AIPS - Ricerca individuale

Isentress^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Raltegravir (come sale di potassio).

La compressa rivestita con film da 600 mg contiene 52,8 mg di potassio per compressa.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 600 mg

Interno della compressa: cellulosa microcristallina, ipromellosa 2910, croscarmellosa sodica (equivalente fino a 14,5 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento in film: lattosio monoidrato (5,72 mg), ipromellosa 2910, titanio diossido, triacetina, ferro ossido giallo, ferro ossido nero.

La compressa potrebbe inoltre contenere tracce di cera carnauba.

Compresse rivestite con film da 400 mg

Interno della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (26,06 mg), calcio fosfato dibasico anidro, ipromellosa 2208, polossamero 407, sodio stearil fumarato (equivalente a 0,51 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento in film: alcool polivinilico, titanio diossido, polietilenglicole 3350, talco, ferro ossido rosso e ferro ossido nero.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Le compresse rivestite con film contengono 600 mg o 400 mg di raltegravir sotto forma di raltegravir potassico.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Isentress è indicato in associazione con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

La terapia con Isentress può essere avviata esclusivamente da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Isentress deve essere usato esclusivamente in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attentamente selezionate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).

Posologia/Impiego

Isentress deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali.

Isentress può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Isentress è disponibile nei seguenti dosaggi:

·Compresse rivestite con film da 600 mg per un'assunzione una volta al giorno di 1200 mg (2 x 600 mg)

·Compresse rivestite con film da 400 mg per un'assunzione due volte al giorno

Poiché le formulazioni non sono bioequivalenti, la compressa da 600 mg non deve essere sostituita con quella da 400 mg per ottenere una dose di 1200 mg una volta al giorno.

Per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV-1, il dosaggio è il seguente:

Impiego negli adulti

Impiego nei bambini e negli adolescenti

Il dosaggio raccomandato per pazienti in età pediatrica di almeno 25 kg di peso è di 400 mg (una compressa) due volte al giorno, se sono in grado di deglutire una compressa.

La sicurezza, la tollerabilità, il profilo farmacocinetico e l'efficacia di Isentress due volte al giorno sono stati esaminati in uno studio clinico in aperto multicentrico, IMPAACT P1066, su bambini e adolescenti con infezione da HIV-1 di età compresa tra 2 e 18 anni (vedere «Proprietà/Effetti, Efficacia clinica, Pazienti pediatrici»). Il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello della popolazione adulta (vedere «Effetti indesiderati»). La sicurezza e l'efficacia di Isentress nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

La formulazione di Isentress in compressa da 600 mg non è stata studiata nei pazienti pediatrici.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono attualmente disponibili dati sull'uso in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Ci sono informazioni limitate sull'uso negli anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie in base alla composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell'HIV. I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Esistono dati molto limitati sull'uso di raltegravir in pazienti con coinfezione da HIV e virus dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.

Osteonecrosi

Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (tra cui figurano uso di corticosteroidi, uso di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (ART). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria.

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità

Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con Isentress, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicamenti associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, reperti costituzionali e, talvolta, disfunzione d'organo, compresa l'insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la somministrazione di Isentress e altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, comprese le transaminasi epatiche, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nell'interruzione della somministrazione di Isentress o altri agenti sospetti dopo la comparsa di un'eruzione cutanea grave può dar luogo a una reazione potenzialmente letale.

Interazioni

Antiacidi

La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno con antiacidi contenenti carbonato di calcio e alluminio/magnesio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata.

Atazanavir

La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno con atazanavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere «Interazioni»).

Tipranavir/Ritonavir

La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno con tipranavir/ritonavir potrebbe determinare una riduzione superiore dei livelli plasmatici di valle di raltegravir rispetto a Isentress 400 mg due volte al giorno; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata (vedere «Interazioni»).

Induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicamenti

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con potenti induttori dell'uridina difosfoglucuroniltransferasi (UGT) 1A1 (ad es. rifampicina) a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di raltegravir (vedere «Interazioni»).

L'uso di induttori potenti di enzimi che metabolizzano medicamenti (ad es. rifampicina) con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è stato studiato, ma potrebbe determinare una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir superiore rispetto a Isentress 400 mg due volte al giorno. Pertanto, la somministrazione concomitante con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è raccomandata.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell'istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), la riacutizzazione di una reazione infiammatoria in infezioni precedentemente asintomatiche o in infezioni residuali con patogeni opportunisti può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già noto come Pneumocystis carinii) o la riattivazione del virus della varicella zoster. Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della sindrome da immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di patologie autoimmuni (come ad es. la malattia di Graves). Tuttavia, il tempo di insorgenza registrato di queste patologie è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con almeno altri due medicamenti antiretrovirali attivi accuratamente selezionati per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. In due studi (SWITCHMRK), i pazienti stabilizzati con un regime contenente Kaletra sono stati randomizzati e hanno continuato a ricevere Kaletra o sono passati a raltegravir. Quando raltegravir è stato combinato con gli NRTI precedentemente utilizzati, l'efficacia è stata inferiore nel gruppo del raltegravir rispetto al gruppo di Kaletra (vedere «Indicazioni/Possibilità d'impiego» e «Proprietà/Effetti»).

Sostanze ausiliarie con effetto noto

Compresse rivestite con film da 400 mg

Sodio: Le compresse rivestite con film di Isentress da 400 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Compresse rivestite con film da 600 mg e 400 mg

Lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere le compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film da 600 mg

Sodio: Le compresse rivestite con film da 600 mg contengono 14,5 mg di sodio (cioè 29,0 mg per dose, 2 compresse da 600 mg) equivalente a 1,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Potassio: Le compresse rivestite con film da 600 mg contengono 2,7 mmol di potassio per dose (cioè 2 x 600 mg). Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

Interazioni

Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicamenti

In vitro, raltegravir non produce nessuna inibizione (IC₅₀ >100 µM) di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A. Inoltre, in vitro raltegravir non induce CYP3A4. Il ridotto effetto di raltegravir sulla farmacocinetica dei medicamenti soggetti a degradazione in vivo da parte del CYP3A4 è stato confermato in uno studio di interazione con il midazolam, in cui non è stata rilevato alcun effetto significativo di raltegravir sulla farmacocinetica del midazolam come substrato sensibile del CYP3A4.

