Orgovyx®
â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Orgovyx®
Composizione
Principi attivi
Relugolix.
Sostanze ausiliarie
Mannitolo (E421), Carbossimetilamido sodico (tipo A) corrispondente a 0,42 - 0,63 mg di sodio, Idrossipropilcellulosa (E463), Magnesio stearato (E470b), Ipromellosa (E464), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro rosso (E172), Cera carnauba (E903).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di relugolix.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Orgovyx è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico in stadio avanzato sensibile agli ormoni.
Posologia/impiego
Il trattamento con Orgovyx deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento medico del cancro alla prostata.
Posologia
Il trattamento con Orgovyx deve essere iniziato con una dose di carico di 360 mg (tre compresse) il primo giorno, seguita da una dose di 120 mg (una compressa) assunta una volta al giorno all'incirca alla stessa ora ogni giorno.
Poiché relugolix non induce un aumento delle concentrazioni di testosterone, non è necessario aggiungere un antiandrogeno come protezione all'inizio della terapia.
Modifica della dose per l'uso con inibitori della P-gp
La co-somministrazione di Orgovyx con inibitori orali della glicoproteina-P (P-gp) deve essere evitata. Se la co-somministrazione non è raccomandata. Se la co-somministrazione è richiesta, Orgovyx deve essere assunto per primo e la somministrazione deve essere separata di almeno 6 ore (vedere «Interazioni»). Il trattamento con Orgovyx può essere interrotto per un massimo di 2 settimane se è necessario un breve ciclo di trattamento con un inibitore della P-gp.
Modifica della dose per l'uso con induttori della P-gp combinati con forti induttori del CYP3A
La co-somministrazione di Orgovyx con induttori della P-gp che sono anche forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A non è raccomandata. Se la co-somministrazione è richiesta, la dose di Orgovyx deve essere aumentata a 240 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del'induttore della P-gp combinato con il forte induttore del CYP3A, la dose raccomandata di 120 mg di Orgovyx una volta al giorno deve essere ripresa (vedere «Interazioni»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»i e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»i e «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Orgovyx non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica.
Dosi saltate
Se una dose viene saltata, Orgovyx deve essere assunto non appena il paziente se ne ricorda. Se la dose è stata saltata da più di 12 ore, la dose saltata non deve essere assunta e il giorno successivo deve essere ripreso il programma di assunzione regolare.
Se il trattamento con Orgovyx viene interrotto per più di 7 giorni, Orgovyx deve essere ripreso con una dose di carico di 360 mg il primo giorno, seguita da una dose di 120 mg una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Orgovyx può essere assunto con o senza cibo (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere assunte con un po' di liquido secondo necessità e devono essere ingerite intere.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Avvertenze e misure precauzionali
Effetto sul prolungamento dell'intervallo QT/QTc
La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.
In pazienti con anamnesi o fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e in pazienti che assumono medicamenti concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (vedere «Interazioni»), i medici dovrebbero valutare il rapporto rischi/benefici, compresa la possibilità di torsione di punta, prima di iniziare Orgovyx.
Uno studio approfondito sul QT/QTc ha mostrato che non vi era alcun effetto intrinseco di relugolix sul prolungamento dell'intervallo QTc (vedere «Effetti indesiderati»).
Malattie cardiovascolari
Malattie cardiovascolari come infarto miocardico e ictus sono state riportate nella letteratura medica in pazienti con terapia di deprivazione androgenica. Pertanto, dovrebbero essere presi in considerazione tutti i fattori di rischio cardiovascolare.
Alterazioni della densità ossea
La soppressione a lungo termine del testosterone negli uomini che hanno subito un'orchiectomia o che sono stati trattati con un agonista del recettore del GnRH o un antagonista del GnRH è associata a una diminuzione della densità ossea. La diminuzione della densità ossea, nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, può portare all'osteoporosi e all'aumento del rischio di frattura ossea.
Compromissione epatica
I pazienti con malattia epatica nota o sospetta non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine con relugolix. Sono stati osservati aumenti lievi e transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST), ma non sono stati accompagnati da un aumento della bilirubina o associati a sintomi clinici (vedere «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento si consiglia il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con malattia epatica nota o sospetta. La farmacocinetica di relugolix in pazienti con grave compromissione epatica non è stata valutata (vedere «Farmacocinetica»).
