grave è pari a ca. l'1-2% e aumenta lentamente fino a una dose cumulativa di 450-550 mg/m2, dopodiché il rischio aumenta rapidamente. Pertanto, si raccomanda di non superare una dose cumulativa di 550 mg/m2. Con tale dose di doxorubicina occorre tenere conto di terapie antecedenti o concomitanti con altre antracicline come epirubicina, idarubicina, daunorubicina o derivati dell'antracene. Si presume che la tossicità della doxorubicina e di altre antracicline sia additiva.
Fattori di rischio:
Sono fattori di rischio per la cardiotossicità le malattie cardiovascolari manifeste o latenti, la radioterapia antecedente o concomitante della regione mediastinica/pericardica, il precedente trattamento con altre antracicline o antracenedioni nonché la somministrazione concomitante di medicamenti in grado di ridurre la contrattilità cardiaca o il cui uso è associato a cardiotossicità (ad es. trastuzumab).
Le antracicline, inclusa la doxorubicina, devono essere somministrate in combinazione con altre sostanze cardiotossiche solo sotto attento monitoraggio concomitante della funzionalità cardiaca del paziente. Il rischio di cardiotossicità delle antracicline potrebbe essere maggiore anche dopo l'interruzione di altri medicamenti cardiotossici, specialmente se caratterizzati da una lunga emivita. L'emivita di trastuzumab è variabile; la sostanza può essere presente nel sangue fino a 7 mesi. Se possibile, dopo l'interruzione di trastuzumab occorre quindi evitare una terapia con antracicline per un periodo fino a 7 mesi. Qualora vengano somministrate antracicline già prima che sia trascorso tale periodo, si dovrà monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.
Sindrome da lisi tumorale
La doxorubicina può causare iperuricemia. Prima e dopo l'inizio del trattamento si dovranno controllare i valori di acido urico, potassio, calcio, fosfato e creatinina. L'idratazione, l'alcalinizzazione dell'urina e la somministrazione profilattica di allopurinolo per prevenire l'iperuricemia possono ridurre il rischio di potenziali complicanze correlate alla stessa.
Reazioni in sede di iniezione, stravaso
L'iniezione in un piccolo vaso sanguigno o l'iniezione ripetuta nella stessa vena può causare una flebosclerosi.
Uno stravaso di doxorubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore localizzato, gravi danni tissutali e necrosi. Qualora insorgano sintomi di stravaso durante la somministrazione endovenosa, occorre interrompere immediatamente il trattamento.
Effetto immunosoppressivo
La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a seguito di una chemioterapia (incluso Doxorubicin Accord) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti trattati con Doxorubicin Accord occorre evitare l'immunizzazione con vaccini vivi. Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura vaccinale potrebbe essere ridotta.
Altri medicamenti
Con la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina sono stati descritti casi di coma e crisi convulsive (cfr. «Interazioni).
Tossicità embriofetale
La doxorubicina può avere un effetto genotossico. I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per un certo periodo dopo il trattamento con doxorubicina. Se applicabile e disponibile, è opportuno consigliare alle pazienti e ai pazienti che desiderano avere figli di avvalersi di una consulenza genetica dopo la conclusione della terapia (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Sostanze ausiliari di particolare interesse
Il medicamento contiene 3,54 mg di sodio per ml. Il contenuto di sodio di 1 ml del medicamento corrisponde a 0.18% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta di un adulto che è di 2 g. Occorre tenerne debitamente conto se il paziente deve seguire una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni
La doxorubicina è un substrato del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 nonché della glicoproteina P (P-gp). Sono state descritte interazioni clinicamente rilevanti con gli inibitori di CYP3A4, CYP2D6 e/o della P-gp (ad es. verapamil) che hanno determinato un aumento della concentrazione e dell'effetto clinico della doxorubicina. Gli induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) e P-gp possono ridurre la concentrazione della doxorubicina.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina può causare un aumento dell'AUC della doxorubicina come pure del doxorubicinolo. I dati in letteratura indicano che la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina può causare un aumento e un prolungamento della tossicità ematologica rispetto a quanto osservato con la sola doxorubicina. Inoltre, con la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina sono stati descritti casi di coma e crisi convulsive.
La doxorubicina può intensificare la tossicità di altre terapie antineoplastiche e viceversa.
Secondo i dati provenienti dagli studi, la doxorubicina ha esacerbato una cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e intensificato un'epatotossicità indotta da mercaptopurina.
La somministrazione concomitante o antecedente di altre antracicline, antracenedioni o ciclofosfamide nonché la radioterapia della regione cardiaca possono intensificare l'effetto cardiotossico della doxorubicina. In questi casi occorre ridurre la dose cumulativa massima di doxorubicina (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
In caso di uso concomitante di altri medicamenti cardioattivi (ad es. calcio-antagonisti), durante il trattamento si dovrà monitorare la funzionalità cardiaca.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Inoltre, la doxorubicina può avere un effetto genotossico (cfr. «Dati preclinici»). Il medicamento è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).
Donne in età fertile o relativi partner
Se il trattamento è necessario, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 6.5 mesi dopo l'ultima dose.