Raltegravir non è un inibitore (IC₅₀ >50 µM) delle UDP glucuronosiltransferasi (UGT) UGT1A1 e UGT2B7 e non è un inibitore (IC₅₀ >100 µM) della glicoproteina P (P-Gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3, del trasportatore di anioni organici (OAT)1, dei trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2 o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K. Sulla base di questi dati, non si prevede che Isentress eserciti un'influenza sulla farmacocinetica dei medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati (ad es. inibitori della proteasi, NNRTI, metadone, analgesici oppiacei, statine, antimicotici di tipo azolico, inibitori della pompa protonica e medicamenti per la disfunzione erettile). In vitro, raltegravir ha inibito OAT3 con un IC₅₀ di 18,8 µM. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.

Negli studi di interazione farmacologica con la dose di 400 mg due volte al giorno, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: contraccettivi ormonali, metadone, maraviroc, tenofovir, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir e boceprevir. In uno studio di interazione a dosi multiple, quando sono stati somministrati in associazione con raltegravir, i valori della AUC dell'etinilestradiolo e del norelgestromin sono stati del 98% e del 114% rispetto ai valori corrispondenti senza la somministrazione di raltegravir. In uno studio di interazione a dosi multiple, l'AUC e i livelli di valle di tenofovir in somministrazione concomitante con raltegravir hanno raggiunto il 90% e l'87% dei valori corrispondenti con tenofovir disoproxil fumarato in monoterapia. In un altro studio di interazione, l'AUC del midazolam in somministrazione concomitante era pari al 92% del valore corrispondente con il midazolam da solo. In uno studio di fase II, la farmacocinetica della lamivudina è risultata comparabile nei pazienti che ricevevano lamivudina in combinazione con raltegravir o con efavirenz. I risultati degli studi clinici condotti per Isentress 400 mg due volte al giorno per determinare l'effetto di raltegravir sui medicamenti somministrati in modo concomitante sono riportati nella Tabella 2 e possono essere estesi a raltegravir 1200 mg una volta al giorno, salvo diversa indicazione.

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di raltegravir

Raltegravir non è un substrato del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP). Raltegravir è un substrato della P-Gp.

Sulla base di studi in vivo e in vitro, il meccanismo principale della clearance di raltegravir è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Induttori di enzimi che metabolizzano medicamenti

La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con medicamenti che sono potenti induttori della UGT1A1, ad esempio la rifampicina (un induttore di molti enzimi di metabolizzazione dei medicamenti), riduce le concentrazioni plasmatiche di raltegravir. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con rifampicina o altri forti induttori della UGT1A1 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'influenza di altri potenti induttori degli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti, come la fenitoina e il fenobarbital, sulla UGT1A1 non è nota. Altri induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, iperico, pioglitazone) possono quindi essere usati con la dose raccomandata di Isentress 400 mg due volte al giorno.

L'effetto di medicamenti che sono potenti induttori della UGT1A1, come la rifampicina, su Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è noto. Analogamente a quanto avviene in seguito alla somministrazione di Isentress 400 mg due volte al giorno, si prevede una diminuzione dei livelli plasmatici di valle dopo somministrazione di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno in caso di somministrazione concomitante di potenti induttori della UGT1A1. Poiché i livelli di valle sono più bassi dopo la somministrazione una volta al giorno rispetto alla somministrazione due volte al giorno, la somministrazione concomitante con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è raccomandata.

L'effetto di altri potenti induttori degli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti, come la fenitoina o il fenobarbital, sulla UGT1A1 non è noto; pertanto, la somministrazione concomitante con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è raccomandata. Negli studi di interazione farmacologica, l'efavirenz non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno, pertanto altri induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, iperico, pioglitazone) possono essere usati con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno.

Inibitori della UGT1A1

La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con medicamenti che notoriamente hanno un potente effetto inibitorio sulla UGT1A1 (ad es. atazanavir) aumenta i livelli plasmatici di raltegravir. Si tratta tuttavia di un aumento relativamente modesto; negli studi clinici, la terapia di combinazione con questi inibitori è stata ben tollerata e non è pertanto necessaria una correzione della dose di Isentress 400 mg due volte al giorno.

La somministrazione concomitante di atazanavir con Isentress 1200 mg una volta al giorno ha aumentato in modo significativo il livello plasmatico del raltegravir. La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg una volta al giorno con atazanavir non è pertanto raccomandata.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con antiacidi contenenti cationi metallici divalenti potrebbe diminuire l'assorbimento di raltegravir per chelazione, con conseguente riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L'assunzione di un antiacido a base di alluminio e magnesio entro 6 ore prima o dopo l'assunzione di Isentress ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è pertanto raccomandata. La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con un antiacido a base di carbonato di calcio ha diminuito i livelli plasmatici di raltegravir. Tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Pertanto, quando Isentress 400 mg viene somministrato due volte al giorno in concomitanza con antiacidi contenenti carbonato di calcio, non è necessario modificare il dosaggio.

La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di valle di raltegravir. Sulla base di questi risultati, la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio con raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è raccomandata.

Sali di ferro

L'assunzione di raltegravir in associazione a sali di ferro potrebbe diminuire l'assorbimento di raltegravir per chelazione dei cationi metallici, con conseguente riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L'assunzione dei sali di ferro a distanza di almeno 2 ore dall'assunzione di raltegravir può consentire di limitare questo effetto.

Agenti che aumentano il pH gastrico

La somministrazione concomitante di Isentress 400 mg due volte al giorno con medicamenti che notoriamente aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di raltegravir poiché Isentress ha una migliore solubilità a valori di pH più elevati. Nei partecipanti allo studio che hanno ricevuto Isentress 400 mg due volte al giorno nell'ambito del Protocollo 018 e del Protocollo 019 in combinazione con inibitori della pompa protonica (IPP) o H2 antagonisti, sono stati osservati profili di sicurezza comparabili in questo sottogruppo rispetto ai partecipanti allo studio non trattati con inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti. Alla luce di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti possono essere somministrati in concomitanza con Isentress 400 mg due volte al giorno senza che sia necessario un aggiustamento della dose.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta dall'ONCEMRK (protocollo 292) ha dimostrato che la somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno con IPP o H2 antagonisti non ha comportato cambiamenti statisticamente significativi nella farmacocinetica di raltegravir. Risultati di efficacia e sicurezza comparabili sono stati ottenuti in presenza o in assenza di queste sostanze che alterano il pH gastrico. Sulla base di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e gli H2 antagonisti possono essere usati in concomitanza con Isentress 1200 mg una volta al giorno.

Ulteriori considerazioni

Negli studi di interazione farmacologica con Isentress 400 mg due volte al giorno, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e tipranavir/ritonavir non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di raltegravir. La rifampicina, in quanto forte induttore degli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti, ha causato una diminuzione dei livelli di valle di raltegravir.

Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche di ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir o etravirina con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Mentre l'entità della variazione dell'esposizione a raltegravir con Isentress 400 mg due volte al giorno causata da ritonavir, boceprevir o etravirina è stata modesta, l'effetto causato da tipranavir/ritonavir è stato maggiore (rapporto dei valori medi geometrici per C_min = 0,45, rapporto dei valori medi geometrici per AUC = 0,76). La somministrazione concomitante di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno e tipranavir/ritonavir non è raccomandata.

Studi precedenti con Isentress 400 mg due volte al giorno hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (un componente di Truvada) ha aumentato l'esposizione a raltegravir. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che Truvada ha aumentato la biodisponibilità di raltegravir 1200 una volta al giorno del 12%, ma l'effetto non è stato clinicamente significativo. Pertanto, la somministrazione concomitante di Truvada e Isentress 1200 mg una volta al giorno è consentita.

Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su soggetti adulti. La Tabella 1 seguente contiene una descrizione più dettagliata delle interazioni.

Tabella 1:

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica di raltegravir negli adulti

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno in donne in gravidanza.

I dati prospettici disponibili di circa 2700 esposizioni a 400 mg di raltegravir due volte al giorno durante la gravidanza (di cui circa 1000 esposizioni nel primo trimestre) non mostrano alcuna differenza nei tassi di aborto, morte fetale/natimortalità o difetti congeniti, rispetto ai tassi di base nella popolazione generale.

In studi sugli animali mirati alla tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli, non è stata osservata alcuna evidenza di esiti indesiderati sullo sviluppo quando raltegravir è stato somministrato per via orale durante l'organogenesi a dosi che hanno raggiunto esposizioni fino a circa 4 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 1200 mg (vedere «Dati preclinici»).

Registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti trattate con raltegravir durante la gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR). I medici sono invitati, se necessario, a registrare le pazienti in questo registro.

Sono disponibili rapporti prospettici su 1166 esposizioni a raltegravir durante la gravidanza, che hanno dato luogo a 1096 nati vivi, provenienti dall'APR (870 rapporti), da studi clinici e da dati post-marketing. Questi rapporti comprendono 586 esposizioni nel primo trimestre (386 esposizioni in fase periconcezionale). Complessivamente, il tasso di aborto spontaneo dopo esposizione al raltegravir è stato del 3,5% (IC 95%: 2,5-4,7%) e il tasso di morte fetale/natimortalità è stato dell'1,0% (IC 95%: 0,5-1,7%). I tassi di base di aborto spontaneo e di morte fetale/natimortalità nella popolazione generale degli Stati Uniti erano rispettivamente del 15-20% e di circa il 3%. Il tasso di malformazioni congenite è stato del 2,3% (IC 95%: 1,2-4,0%) dopo l'esposizione al raltegravir nel primo trimestre e del 4,2% (IC 95%: 2,7-6,2%) dopo esposizione al raltegravir nel secondo o terzo trimestre. Il tasso di base di malformazioni congenite nella popolazione di riferimento statunitense del Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) è del 2,7%.

Anche ulteriori dati prospettici provenienti da due coorti europee con 1578 esposizioni al raltegravir durante la gravidanza (440 esposizioni in fase periconcezionale) non mostrano alcun aumento del tasso di difetti congeniti, rispetto al tasso di base nella popolazione dell'UE.

Isentress 400 mg due volte al giorno può essere utilizzato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. I dati post-marketing disponibili indicano che la tollerabilità e la sicurezza di Isentress 400 mg due volte al giorno nelle donne in gravidanza sono equivalenti a quelle di altre popolazioni.

Allattamento

Non è noto se nei soggetti umani il raltegravir venga escreto nel latte materno. I dati disponibili da studi farmacodinamici e tossicologici sugli animali hanno dimostrato che raltegravir viene escreto nel latte (vedere «Dati preclinici»). L'allattamento al seno non è quindi raccomandato durante il trattamento con Isentress. Inoltre, le madri con infezione da HIV non dovrebbero allattare al seno per evitare il rischio di trasmissione dell'HIV postnatale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In alcuni pazienti, Isentress può influire sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che con Isentress è stata segnalata leggera confusione mentale (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Adulti

Pazienti pretrattati

La valutazione della sicurezza di Isentress nei pazienti pretrattati si basa sui dati di sicurezza raggruppati degli studi clinici randomizzati P018 e P019, ottenuti su 462 pazienti trattati con la dose raccomandata di 400 mg di Isentress due volte al giorno in associazione alla terapia di base ottimizzata (OBT) rispetto a 237 pazienti che come OBT ricevevano un placebo. Il tempo totale di osservazione durante il trattamento in doppio cieco è stato di 1051 anni-paziente nel gruppo Isentress 400 mg b.i.d. e di 322 anni-paziente nel gruppo placebo.

I pazienti nel braccio di trattamento con Isentress 400 mg due volte al giorno + OBT (follow-up medio di 118,7 settimane) o nel braccio di confronto con placebo + OBT (follow-up medio di 71,0 settimane) in base all'analisi aggregata degli studi clinici P018 e P019 hanno manifestato le seguenti reazioni cliniche indesiderate con maggiore frequenza (>10% in entrambi i gruppi), indipendentemente dalla gravità e dalla causalità: diarrea nel 26,6% e nel 24,9%, nausea nel 13,6% e nel 16,0%, cefalea nel 12,1% e nel 13,5%, nasofaringite nel 14,3% e nell'8,9%, affaticamento nel 12,1% e nel 5,9%, infezione delle vie respiratorie superiori nel 15,8% e nel 10,1%, bronchite nel 12,1% e nel 6,8%, febbre nel 9,7% e nel 13,9%, vomito nell'8,9% e nell'11,0% dei pazienti. In quest'analisi aggregata, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni indesiderate (cliniche e di laboratorio) è stato del 4,5% nei pazienti che assumevano Isentress + OBT e del 5,5% nei pazienti che assumevano placebo + OBT.

Correlazione al farmaco

Gli eventi clinici avversi elencati di seguito sono stati classificati dai medici dello studio come di gravità da moderata a grave e associati a Isentress o al placebo da solo o in combinazione con OBT.

Secondo l'analisi aggregata, gli eventi avversi clinicamente rilevanti di gravità da moderata a grave che si sono verificati in ≥2% dei pazienti adulti pretrattati nel braccio di trattamento con Isentress 400 mg + OBT (N = 462, follow-up medio 118,7 settimane) e nel braccio di confronto con placebo + OBT (N = 237, follow-up medio 71,0 settimane) sono stati diarrea (1,5% e 2,1%) e cefalea (2,2% e 0,4%).