Compromissione renale grave
L'esposizione a relugolix nei pazienti con compromissione renale grave può essere aumentata fino a 2 volte (vedere «Farmacocinetica»). Poiché non è disponibile una dose inferiore di relugolix, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale grave in seguito a somministrazione di una dose da 120 mg di relugolix una volta al giorno. La quantità di relugolix rimossa mediante emodialisi non è nota.
Monitoraggio dell'antigene prostatico specifico (PSA)
L'effetto di Orgovyx deve essere monitorato mediante parametri clinici e livelli di antigene prostatico specifico (PSA).
Tossicità embriofetale
Orgovyx può danneggiare il feto. Consigliare agli uomini con partner femminili in età riproduttiva di utilizzare una contraccezione efficace (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Possibilità che altri medicamenti influiscano sull'esposizione a relugolix
Studi clinici di interazione con inibitori P-gp (eritromicina e azitromicina) e induttori P-gp che sono anche forti induttori del CYP3A4 (rifampicina) hanno dimostrato di influenzare l’esposizione di relugolix in misura clinicamente rilevante. Gli effetti della co-somministrazione sull’esposizione a relugolix e le relative raccomandazioni di dosaggio sono riassunti nella Tabella 1. Questo elenco comprende anche gli effetti previsti e le raccomandazioni con altri medicamenti potenzialmente interagenti.
Inibitori della P-gp
La co-somministrazione di Orgovyx e inibitori orali della P-gp non è raccomandata. Relugolix è un substrato della P-gp (vedere «Farmacocinetica»).
Se è richiesta la co-somministrazione con inibitori orali della P-gp da assumere una o due volte al giorno, Orgovyx deve essere assunto per primo, con l’inibitore della P-gp assunto 6 ore dopo, e i pazienti devono essere monitorati più frequentemente per le reazioni avverse. In alternativa, il trattamento con Orgovyx può essere interrotto per un massimo di 2 settimane per un breve ciclo di trattamento con un inibitore della P-gp (ad es. per alcuni antibiotici macrolidi). Se il trattamento con Orgovyx viene interrotto per più di 7 giorni, riprendere la somministrazione di Orgovyx con una dose di carico di 360 mg il primo giorno seguita da 120 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»).
Induttori della P-gp che sono anche forti induttori del CYP3A
La co-somministrazione di Orgovyx con induttori della P-gp che sono anche forti induttori del CYP3A non è raccomandata.
Se è richiesta la co-somministrazione, la dose di Orgovyx deve essere aumentata (vedere «Posologia/impiego»). Dopo l'interruzione dell'induttore della P-gp che è anche un forte induttore del CYP3A, la dose raccomandata di Orgovyx deve essere ripresa una volta al giorno.
Altri medicamenti
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di relugolix in caso di somministrazione concomitante di relugolix con principi attivi antiacidi.
Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Orgovyx con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o medicamenti in grado di indurre torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. deve essere valutato attentamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tabella 1. Effetti dei medicamenti co-somministrati sull'esposizione a relugolix (Cmax, AUC0-inf) e raccomandazioni
Regime posologico dei medicamenti interagenti | Regime posologico di relugolix | Alterazione dell’AUC0-inf di relugolix (rapporto delle medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Alterazione della Cmax di relugolix (rapporto tra medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) | Raccomandazioni |
Medicamenti che sono inibitori P-gp orali |
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, dosi multiple (inibitore P-gp e moderato inibitore del CYP3A4) | Dose singola da 120 mg | 352.98 (257.67, 483.54) | 288.58 (197.92, 420.78) | L'uso concomitante di Orgovyx con eritromicina, azitromicina e altri inibitori orali della P-gp non è raccomandato. Se l'uso concomitante con inibitori orali della P-gp una o due volte al giorno è richiesto (ad es. azitromicina), assumere prima Orgovyx e distanziare l’assunzione con l'inibitore della P-gp di almeno 6 ore e monitorare i pazienti più frequentemente per l’insorgenza di effetti collaterali. |
Azitromicina Dose singola da 500 mg (inibitore P-gp) | Dose singola da 120 mg | *147.05 (103.65, 208.63) | *162.16 (94.87, 277.18) |
Azitromicina Dose singola da 500 mg 6 ore dopo la somministrazione di relugolix (inibitore P-gp) | 143.14 (97.00, 211.23) | 131.05 (71.68, 239.59) |