I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 3.5 mesi dopo l'ultima dose.
Allattamento
La doxorubicina viene escreta nel latte materno. A causa dei possibili effetti indesiderati gravi della doxorubicina sul bambino allattato, le donne non devono allattare durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 10 giorni dopo l'ultima dose.
Fertilità
Prima del trattamento, sia gli uomini che le donne devono avvalersi di una consulenza sulla preservazione della fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Per la frequente insorgenza di nausea e vomito, Doxorubicin Accord ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più gravi sono la depressione midollare e le cardiomiopatie.
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione organica e ponderati per grado di frequenza in base alle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni (23.9%).
Comune: sepsi/setticemia.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: leucemia secondaria (LLA, LMA).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia (in caso di monoterapia con 60 mg/m²: 80%, grado 4: 15%), neutropenia, anemia (78%), trombocitopenia (73%).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: anafilassi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (29%), aumento ponderale (14.4% nei pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale durante un trattamento adiuvante contenente doxorubicina).
Non comune: anoressia.
Molto raro: iperuricemia.
Frequenza non nota: disidratazione, iperuricemia.
Patologie dell'occhio
Comune: congiuntivite.
Raro: cheratite, aumento della lacrimazione.
Patologie cardiache
Molto comune: riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (350-450 mg/m²: 38%; >450 mg/m²: 70%), ECG anormale (15%).
Comune: insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sinusale.
Non comune: cardiomiopatia (blocco atrioventricolare, tachiaritmie, blocco di branca, bradicardia, pericardite, miocardite).
Patologie vascolari
Non comune: embolie (tromboembolia, embolia polmonare).
Molto raro: emorragia, tromboflebite.
Frequenza non nota: shock, flebite, vampate di calore.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: infiammazioni delle mucose/stomatite (70%), vomito (45%), nausea (12-21%), diarrea (14%).
Comune: esofagite, dolori addominali.
Non comune: colite.
Molto raro: ulcerazioni e necrosi dell'intestino crasso, gastrite erosiva, iperpigmentazione/alterazione del colore della mucosa orale.
Frequenza non nota: emorragie gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Molto comune: transaminasi aumentate (39-71%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (90-100%), eritrodisestesia palmo-plantare (22-29%).
Comune: orticaria, esantema, iperpigmentazione della cute e delle unghie.
Raro: fotosensibilità, ipersensibilità di distretti cutanei precedentemente irradiati («fenomeno di richiamo»).
Molto raro: prurito, alterazioni della cute, eritema acrale.
Patologie renali e urinarie
Comune: colorazione rossa delle urine dovuta al medicamento nei primi 1-2 giorni di trattamento.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: amenorrea, azoospermia, oligospermia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia (57%), brividi (15%), febbre (13%).
Comune: reazioni in sede di infusione (flebosclerosi, stravaso con necrosi tissutale).
Molto raro: malessere.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Dosi singole molto elevate di Doxorubicin Accord possono causare degenerazione del miocardio nell'arco di 24 h e grave depressione midollare nell'arco di 10-14 giorni.
Trattamento
Il trattamento deve prevedere misure di supporto e includere, se necessario, trasfusioni di sangue e isolamento. Con i derivati delle antracicline, l'insufficienza cardiaca è stata riscontrata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un'insufficienza cardiaca, quest'ultima deve essere trattata in modo convenzionale.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01DB01
Meccanismo d'azione
La doxorubicina è un antibiotico antraciclinico ad azione antineoplastica che viene isolato da colture di Streptomyces peucetius var. caesius.
La doxorubicina si lega al DNA e inibisce la sintesi degli acidi nucleici attraverso l'inibizione della topoisomerasi II. Ciò determina l'inibizione dell'attività mitotica e l'insorgenza di aberrazioni cromosomiche.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Nessuna indicazione.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della doxorubicina può essere descritta con un modello bi- o tricompartimentale.
Assorbimento
Uso endovenoso.
Distribuzione
La doxorubicina mostra un'ampia distribuzione nei tessuti con un volume di distribuzione di 700-1'100 l/m2. Il passaggio nel liquor è limitato. La doxorubicina si distribuisce rapidamente nelle asciti, dove raggiunge concentrazioni superiori ai livelli plasmatici. Il legame con le proteine plasmatiche è del 50-85%.
Metabolismo
La doxorubicina viene parzialmente metabolizzata. Il metabolita principale è il doxorubicinolo attivo (=adriamicinolo=13-OH-doxorubicina). La metabolizzazione avviene sia nel fegato sia a livello extraepatico mediante una aldo-cheto reduttasi NADPH-dipendente.
Eliminazione
L'eliminazione avviene principalmente attraverso la bile e le feci, per il 40-50% in forma immodificata e per il 23% sotto forma di doxorubicinolo. L'eliminazione renale è limitata (5-15% della dose) e avviene in forma immodificata. La clearance della doxorubicina è di 400-583 ml/min/m2, l'emivita terminale è di 17 h (metaboliti 30-50 h).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
L'escrezione della doxorubicina risulta rallentata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il che determina un accumulo nel plasma e nei tessuti.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti geriatrici. La clearance sistemica risulta ridotta nei pazienti fortemente in sovrappeso.