Le reazioni cliniche indesiderate che sono state da moderate a gravi in meno del 2% dei pazienti pretrattati (N = 462) che hanno assunto Isentress + OBT sono elencate di seguito per classificazione per sistemi ed organi.

Le frequenze sono definite come comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: herpes simplex, herpes genitalis, gastroenterite

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità al medicamento

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diabete mellito, dislipidemia, appetito aumentato, appetito ridotto

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, insonnia, sogni anomali, ansia

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro, neuropatia periferica, parestesia, polineuropatia, sonnolenza, cefalea tensiva, tremore

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi visivi

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini

Patologie cardiache

Non comune: infarto miocardico, palpitazioni, extrasistoli ventricolari

Patologie vascolari

Non comune: sangue dal naso

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea

Non comune: dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome, vomito, stipsi, fastidio addominale, dispepsia, flatulenza, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, bocca secca, eruttazione

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite, epatomegalia, iperbilirubinemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi, dermatite acneiforme, eritema, lipodistrofia acquisita, ipertrofia adiposa, sudorazioni notturne, prurigo, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, xerosi cutanea, lipoatrofia, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, miosite, atrofia muscolare, amiotrofia, osteoporosi, frattura da compressione, poliartrite

Patologie renali e urinarie

Non comune: nefropatia tossica, sindrome nefrosica, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, pollachiuria, insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, nefrite tubulointerstiziale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, ginecomastia

Patologie generali

Comune: astenia, affaticamento

Non comune: febbre, brividi, edema facciale, edema periferico, aumento di peso, diminuzione di peso

Eventi gravi

Negli studi clinici sono state riportate le seguenti reazioni cliniche indesiderate gravi: gastrite, epatite, insufficienza renale, herpes genitale.

Pazienti naïve al trattamento

La sicurezza di Isentress è stata valutata in due studi di fase III in pazienti con infezione da HIV e naïve al trattamento: STARTMRK (Protocollo 021) ha valutato Isentress 400 mg due volte al giorno rispetto a efavirenz, entrambi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, mentre ONCEMRK (Protocollo 292) ha valutato Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno rispetto a Isentress 400 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.

STARTMRK (Protocollo 021; Isentress 400 mg due volte al giorno)

La seguente valutazione della sicurezza di Isentress nei pazienti naïve al trattamento si basa sullo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente Protocollo 021 (STARTMRK) in pazienti naïve al trattamento, in cui Isentress 400 mg due volte al giorno in combinazione con emtricitabina 200 mg (+) tenofovir disoproxil fumarato 245 mg a dose fissa (N = 281) è stato confrontato con efavirenz (EFV) 600 mg preso al momento di coricarsi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato (N = 282). Il tempo totale di osservazione durante il trattamento in doppio cieco è stato di 1104 anni-paziente nel gruppo di Isentress 400 mg due volte al giorno + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato e di 1036 anni-paziente per i pazienti in trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti indesiderati clinici ed effetti indesiderati correlati al medicamento si sono verificati, in base ai valori nominali di p (0,325 e <0,001), meno frequentemente (% dei pazienti) nel gruppo trattato con Isentress rispetto al gruppo trattato con efavirenz. In questo studio, l'incidenza di interruzione di terapia a causa di effetti indesiderati (clinici e di laboratorio) è stata del 5,0% nei pazienti che assumevano Isentress + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato e del 10% nei pazienti che assumevano efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.

Gli effetti clinici indesiderati più comuni di qualsiasi gravità e causa (>10% in entrambi i gruppi) nel gruppo trattato Isentress 400 mg due volte al giorno + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato e nel gruppo trattato con comparatore efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, rispettivamente, sono stati: diarrea nel 25,6% e 27,0%, nausea nel 16,7% e 14,5%, vomito nell'8,2% e 10,6%, cefalea nel 26,0% e 28,4%, affaticamento nel 9,3% e 13,5%, influenza nell'11,7% e 13,5%, nasofaringite nel 26,7% e 22,3%, infezione delle vie respiratorie superiori nel 21,4% e 20,2%, artralgia nell'8,5% e 11,7%, dolore dorsale nel 12,1% e nel 9,9%, capogiri nel 16,4% e nel 38,3%, sogni alterati nell'8,2% e 13,1%, ansia nell'8,9% e 11,0%, depressione nel 10,3% e 11,7%, insonnia nel 15,7% e 14,9%, tosse nel 16,7% e 12,1%, piressia nel 15,7% e 13,8% ed eruzione cutanea nel 7,8% e 13,8% dei pazienti.

Correlazione al farmaco

Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti elencati di seguito sono stati classificati dai rispettivi sperimentatori come di gravità da moderata a grave e causalmente correlati a Isentress o efavirenz in monoterapia o in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.

Secondo l'analisi aggregata, gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti, correlati al farmaco, di gravità da moderata a grave che si sono verificati in ≥2% dei pazienti adulti naïve al trattamento con Isentress 400 mg in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato (N = 281) oppure nel braccio trattato con efavirenz 600 mg in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato (N = 282) sono stati diarrea (1,1% e 2,8%), nausea (2,8% e 3,5%), affaticamento (1,8% e 2,8%), capogiri (1,8% e 6,4%), cefalea (3,9% e 5,0%), insonnia (3,6% e 3,9%), eruzione cutanea (0,0% e 2,8%) ed eruzione cutanea maculo-papulare (0,0% e 2,5%).

Gli effetti clinici indesiderati correlati al medicamento di gravità da moderata a grave verificatisi in meno del 2% dei pazienti naïve al trattamento (N = 281) trattati con Isentress + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato sono elencati di seguito per classificazione per sistemi ed organi.