Altri medicamenti che sono inibitori P-gp includono (ma non sono limitati a): Antinfettivi: azitromicina, eritromicina, claritromicina, gentamicina, tetracicline. Agenti antifungini: ketoconazolo, itraconazolo. Antipertensivi: carvedilolo, verapamil. Antiaritmici: amiodarone, dronedarone, propafenone, chinidina. Agenti antianginosi: ranolazina. Agenti immunosoppressivi: ciclosporina. Inibitori della proteasi HIV o HCV: ritonavir, telaprevir. | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↑ Vedere anche i risultati degli studi clinici con eritromicina e azitromicina (sopra). | Atteso: ↑ Vedere anche i risultati degli studi clinici con eritromicina e azitromicina (sopra). | |
Medicamenti che sono inibitori del CYP3A4 |
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno, dosi multiple (forte inibitore del CYP3A4) | Dose singola da 120 mg | 111.81 (68.06, 183.71) | 81.85 (42.61, 157.24) | Nessuna modifica della dose raccomandata per la co-somministrazione di relugolix e inibitori del CYP3A4 privi di inibizione della P-gp. |
Fluconazolo 200 mg al giorno, dosi multiple (moderato inibitore del CYP3A4) | Dose singola da 40 mg | 118.85 (106.18, 133.03) | 143.95 (113.01, 183.35) |
Atorvastatina 80 mg al giorno, dosi multiple (debole inibitore del CYP3A4) | Dose singola da 40 mg | 94.76 (76.57, 117.27) | 77.81 (51.34, 117.93) |
Medicamenti che sono contemporaneamente induttori P-gp e forti induttori CYP3A4 |
Rifampicina 600 mg al giorno, dosi multiple | Dose singola da 40 mg | 45.4 (33.45, 61.59) | 77.2 (55.98, 106.46) | La co-somministrazione di Orgovyx con rifampicina e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp non è raccomandata, poiché ciò può ridurre l’AUC e Cmax di relugolix e può quindi ridurre gli effetti terapeutici di Orgovyx. Si raccomanda di aumentare la dose se è richiesta la co-somministrazione (vedere «Posologia/impiego»). |
I medicamenti che sono contemporaneamente induttori P- gp e forti induttori CYP3A4 includono (ma non sono limitati a): Inibitore del recettore degli androgeni: apalutamide. Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale. Antinfettivi: rifampicina, rifabutina. Erbe medicinali: erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Inibitori della proteasi HIV o HCV: ritonavir. Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidica: efavirenz. | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↓ Vedere anche i risultati degli studi clinici con eritromicina e azitromicina (sopra). | Atteso: ↓ Vedere anche i risultati degli studi clinici con eritromicina e azitromicina (sopra). | |
Combinazione con altri farmaci per il cancro della prostata ormone-sensibile avanzato |
Abiraterone (non inibitore/induttore di CYP3A4 e/o P-gp) | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ | L’abiraterone e il docetaxel non sono noti inibitori/induttori di enzimi e trasportatori che contribuiscono al metabolismo e al trasporto di relugolix. Non è prevista alcuna interazione clinicamente significativa e non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Orgovyx. |
Docetaxel (non inibitore/induttore di CYP3A4 e/o P-gp) | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ |
Darolutamide (debole induttore del CYP3A4) | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ | Darolutamide è un debole induttore di CYP3A4. Tuttavia, la potenziale diminuzione dell’esposizione non dovrebbe essere clinicamente significativa. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Orgovyx. |
Enzalutamide (forte induttore del CYP3A4 ed inibitore P-gp) | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ | Enzalutamide può diminuire (induzione CYP3A4) e/ o aumentare (inibizione P-gp) l’esposizione a relugolix. Sulla base di dati limitati (n = 20) negli uomini che hanno ricevuto una dose di 120 mg di relugolix e da 80 a 160 mg come dose di enzalutamide in concomitanza per un massimo di 266 giorni in un studio di fase 3, le concentrazioni plasmatiche di valle di relugolix non sono cambiate in misura clinicamente significativa aggiungendo enzalutamide alla monoterapia con relugolix. Pertanto, per la somministrazione concomitante di relugolix ed enzalutamide non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. |
Apalutamide (induttore P-gp e forte induttore del CYP3A4) | Dose terapeutica di Orgovyx | Atteso: ↓ | Atteso: ↓ | In uno studio clinico, Orgovyx 120 mg QD (senza apalutamide) e Orgovyx 240 mg QD (con 240 mg QD di apalutamide) hanno portato a valori di Ctrough simili. Una dose maggiore di Orgovyx è raccomandata se è richiesta la co-somministrazione con apalutamide (vedere «Posologia/impiego»). |
Abbreviazioni: AUC = area under curve (area sotto la curva); Cmax = concentrazione massima; HIV: virus dell'immunodeficienza umana, HCV: virus dell'epatite C.