Bambini e adolescenti
In 52 bambini di età superiore ai 2 anni la clearance è risultata aumentata rispetto agli adulti (1'540 ml/min/m2). In 8 bambini di età compresa tra i 2 mesi e i 2 anni la clearance è risultata ridotta (813 ml/min/m2) rispetto a bambini più grandi e si è avvicinata ai valori di clearance degli adulti.
Dati preclinici
Genotossicità
La doxorubicina risulta genotossica in vitro e in vivo.
Cancerogenicità
Dopo una singola somministrazione endovenosa ai ratti è stato osservato un aumento della frequenza dei tumori.
Tossicità per la riproduzione
Gli effetti sui parametri di tossicità per la riproduzione sono stati esaminati in ratti e conigli. La doxorubicina è stata somministrata a femmine di ratto a dosi pari a 0.025, 0.050 e 0.2 mg/kg per via e.v. ogni giorno a partire dal 14° giorno prima dell'accoppiamento fino al periodo di allattamento. Non sono stati osservati effetti tossici per la madre. L'indice di fertilità del gruppo trattato con dosi medie ed elevate è risultato ridotto, anche se in misura non significativa.
I ratti maschi a cui la doxorubicina è stata somministrata nei giorni 6, 16, 24 e 45 dopo la nascita hanno manifestato compromissioni degli organi riproduttivi e della fertilità fino al 16° giorno. A partire dal giorno 24 gli effetti sugli organi riproduttivi e sulla conta spermatica sono risultati reversibili; a partire dal giorno 45 non è stato riscontrato alcun effetto. Nei ratti e nei conigli si sono manifestati effetti embriotossici alla dose di 0.2 mg/kg.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Doxorubicin Accord non deve essere somministrato in combinazione con eparina, desametasone, fluorouracile, idrocortisone sodio succinato, aminofillina o cefalotina (ad es. all'interno della stessa sacca di infusione o nel raccordo a Y della linea di infusione), in quanto possono formarsi dei precipitati. Qualora si renda necessario un trattamento concomitante con questi medicamenti, si dovrà sciacquare la linea di infusione tra una somministrazione e l'altra di queste sostanze.
Il contatto prolungato con soluzioni alcaline idrolizza il principio attivo. Doxorubicin Accord può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Doxorubicin Accord non contiene conservanti. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura dei flaconcini. Se necessario, può essere conservata al massimo per 24 h in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce.
Dopo la diluizione per l'infusione lenta con soluzione di NaCl allo 0.9% (w/v) o di glucosio al 5% (w/v) (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»), la stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 7 giorni a una temperatura di 25 °C, a condizione che la diluizione avvenga in contenitori di vetro protetti dalla luce. Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
La conservazione di Doxorubicin Accord in frigorifero può portare alla formazione di un prodotto gelatinoso. A temperatura ambiente (15-25 °C), quest'ultimo torna ad assumere una consistenza da leggermente viscosa a completamente mobile nell'arco di 2-4 h al massimo.
A temperatura ambiente (15-25 °C) la soluzione non deve essere conservata per più di 24 h e deve essere conservata al riparo dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Indicazioni relative ai citostatici
Per la manipolazione di Doxorubicin Accord, la preparazione della soluzione iniettabile e lo smaltimento devono essere seguite le linee guida per l'uso dei citostatici.
Preparazione di Doxorubicin Accord
Doxorubicin Accord è pronto all'uso e può essere utilizzato direttamente. Tuttavia, prima dell'uso la soluzione deve essere portata a temperatura ambiente.
Somministrazione
La soluzione di Doxorubicin Accord preparata o pronta all'uso deve essere iniettata per via endovenosa entro 3-10 min per ridurre il rischio di trombosi o stravaso. Va assolutamente evitata la somministrazione paravenosa. Pertanto, occorre assicurarsi che l'ago o il catetere venoso di un'infusione siano posizionati correttamente iniettando preventivamente una soluzione di NaCl allo 0.9% (w/v). Dopo la somministrazione, l'ago o il catetere venoso vengono quindi sciacquati con una soluzione di NaCl allo 0.9% (w/v).
Doxorubicin Accord non deve essere somministrato per via intramuscolare o intratecale.
Infusione lenta: Per l’infusione lenta la dose necessaria per 24 h deve essere inserita in 500-1'000 ml di soluzione di NaCl allo 0.9% (w/v) o di glucosio al 5% (w/v). La sacca di infusione e la strumentazione per l'infusione devono essere rivestite in modo tale da essere protette dalla luce (ad es. con fogli d'alluminio).
Numero dell’omologazione
68746 (Swissmedic).
Confezioni
Doxorubicin Accord 10 mg/5 ml: 1 flaconcino. [A]
Doxorubicin Accord 20 mg/10 ml: 1 flaconcino. [A]
Doxorubicin Accord 50 mg/25 ml: 1 flaconcino. [A]
Doxorubicin Accord 100 mg/50 ml: 1 flaconcino. [A]
Doxorubicin Accord 200 mg/100 ml: 1 flaconcino. [A]
Titolare dell’omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell’informazione
Maggio 2022.