Le frequenze sono definite come comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: herpes zoster, gastroenterite, follicolite, ascesso linfonodale

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: dolore linfonodale, neutropenia, anemia, linfoadenopatia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: sindrome da immunoricostituzione

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diminuzione dell'appetito, ipercolesterolemia, dislipidemia

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anomali, incubi, depressione

Non comune: ansia, disturbi psichici, confusione, depressione maggiore, tentato suicidio

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro

Non comune: ipersonnia, sonnolenza, disturbi della memoria

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, vertigini

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, dolore addominale

Non comune: vomito, dolore nella parte superiore dell'addome, dispepsia, duodenite erosiva, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione dell'addome

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite alcolica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: acne, alopecia, lesione cutanea, lipoatrofia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artrite, mialgia, spasmi muscolari, dolore al collo

Patologie renali e urinarie

Comune: nefrolitiasi

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile

Patologie generali

Comune: affaticamento, astenia

Non comune: massa sottomandibolare

Effetti indesiderati gravi

I seguenti effetti indesiderati gravi correlati al medicamento sono stati riportati nello studio clinico P021 in pazienti naïve al trattamento trattati con Isentress + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato: anemia, sindrome da immunoricostituzione, disturbi psichici, tentato suicidio, depressione.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Nei pazienti naïve al trattamento (P021), gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati segnalati significativamente meno frequentemente con Isentress + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato rispetto a efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, in termini di percentuale di pazienti con almeno 1 sintomo a carico del sistema nervoso centrale (vedere la descrizione di seguito), con valori p di <0,001, <0,001 e <0,001 per gli eventi cumulativi fino alla settimana 8, 48 e 96. Nel gruppo trattato con Isentress, la percentuale di pazienti con almeno un sintomo a carico del sistema nervoso centrale era del 20,3% alla settimana 8, rispetto al 52,1% del gruppo trattato con efavirenz; alla settimana 48, le percentuali corrispondenti erano del 26,3% vs 58,5%; e alla settimana 96, del 28,8% vs 60,6%. In questa analisi sono stati definiti gli effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale: capogiri, insonnia, disturbi della concentrazione, sonnolenza, depressione, incubi, confusione, idea suicida, disturbi del sistema nervoso, disturbi psicotici, sogni alterati, tentato suicidio, psicosi acuta, delirium, riduzione del livello di coscienza, allucinazioni, allucinazione uditiva, suicidio riuscito e depressione maggiore.

ONCEMRK (Protocollo 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] una volta al giorno)

La sicurezza di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato attivamente che ha coinvolto 797 pazienti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento. 531 pazienti che hanno ricevuto Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno sono stati confrontati con 266 pazienti che hanno ricevuto Isentress 400 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato. Il tempo di osservazione totale per i pazienti in terapia con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno è stato di 913,3 anni-paziente e per Isentress 400 mg due volte al giorno è stato di 450,1 anni-paziente.

Il rapporto di pazienti con eventi clinici avversi correlati al medicamento e anomalie di laboratorio nel gruppo di trattamento con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno e nel gruppo trattato con Isentress 400 mg due volte al giorno è stato generalmente comparabile (26,0%, 1,3% vs 26,7%, 2,3%).

I tassi di interruzione di terapia dovuti a eventi avversi clinici e di laboratorio sono stati rispettivamente al 0,9% e al 0,4% nei pazienti che hanno ricevuto Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno e al 2,3% e allo 0% nei pazienti che hanno ricevuto Isentress 400 mg due volte al giorno.

Gli eventi avversi clinici riportati più comunemente (>10% in uno dei due bracci di trattamento) di qualsiasi gravità e indipendentemente dalla causalità sono stati cefalea (16,0% vs 13,9%), nausea (13,6% vs 12,8%) diarrea (13,4% vs 12,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (12,6% vs 10,2%) e nasofaringite (12,2% vs 9,8%).

In nessuno dei due gruppi di trattamento sono stati segnalati eventi avversi clinici correlati al medicamento di intensità da moderata a grave che si siano verificati in ≥2% dei pazienti.

L'incidenza di eventi avversi clinici gravi è risultata paragonabile tra i pazienti che hanno ricevuto Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno e quelli che hanno ricevuto Isentress 400 mg due volte al giorno (9,2% vs 15,8%). Anche l'incidenza di eventi avversi clinici gravi correlati al medicamento è risultata paragonabile nei due gruppi di trattamento (0,2% e 0,8%).

Effetti indesiderati selezionati

Negli studi con Isentress 400 mg due volte al giorno si sono verificati tumori in pazienti pretrattati che avevano iniziato il trattamento con Isentress o placebo, entrambi con OBT, e in pazienti naïve al trattamento che avevano iniziato il trattamento con Isentress o efavirenz, entrambi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, talvolta anche recidivanti. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa (molti pazienti presentavano una conta delle cellule CD4+ inferiore a 50 cellule/mm³; alla maggior parte era stata precedentemente diagnosticata l'AIDS). In questi studi, il rischio di sviluppare cancro è risultato paragonabile tra i gruppi trattati con Isentress e il gruppo trattato con la sostanza di confronto. Nel complesso, tuttavia, attualmente non vi sono dati sufficienti per escludere del tutto la possibilità che l'uso di raltegravir sia associato a un aumento del rischio di cancro.

Nei partecipanti allo studio trattati con Isentress sono state osservate anomalie di grado da 3 a 4 nei livelli di creatinchinasi (vedere Tabella 2). Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Occorre pertanto prestare cautela nell'uso di Isentress in pazienti con rischio aumentato di miopatia o rabdomiolisi, ad es. pazienti che assumono medicamenti concomitanti che possono causare tali disturbi.

L'eruzione cutanea è stata più frequente nei pazienti pretrattati con un regime comprendente Isentress + darunavir rispetto ai pazienti che assumevano Isentress senza darunavir o darunavir senza Isentress. Per contro, l'eruzione cutanea considerata correlata al medicamento si è verificata con una frequenza comparabile in tutti e tre i gruppi. Tali eruzioni cutanee sono state di gravità da lieve a moderata e non limitanti il trattamento; non si sono verificate interruzioni di terapia a causa di eruzioni cutanee. L'eruzione cutanea si è verificata meno frequentemente nei pazienti naïve al trattamento con Isentress rispetto ai pazienti trattati con efavirenz, entrambi in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato.

Pazienti con comorbilità

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

Negli studi di fase III su Isentress, i pazienti con coinfezione da epatite B e/o epatite C cronica (ma non acuta) attiva sono stati ammessi a condizione che le prove di funzionalità epatica al basale non superassero di cinque volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. Negli studi con pazienti pretrattati, BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocollo 018 e Protocollo 019), il 16% di tutti i pazienti presentava una coinfezione (114/699), mentre negli studi con pazienti naïve al trattamento, STARTMRK (Protocollo 021) e ONCEMRK (Protocollo 292), il 6% (34/563) e il 2,9% (23/797) dei pazienti presentavano una coinfezione. In generale, Isentress ha dimostrato un profilo di sicurezza comparabile nei pazienti con o senza coinfezione da epatite B o epatite C, sebbene nel sottogruppo con coinfezione da epatite B e/o epatite C siano stati osservati più frequentemente livelli anomali di AST e ALT in entrambi i bracci di trattamento.