*: Dopo co-somministrazione di azitromicina e relugolix, aumenti fino a 5 volte dell’esposizione a relugolix sono stati osservati nelle prime 3 ore dopo la somministrazione nelle curve mediane concentrazione-tempo. Dopo un intervallo di separazione della dose di 6 ore, l'aumento dell'esposizione a relugolix nelle curve mediane concentrazione-tempo è stato massimo di 1,6 volte nelle prime 3 ore dopo la somministrazione.
Possibilità che relugolix influisca sull'esposizione ad altri medicamenti
Relugolix è un debole induttore del metabolismo mediato da CYP3A e un inibitore di BCRP e P-gp in vitro. L’effetto della co-somministrazione di relugolix sull’esposizione di midazolam, rosuvastatina e dabigatran e le relative raccomandazioni di dosaggio sono riassunti nella Tabella 2. Questo elenco comprende anche i potenziali effetti di interazione previsti di relugolix su altri medicamenti.
Studi in vitro
Enzimi del citocromo P450 (CYP)
Relugolix non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A né un induttore di CYP1A2 o CYP2B6 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.
Sistemi di trasporto
Relugolix non è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K o BSEP a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.
Tabella 2. Effetti di relugolix sull'esposizione (Cmax, AUC0-inf) di medicamenti co-somministrati e raccomandazioni
Regime posologico di relugolix | Regime posologico dei medicamenti | Alterazione dell’AUC0-inf (rapporto delle medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) del medicamento | Alterazione della Cmax (rapporto delle medie geometriche (%) e intervallo di confidenza al 90%) del medicamento | Raccomandazioni |
120 mg una volta al giorno, dosi multiple | Midazolam 5 mg dose singola (substrato CYP3A sensibile) | 77.96 (71.25, 85.30) | 85.76 (72.09, 102.04) | Non è necessario aggiustare la dose del midazolam e di altri substrati CYP3A. Non sono previste interazioni clinicamente significative con altri substrati CYP3A diversi dal midazolam. Se si verifica una diminuzione degli effetti terapeutici, i medicamenti (ad es. le statine) possono essere titolati per ottenere gli effetti terapeutici desiderati. |
120 mg una volta al giorno, dosi multiple | Rosuvastatina 10 mg dose singola (substrato BCRP e OATP1B1 sensibile) | 72.94 (62.76, 84.77) | 66.45 (58.45, 75.54) | La diminuzione dell’esposizione alla rosuvastatina non è considerata clinicamente significativa; tuttavia, la rosuvastatina può essere titolata per ottenere gli effetti terapeutici desiderati. L’effetto di relugolix su altri substrati BCRP non è stato valutato e la rilevanza per altri substrati BCRP è sconosciuta. |
120 mg dose singola | Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (substrato del P-gp) | 117.27 (91.49, 150.32) | 118.52 (89.98, 156.11) | L’aumento dell’esposizione al dabigatran non è considerato clinicamente significativo. Pertanto, non sono previsti effetti clinicamente significativi di una dose di 120 mg di relugolix su altri substrati P-gp. Considerando che la dose di carico da 360 mg di relugolix non è stata testata, si raccomanda di distanziare la dose di carico di relugolix dalla somministrazione di altri substrati della P-gp. |
Combinazione con altri farmaci per il cancro della prostata ormone-sensibile avanzato |
Dose terapeutica di Orgovyx | Abiraterone (substrato CYP3A) | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ | Non sono previsti cambiamenti clinicamente significativi nell’esposizione e non sono necessari aggiustamenti della dose per abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide o docetaxel quando co-somministrati con relugolix. |
Dose terapeutica di Orgovyx | Docetaxel (substrato CYP3A) | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ |
Dose terapeutica di Orgovyx | Darolutamide (substrato CYP3A, P-gp e BCRP) | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ |
Dose terapeutica di Orgovyx | Enzalutamide (substrato CYP2C8 e CYP3A) | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ |
Dose terapeutica di Orgovyx | Apalutamide (substrato CYP2C8 e CYP3A4) | Atteso: ↔ | Atteso: ↔ |
AUC = area under curve (area sotto la curva); Cmax = concentrazione massima
Gravidanza, allattamento
Questo medicamento non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere usato nelle donne che sono, o potrebbero essere, in gravidanza o che allattano.
Contraccezione
Non è noto se relugolix o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d'azione, se un paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere utilizzata una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose di Orgovyx.
Gravidanza
Orgovyx non è indicato nelle donne. I dati relativi all'uso di relugolix in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'esposizione a relugolix all'inizio della gravidanza può aumentare il rischio di interruzione precoce della gravidanza (vedere «Dati preclinici»). In base agli effetti farmacologici, non può essere escluso un effetto avverso sulla gravidanza.
Allattamento
Orgovyx non è indicato nelle donne. I risultati di studi preclinici indicano che relugolix viene escreto nel latte di ratti che allattano. Non sono disponibili dati sulla presenza di relugolix o dei suoi metaboliti nel latte materno umano o sui suoi effetti sui lattanti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Fertilità
Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d'azione, Orgovyx può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Stanchezza e capogiri sono effetti indesiderati molto comuni (stanchezza) e comuni (capogiri) di Orgovyx, che possono compromettere la capacità di guidare e di usare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente osservate durante la terapia con relugolix sono gli effetti fisiologici della soppressione del testosterone, comprese vampate di calore (54%), dolore muscoloscheletrico (28%) e stanchezza (26%). Altre reazioni avverse molto comuni includono diarrea e stipsi (12% ciascuna).
Le reazioni avverse gravi che si sono verificate in ≥ 0,4% dei pazienti includono infarto del miocardio [infarto del miocardio e infarto miocardico acuto] (1,0%), danno renale acuto (0,4%) e aritmia [fibrillazione atriale o blocco atrioventricolare] (0,4%).
Le reazioni avverse al farmaco presentate nella sezione seguente si basano sui dati di sicurezza di 897 pazienti con carcinoma prostatico trattati con Relugolix 120 mg in studi completati.
Le reazioni avverse elencati di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia.
Patologie endocrine
Comune: Ginecomastia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Peso aumentato, glucosio aumentato a, trigliceridi aumentati a, colesterolo ematico aumentato b.
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia, depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiro, cefalea.
Patologie cardiache
Comune: Infarto miocardico c.
Frequenza non nota: QT prolungato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Patologie vascolari
Molto comune: Vampata di calore (54%).
Comune: Ipertensione.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea d (12%), stipsi (12%).
Commune: Nausea.
Patologie epatobiliari
Non comune: Aspartato aminotransferasi aumentata, Alanina aminotransferasi aumentata a.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Iperidrosi, eruzione cutanea.
Non commune: Orticaria, angioedema.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Dolore muscoloscheletrico e (28%).
Non comune: Osteoporosi/osteopenia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Libido diminuita f.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Stanchezza g (26%).
a Aumenti di grado 3/4 identificati attraverso il monitoraggio dei test clinici di laboratorio
b Non sono stati segnalati aumenti del colesterolo >grado 2
c Include l'infarto del miocardio e l'infarto miocardico acuto
d Include diarrea e colite
e Include artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore osseo, dolore al collo, artrite, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico non cardiaco, dolore spinale e fastidio muscoloscheletrico
f Include diminuzione della libido e perdita della libido
g Include stanchezza e astenia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di Orgovyx. In caso di sovradosaggio, Orgovyx deve essere interrotto e dovrebbero essere intraprese misure generali di supporto fino a quando qualsiasi tossicità clinica non sia diminuita o risolta, tenendo conto dell'emivita terminale di 60,8 ore. Non sono state ancora osservate reazioni avverse in caso di sovradosaggio; si prevede che tali reazioni assomiglino alle reazioni avverse elencate in «Effetti indesiderati». Non è noto se relugolix venga rimosso mediante emodialisi.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L02BX04
Meccanismo d'azione
Relugolix è un antagonista non peptidico del recettore del GnRH che si lega in modo competitivo ai recettori del GnRH nella ghiandola pituitaria anteriore, impedendo al GnRH nativo di legarsi e segnalare la secrezione dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). Di conseguenza, la produzione di testosterone dai testicoli è ridotta. Nell'uomo, le concentrazioni di FSH e LH diminuiscono rapidamente all'inizio del trattamento con Orgovyx e le concentrazioni di testosterone vengono soppresse al di sotto delle concentrazioni fisiologiche. Il trattamento non è associato agli aumenti iniziali delle concentrazioni di FSH e LH e successivamente del testosterone (“potenziale riacutizzazione sintomatica”) osservati all'inizio del trattamento con un analogo del GnRH. Dopo l'interruzione del trattamento, le concentrazioni di ormoni ipofisari e gonadici tornano alle concentrazioni fisiologiche.