Effetti indesiderati nella popolazione pediatrica

Isentress è stato studiato in 126 bambini e adolescenti con infezione da HIV-1 pretrattati con antiretrovirali, di età compresa tra i 2 e i 18 anni, in terapia combinata con altri medicamenti antiretrovirali nell'ambito dello studio IMPAACT P1066 (vedere «Posologia/impiego, Impiego nei bambini e negli adolescenti», «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di Isentress.

Nei 96 bambini e adolescenti, l'incidenza, il tipo e la gravità degli effetti avversi correlati al medicamento fino alla settimana 24 erano paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha registrato effetti clinici indesiderati di grado 3 correlati al farmaco: iperattività psicomotoria, comportamento anomalo e insonnia; un paziente ha registrato una grave eruzione cutanea allergico di grado 2 correlata al farmaco.

Un paziente ha registrato anomalie di laboratorio correlate al farmaco, livelli di AST di grado 4 e di ALT di grado 3, considerati gravi.

Anomalie di laboratorio

Pazienti pretrattati

La Tabella 2 mostra anomalie di laboratorio selezionate di grado 3-4 che rappresentano un peggioramento di grado rispetto al basale in ≥2% dei pazienti pretrattati nei gruppi di trattamento negli studi clinici P018 e P019.

Tabella 2:

Anomalie di laboratorio selezionate^† di grado 3-4 in ≥2% dei pazienti pretrattati

Pazienti naïve al trattamento

STARTMRK (Protocollo 021; Isentress 400 mg due volte al giorno)

La Tabella 3 mostra alcune selezionate anomalie di laboratorio di grado da 3 a 4 che hanno rappresentato un peggioramento di grado rispetto al basale in ≥2% dei pazienti naïve al trattamento in ciascun gruppo di trattamento nello studio clinico P021.

Tabella 3:

Anomalie di laboratorio selezionate^† di grado da 3 a 4 in ≥2% dei pazienti naïve al trattamento

ONCEMRK (Protocollo 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] una volta al giorno)

La Tabella 4 mostra alcune selezionate anomalie di laboratorio di grado da 3 a 4 che hanno rappresentato un peggioramento di grado rispetto al basale in ≥2% dei pazienti naïve al trattamento in ciascun gruppo di trattamento nello studio clinico P292.

Tabella 4:

Anomalie di laboratorio selezionate di grado da 3 a 4 in ≥2% dei pazienti naïve al trattamento, settimane 0-96

Effetti indesiderati in seguito all'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, indipendentemente dalla loro causalità:

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici: depressione (soprattutto nei pazienti con una storia di malattia mentale), compresi idea e comportamento suicida.

Patologie del sistema nervoso: atassia cerebellare.

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica (con o senza ipersensibilità associata) in pazienti con patologia epatica esistente e/o uso concomitante di altri medicamenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rabdomiolisi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Isentress. Gli studi di fase I non hanno mostrato alcuna evidenza di una tossicità con dosi multiple di 1800 mg (3 x 600 mg) una volta al giorno per 28 giorni e 800 mg b.i.d. Negli studi di fase III sono state somministrate dosi occasionali di 2400 mg al giorno senza segni di una tossicità. Sulla base dei dati disponibili, raltegravir sembra essere ben tollerato a dosi fino a 800 mg b.i.d. e con somministrazione concomitante con medicamenti che causano un aumento dell'esposizione del 50-70% (ad es. tenofovir e atazanavir). Raltegravir ha mostrato un ampio indice terapeutico, pertanto il potenziale di tossicità da sovradosaggio è limitato.

In caso di sovradosaggio, adottare le consuete misure di supporto, ad esempio la rimozione del medicamento non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico (compresa la forma delle onde cardiache); se necessario, avviare una terapia di supporto. Non è ancora noto in che misura Isentress sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AJ01

Isentress (raltegravir) è un inibitore del trasferimento del filamento di integrasi dell'HIV con attività contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

Meccanismo d'azione

Raltegravir inibisce l'attività catalitica dell'integrasi dell'HIV, che è l'enzima codificato dell'HIV necessario per la replicazione del virus. L'inibizione dell'integrasi impedisce l'inserimento covalente (integrazione) del genoma dell'HIV nel genoma della cellula ospite durante la fase iniziale dell'infezione. Se i genomi dell'HIV non vengono integrati, non si possono formare nuove particelle virali infettive; l'inibizione dell'integrazione dei genomi impedisce quindi la diffusione dell'infezione virale. Le fosforiltransferasi umane, comprese le DNA polimerasi α, β e γ, non hanno subito un'inibizione significativa da parte del raltegravir.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

In colture di linfociti T umani infettati con la variante H9IIIB dell'HIV-1 adattata alla linea cellulare, a concentrazioni di 31 ± 20 nM raltegravir ha causato un'inibizione del 95% (IC₉₅) della diffusione virale rispetto a una coltura non trattata infettata in modo corrispondente. Inoltre, a concentrazioni comprese tra 6 e 50 nM, raltegravir ha inibito il 95% della diffusione virale in colture di cellule mononucleari di sangue periferico umano attivate da mitogeni e infettate con vari isolati primari clinici di HIV-1, compresi isolati di 5 sottotipi non-B, nonché isolati resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi. In un saggio di infezione a ciclo unico, raltegravir ha inibito l'infezione in 23 isolati di HIV di 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti, con un IC₅₀ compreso tra 5 e 12 nM. Raltegravir ha inoltre inibito la replicazione di un isolato di HIV-2 (IC₉₅ = 6 nM) nel test sulle cellule CEMx174. È stata rilevata un'attività antiretrovirale da additiva a sinergica quando linfociti T umani infettati con la variante H9IIIB dell'HIV-1 sono stati incubati con raltegravir in combinazione con gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (zidovudina, zalcitabina, stavudina, abacavir, tenofovir, didanosina o lamivudina), in combinazione con gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (efavirenz, nevirapina o delavirdina), in combinazione con gli inibitori delle proteasi (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir o atazanavir) o in combinazione con l'inibitore di fusione enfuvirtide.

Resistenza

Tra le mutazioni dell'integrasi dell'HIV-1 osservate, parzialmente responsabili della resistenza a raltegravir e verificatesi in vitro o in pazienti trattati con raltegravir, figuravano di solito una sostituzione a Y143 (da parte di C, H o R) o a Q148 (da parte di H, K o R) o a N155 (da parte di H) oltre a una o più ulteriori mutazioni (ad esempio L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S o V151I).