Efficacia clinica
La sicurezza e l'efficacia di Orgovyx sono state valutate in HERO, uno studio randomizzato in aperto su uomini adulti con carcinoma prostatico in stadio avanzato sensibile agli androgeni che richiedevano almeno 1 anno di terapia di deprivazione androgenica e che non erano candidati per la chirurgia o la radioterapia con intento curativo. I pazienti idonei avevano evidenza di recidiva biochimica (PSA) o clinica a seguito di intervento primario locale con intento curativo e non erano candidati per la chirurgia di salvataggio, avevano malattia metastatica sensibile agli androgeni di nuova diagnosi o presentavano una malattia localizzata avanzata che difficilmente poteva essere curata con un intervento primario mediante chirurgia o radioterapia. I pazienti idonei dovevano avere un performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. I pazienti con progressione della malattia durante il periodo di trattamento sono stati incoraggiati a rimanere nello studio e, se indicato, potrebbero aver ricevuto la radioterapia come prescritto dallo sperimentatore. Se i livelli di PSA aumentavano, i pazienti potevano ricevere enzalutamide dopo la conferma della progressione del PSA o docetaxel durante lo studio. L'outcome primario di efficacia era il tasso di castrazione medica definito come il raggiungimento e il mantenimento della soppressione del testosterone sierico a livelli di castrazione (<50 ng/dL) entro il giorno 29 fino a 48 settimane di trattamento; è stata inoltre valutata la non inferiorità di relugolix rispetto a leuprorelina (vedere Tabella 3). Altri endpoint secondari chiave includevano i tassi di castrazione al giorno 4 e 15, i tassi di castrazione con testosterone <20 ng/dL al giorno 15 e il tasso di risposta del PSA al giorno 15 (vedere Tabella 4).
Un totale di 934 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Orgovyx o leuprorelina in un rapporto 2:1 per 48 settimane:
a)Orgovyx a una dose di carico di 360 mg il primo giorno seguita da dosi giornaliere di 120 mg per via orale.
b)Iniezione di leuprorelina da 22,5 mg (o 11,25 mg in Giappone, Taiwan e Cina) per via sottocutanea ogni 3 mesi. Leuprorelina acetato 11,25 mg ogni 3 mesi è un regime posologico non raccomandato per questa indicazione nell'Unione europea.
La popolazione (N = 930) in entrambi i gruppi di trattamento aveva un'età mediana di 71 anni (range da 47 a 97 anni). La distribuzione etnica/razziale era 68% bianca, 21% asiatica, 4,9% nera e 5% altro. Lo stadio della malattia era distribuito come segue: 32% metastatico (M1), 31% localmente avanzato (T3/4 NX M0 o qualsiasi T N1 M0), 28% localizzato (T1 o T2 N0 M0) e 10% non classificabile.
I risultati primari di efficacia di Orgovyx rispetto alla leuprorelina sul raggiungimento e mantenimento del testosterone sierico a livelli di castrazione (T<50 ng/dL) sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3. Tassi di castrazione medica (concentrazioni di testosterone <50 ng/dL) dalla settimana 5, giorno 1 (giorno 29) alla settimana 49, giorno 1 (giorno 337) in HERO
| Orgovyx
360/120 mg | Leuprorelina
22,5 o 11,25 mg a |
Numero trattati | 622 b | 308 b |
Tasso di responder (IC al 95%) c | 96,7 %
(94,9 %, 97,9 %) | 88,8 %
(84,6 %, 91,8 %) |
Differenza rispetto a leuprorelina (IC al 95%) | 7,9 %
(4,1 %, 11,8 %) d
valore-p < 0,0001 | |
a 22,5 mg somministrati in Europa e Nord America; 11,25 mg somministrati in Asia. Il tasso di castrazione del sottogruppo di pazienti che ha ricevuto 22,5 mg di leuprorelina (n = 264) è stato dell'88,0% (IC al 95%: 83,4%, 91,4%).
b Due pazienti in ciascun braccio non hanno ricevuto il trattamento in studio e non sono stati inclusi.
c Stime di Kaplan-Meier all'interno del gruppo.
d La non-inferiorità è stata testata con un margine del -10%.
Un riepilogo dei risultati degli endpoint secondari chiave è mostrato nella Tabella 4.