I virus ricombinanti con una singola mutazione primaria (Q148H, K o R, o N155H) hanno mostrato in vitro una ridotta capacità di replicazione e sensibilità al raltegravir. Le mutazioni secondarie hanno portato a un'ulteriore diminuzione della sensibilità a raltegravir e talvolta si sono comportate come mutazioni compensatorie per la capacità di replicazione virale.

Le mutazioni che portano alla resistenza al raltegravir di solito portano anche alla resistenza all'inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi elvitegravir. Le mutazioni dell'aminoacido 143 determinano una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q determina una maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus con una mutazione dell'aminoacido 148 insieme a una o più altre mutazioni di resistenza a raltegravir possono eventualmente mostrare anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, è stata somministrata una dose orale singola sovraterapeutica di Isentress da 1600 mg e un placebo a 31 volontari sani. Non sono stati osservati effetti sull'intervallo QTc. I picchi di concentrazione plasmatica di raltegravir sono stati circa quattro volte superiori a quelli che si verificano in seguito alla somministrazione di una dose di 400 mg.

Efficacia clinica

Adulti

L'evidenza dell'efficacia prolungata di Isentress 400 mg due volte al giorno si basa sulle analisi dei dati a 96 settimane dei due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo BENCHMRK 1 (Protocollo 018) e BENCHMRK 2 (Protocollo 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 pretrattati con antiretrovirali, sull'analisi dei dati a 240 settimane dello studio STARTMRK (P021), randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo, che valuta Isentress 400 mg due volte al giorno in pazienti adulti naïve al trattamento e sull'analisi dei dati a 96 settimane dello studio ONCEMRK (P292), randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo, che valuta Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno in pazienti adulti naïve al trattamento.

Efficacia di Isentress in pazienti pretrattati

Gli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 sono due studi di fase III, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, disegnati per valutare la sicurezza e l'efficacia antiretrovirale di Isentress 400 mg b.i.d. in pazienti con infezione da HIV di età pari o superiore a 16 anni con resistenza confermata ad almeno 1 agente di 3 diverse classi di medicamenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Isentress in combinazione con la terapia di base ottimizzata (OBT) è stato confrontato con un gruppo di controllo che riceveva la sola terapia di base ottimizzata. La OBT per ciascun paziente è stata determinata dallo sperimentatore prima della randomizzazione sulla base della rispettiva anamnesi e dei test di resistenza genotipici e fenotipici eseguiti al basale.

Le caratteristiche demografiche (sesso, età e razza) e i valori basali erano comparabili nei pazienti che assumevano Isentress 400 mg b.i.d. e nei pazienti del gruppo trattato con placebo. I pazienti degli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 erano stati precedentemente trattati con una mediana di 12 medicamenti antiretrovirali per una mediana di 10 anni; circa il 17% dei pazienti presentava una coinfezione da epatite B (8%), epatite C (8%) o entrambe (1%). La Tabella 5 riassume i fattori prognostici rilevanti al basale per il gruppo di trattamento con Isentress 400 mg b.i.d. e il gruppo di controllo.

Tabella 5:

Caratteristiche della terapia di base ottimizzata al basale

Risultati delle analisi a 48 e 96 settimane

Gli esiti a 48 e 96 settimane dei dati combinati degli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 per i 699 pazienti randomizzati e trattati che hanno ricevuto la dose raccomandata di Isentress di 400 mg b.i.d. o un comparatore sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati di efficacia alla settimana 48 e 96

La percentuale (intervallo di confidenza al 95%) di pazienti che hanno raggiunto livelli di RNA dell'HIV <50 copie/ml nel corso degli studi BENCHMRK 1 e 2 (dati combinati) è mostrata nella Figura 1 come Non-Completer = Failure (NC = F).

Figura 1:

Percentuale di pazienti con RNA dell'HIV <50 copie/ml (intervallo di confidenza al 95%) nel tempo (NC = F)

Risultati delle determinazioni della resistenza virologica genotipica o fenotipica al basale

La risposta virologica alla settimana 96 degli studi BENCHMRK 1 e 2 (dati aggregati) è riportata nella Tabella 7 in base al punteggio di suscettibilità genotipica o fenotipica al basale.

Tabella 7:

Risposta virologica alla settimana 96 in base al punteggio di suscettibilità genotipica/fenotipica al basale^†

Passaggio di pazienti soppressi da lopinavir (+) ritonavir a raltegravir

Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 hanno valutato i pazienti con infezione da HIV in terapia soppressiva (screening per RNA dell'HIV <50 copie/ml; regime stabile >3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte/die più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e li hanno randomizzati 1:1 alla continuazione con lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte/die (n = 174 o n = 178) o alla sostituzione di lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte/die (n = 174 e n = 176). I pazienti con una storia di mancanza di efficacia virologica non sono stati esclusi e il numero di terapie antiretrovirali precedenti non è stato limitato.

Questi studi sono stati interrotti dopo la prima analisi di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir.

In entrambi gli studi, la soppressione dell'RNA dell'HIV a meno di 50 copie/ml è stata raggiunta alla settimana 24 nell'84,4% del gruppo raltegravir vs il 90,6% del gruppo lopinavir (+) ritonavir, (Non-Completer = Failure). Vedere «Indicazioni/Possibilità d'impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due principi attivi.

Efficacia di Isentress in pazienti naïve al trattamento

STARTMRK (Protocollo 021; Isentress 400 mg due volte al giorno)

Lo studio STARTMRK (multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo) valuta la sicurezza e l'efficacia antiretrovirale di Isentress 400 mg due volte al giorno rispetto a efavirenz 600 mg (prima di coricarsi) in combinazione con emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato in pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati con RNA dell'HIV >5000 copie/ml. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di RNA dell'HIV allo screening (≤50'000 copie/ml e >50'000 copie/ml) e allo stato di epatite B o C (positiva o negativa).

Le caratteristiche demografiche (genere, età ed etnia) e i valori basali erano comparabili tra i gruppi che assumevano Isentress 400 mg due volte al giorno ed efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Nello studio STARTMRK sulla terapia antiretrovirale di combinazione in pazienti precedentemente non trattati, Isentress in associazione a emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato ha mostrato un'efficacia virologica e immunologica consistente rispetto a efavirenz in associazione a emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato in termini di fattori demografici e prognostici al basale, inclusi: RNA dell'HIV plasmatico al basale >100'000 copie/ml, conta delle cellule CD4 al basale ≤50 cellule/mm³, gruppi demografici (compresi età, genere, regione, razza), stato di coinfezione da epatite virale (epatite B e/o C) e sottotipi virali (confrontando la non-clade B come gruppo con la clade B).