Tabella 4. Riepilogo degli endpoint secondari chiave
Endpoint secondario | Orgovyx
(N = 622) | Leuprorelina
(N = 308) | valore-p |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <50 ng/dl prima della somministrazione il giorno 4 | 56,0 | 0,0 | < 0,0001 |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <50 ng/dl prima della somministrazione il giorno 15 | 98,7 | 12,1 | < 0,0001 |
Percentuale di pazienti con risposta del PSA al giorno 15 seguita da conferma al giorno 29 | 79,4 | 19,8 | < 0,0001 |
Probabilità cumulativa di soppressione del testosterone a <20 ng/dl prima della somministrazione il giorno 15 | 78,4 | 1,0 | < 0,0001 |
Abbreviazioni: PSA = antigene prostatico specifico.
Popolazione pediatrica
Orgovyx non è indicato nei bambini e negli adolescenti.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale di una singola dose di carico di 360 mg, la media (± deviazione standard [±DS]) di AUC0-24 e Cmax di relugolix era 985 (±742) ng·hr/mL e 215 (±184) ng/mL, rispettivamente. Dopo la somministrazione di una dose di 120 mg una volta al giorno, la media (±DS), Cmax, Cavg (concentrazione plasmatica media nell'intervallo di somministrazione di 24 ore) e Ctrough di relugolix allo stato stazionario erano 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml e 10,7 (±4) ng/ml, rispettivamente.
L'accumulo dell'esposizione a relugolix dopo la somministrazione una volta al giorno di una dose da 120 mg di relugolix è di circa 2 volte. Dopo la somministrazione una volta al giorno di relugolix 120 mg dopo una dose di carico da 360 mg il primo giorno di somministrazione, lo stato stazionario di relugolix viene raggiunto entro il giorno 7.
Assorbimento
L'assorbimento di relugolix dopo somministrazione orale è mediato principalmente dalla P-gp intestinale, di cui relugolix è un substrato. Dopo somministrazione orale, relugolix viene assorbito rapidamente, raggiungendo una concentrazione quantificabile entro 0,5 ore dopo la dose seguita da uno o più picchi di assorbimento successivi. Il tempo mediano (intervallo) di Cmax (tmax) di relugolix è di 2,25 ore (da 0,5 a 5,0 ore). La biodisponibilità assoluta di relugolix è dell'11,6%.
Dopo la somministrazione di una singola dose di 120 mg di relugolix dopo il consumo di un pasto ipercalorico e ricco di grassi (da circa 800 a 1.000 calorie di cui 500, 220 e 124 rispettivamente da grassi, carboidrati e proteine), l'AUC0-∞ e la Cmax sono diminuite rispettivamente del 19% e del 21%. Le diminuzioni dell'esposizione a relugolix con il cibo non sono considerate clinicamente significative e pertanto Orgovyx può essere somministrato indipendentemente dal cibo (vedere «Posologia/impiego»).
Distribuzione
Relugolix è legato dal 68 al 71% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e, in misura minore, alla glicoproteina α1 acida. Il rapporto sangue-plasma medio è 0,78. In base al volume apparente di distribuzione (Vz), relugolix si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il volume di distribuzione stimato allo stato stazionario (Vss) è di 3900 l.
Metabolismo
Gli studi in vitro indicano che i principali enzimi CYP che contribuiscono al metabolismo ossidativo epatico generale di relugolix sono CYP3A4/5 (45%) >CYP2C8 (37%) >CYP2C19 (<1%) con i metaboliti ossidativi metabolita-A e metabolita-B, formati rispettivamente da CYP3A4/5 e CYP2C8.
Eliminazione
L'emivita effettiva di Relugolix è di circa 25 ore. Una volta assorbito, circa il 19% di relugolix viene eliminato come principio attivo immodificato nelle urine e circa l'80% viene eliminato attraverso molteplici vie di biotrasformazione, inclusi CYP3A e CYP2C8 e molte altre vie metaboliche minori, con un contributo minore dovuto alla secrezione biliare del medicamento immodificato e/o dei metaboliti. Il 38% circa della dose somministrata è escreto come metaboliti (diversi dal metabolita-C) nelle feci e nelle urine. Il metabolita-C, che è formato dalla microflora intestinale, è il metabolita principale nelle feci (51%) e rispecchia ulteriormente il farmaco non assorbito.
Linearità/Non linearità
Relugolix è associato ad aumenti dell'esposizione più che proporzionali alla dose a dosi inferiori a circa 80 mg, il che è coerente con la saturazione dose-dipendente della P-gp intestinale e il corrispondente contributo decrescente dell'efflusso della P-gp intestinale alla biodisponibilità orale di relugolix quando la dose viene aumentata. Dopo la saturazione della P-gp intestinale, una percentuale maggiore dell'assorbimento di relugolix è regolata dalla diffusione passiva e l'esposizione a relugolix aumenta in proporzione alla dose entro l'intervallo di dose da 80 a 360 mg. La saturazione della P-gp intestinale con dosi più elevate di relugolix è dimostrata dall'aumento dose-correlato dell'esposizione a relugolix associato all'eritromicina, un forte inibitore della P-gp (e moderato inibitore del CYP3A), dove l'aumento dell'esposizione era inferiore per una dose di 120 mg rispetto a dosi inferiori di relugolix (20 o 40 mg) (vedere «Interazioni»).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Analisi farmacocinetica di popolazione (PopPK) e analisi farmacocinetica/farmacodinamica (PopPK/PD) suggeriscono che non ci sono differenze clinicamente significative nell'esposizione di relugolix o nelle concentrazioni di testosterone in base a età, razza o etnia, dimensioni corporee (peso corporeo o indice di massa corporea) o stadio del cancro.
Compromissione epatica
Dopo la somministrazione di una singola dose di 40 mg di relugolix a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l'esposizione totale a relugolix (AUC0-∞) è stata ridotta del 31% o era paragonabile, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. L'emivita media di eliminazione di relugolix nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e nei soggetti sani di controllo era comparabile.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Orgovyx nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Posologia/impiego»). Gli effetti di una compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di relugolix non sono stati valutati.
Compromissione renale
In base agli studi dedicati sulla compromissione renale con relugolix 40 mg, l'esposizione a relugolix (AUC0-t) è aumentata di 1,5 volte nei pazienti con compromissione renale moderata e di fino a 2,0 volte nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Gli aumenti nei pazienti con compromissione renale moderata non sono considerati clinicamente significativi. Riguardo ai pazienti con compromissione renale grave, si raccomanda cautela dopo la somministrazione una volta al giorno di una dose da 120 mg di relugolix. (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'effetto della malattia renale in stadio terminale con o senza emodialisi sulla farmacocinetica di relugolix non è stato valutato. La quantità di relugolix eliminata dall’emodialisi non è nota.
Dati preclinici
I dati preclinici sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno non rivelano rischi particolari per l'uomo oltre a quelli discussi di seguito.
Tossicità per la riproduzione
Nei topi maschi knock-in per il recettore del GnRH umano, la somministrazione orale di relugolix ha ridotto il peso della prostata e delle vescicole seminali a dosi ≥3 mg/kg due volte al giorno per 28 giorni. Gli effetti di relugolix erano reversibili, ad eccezione del peso dei testicoli, che non è stato completamente recuperato entro 28 giorni dalla sospensione del farmaco. Questi effetti nei topi maschi knock-in sono probabilmente associati alla farmacodinamica di relugolix; tuttavia, la rilevanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuta. In uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di 39 settimane nelle scimmie, non ci sono stati effetti significativi sugli organi riproduttivi maschili a dosi orali di relugolix fino a 50 mg/kg/die (circa 36 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata di 120 mg al giorno sulla base dell'AUC). Relugolix (dosi ≥1 mg/kg) ha soppresso le concentrazioni di LH nei maschi castrati di scimmia cynomolgus; tuttavia, l'effetto soppressivo di relugolix sull'LH e sugli ormoni sessuali non è stato valutato nello studio di tossicità di 39 settimane nelle scimmie non castrate. Pertanto, la rilevanza per l'uomo della mancanza di effetto sugli organi riproduttivi nei maschi di scimmie non castrate è sconosciuta.
In coniglie gravide a cui era stato somministrato relugolix per via orale durante il periodo dell'organogenesi, sono stati osservati aborti spontanei e perdita totale della cucciolata a livelli di esposizione (AUC) inferiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 120 mg/die. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale nel ratto; tuttavia, relugolix non interagisce significativamente con i recettori per il GnRH in tale specie.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Questo medicamento può presentare un rischio per l'ambiente e in particolare per l'ambiente acquatico. I medicamenti non utilizzati e i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge locali.
Numero dell'omologazione
69150 (Swissmedic).
Confezioni
Orgovyx compresse rivestite con film 120 mg: confezione da 30 compresse rivestite con film (A)
Titolare dell'omologazione
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Stato dell'informazione
Novembre 2025