Isentress ha dimostrato un'efficacia costante in tutti i sottotipi di HIV, con l'89,6% (155/173) e l'87,0% (40/46) dei pazienti con sottotipi B e non B, rispettivamente, che hanno raggiunto <50 copie/ml di RNA dell'HIV alla settimana 240 (Observed Failure Approach).

Risultati delle analisi a 48 e 240 settimane

Nell'analisi a 240 settimane, il regime di trattamento con Isentress è risultato superiore a quello con efavirenz in termini di efficacia virologica e immunologica. I risultati a 48 e 240 settimane dello studio STARTMRK per i pazienti che assumevano la dose raccomandata di Isentress di 400 mg due volte al giorno sono riportati nella Tabella 8.

Tabella 8:

Risultati di efficacia alla settimana 48 e 240*

ONCEMRK (Protocollo 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] una volta al giorno)

ONCEMRK è uno studio di fase III per valutare la sicurezza e l'attività antiretrovirale di Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno rispetto a Isentress 400 mg due volte al giorno, entrambi in associazione con emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato, in pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati con RNA dell'HIV ≥1000 copie/ml. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di RNA dell'HIV allo screening (≤100'000 copie/ml e >100'000 copie/ml) e allo stato di epatite.

Le caratteristiche demografiche dei pazienti (genere, età ed etnia) e i valori basali erano comparabili tra il gruppo trattato con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno e il gruppo trattato con 400 mg due volte al giorno.

Nello studio ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha dimostrato un'efficacia virologica e immunologica costante rispetto a Isentress 400 mg due volte al giorno, entrambi in associazione con emtricitabina (+) tenofovirdisoproxil fumarato, in termini di fattori demografici e prognostici al basale, compresi i livelli basali di RNA dell'HIV >100'000 copie/ml e >500'000 copie/ml, conta basale delle cellule CD4 ≤50 cellule/mm³, gruppi demografici (compresi età, genere, razza, etnia e regione), stato di coinfezione da epatite virale (epatite B e/o C), uso concomitante di inibitori della pompa protonica/antagonisti dell'H2 e sottotipi virali (confrontando il gruppo non clade B con il gruppo clade B).

Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha mostrato un'efficacia costante in tutti i sottotipi di HIV, con il 94,6% (296/313) e il 93,6% (175/187) dei pazienti con sottotipi B e non B, rispettivamente, che hanno raggiunto <40 copie/ml di RNA dell'HIV alla settimana 48 (Observed Failure Approach).

Risultati delle analisi a 48 settimane

Il regime di trattamento con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno non è risultato inferiore al regime con Isentress 400 mg due volte al giorno alle settimane 48 e 96. Alla settimana 48, l'88,9% dei pazienti che assumevano Isentress una volta al giorno aveva un RNA dell'HIV <40 copie/ml rispetto all'88,3% di quelli che assumevano Isentress due volte al giorno. Un riepilogo della risposta antiretrovirale e dell'effetto immunologico alla settimana 96 è riportato nella Tabella 9.

Tabella 9:

Analisi di efficacia per gruppo di trattamento alla settimana 96

Pazienti pediatrici

Lo studio IMPAACT P1066 è uno studio multicentrico di fase I/II, non cieco, disegnato per lo studio del profilo farmacocinetico, della sicurezza, della tollerabilità e dell'efficacia di raltegravir nei bambini con infezione da HIV. Questo studio ha incluso 126 bambini e adolescenti pretrattati di età compresa tra i 2 e i 18 anni. I pazienti sono stati ripartiti per età, includendo prima gli adolescenti e poi i bambini più piccoli. I pazienti hanno ricevuto la compressa da 400 mg (6-18 anni) o la compressa masticabile (2-11 anni). Raltegravir è stato somministrato con OBT.

L'individuazione della dose iniziale prevedeva una valutazione farmacocinetica completa. La selezione della dose si è basata sul raggiungimento di esposizioni plasmatiche di raltegravir e di livelli di concentrazione di valle simili a quelli degli adulti, nonché su una ragionevole sicurezza a breve termine. Dopo la selezione della dose, sono stati arruolati altri pazienti per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia a lungo termine. Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di Isentress (vedere «Posologia/impiego»).

Questi 96 pazienti avevano un'età mediana di 13 anni (da 2 a 18), erano per il 51% femmine, per il 34% caucasici e per il 59% neri. L'RNA plasmatico dell'HIV-1 al basale era in media pari a 4,3 log₁₀ copie/ml, la mediana della conta delle cellule CD4 al basale era di 481 cellule/mm³ (da 0 a 2361) e la mediana della percentuale di CD4 al basale era del 23,3% (da 0-44). Nel complesso, l'8% aveva un livello plasmatico di RNA di HIV-1>100 000 copie/ml al basale e il 59% aveva una classificazione clinica CDC HIV di categoria B o C. La maggior parte dei pazienti aveva usato in precedenza almeno un NNRTI (78%) o un PI (83%).

93 pazienti (97%) di età compresa tra i 2 e i 18 anni hanno completato le 24 settimane di trattamento (3 hanno interrotto per non compliance). Alla settimana 24, il 72% ha ottenuto una riduzione dell'RNA dell'HIV ≥1 log₁₀ dal basale o <400 copie/ml; il 54% ha ottenuto un RNA dell'HIV <50 copie/ml. L'aumento medio della conta delle cellule CD4 (percentuale) dal basale alla settimana 24 è stato di 119 cellule/mm³ (3,8%).

72 pazienti (95%) di età compresa tra i 6 e i 18 anni hanno completato le 48 settimane di trattamento (4 hanno interrotto per non compliance). Alla settimana 48, il 77% ha ottenuto una riduzione dell'RNA dell'HIV ≥1 log₁₀ dal basale o <400 copie/ml; il 56% ha ottenuto un RNA dell'HIV <50 copie/ml. L'aumento medio della conta delle cellule CD4 (percentuale) dal basale alla settimana 48 è stato di 155 cellule/mm³ (4,7%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Come dimostrato in volontari sani a cui sono state somministrate singole dosi orali di raltegravir (400 mg in compressa rivestita con film) a digiuno, raltegravir 400 mg due volte al giorno viene assorbito rapidamente, con un T_max di circa 3 ore dalla somministrazione a digiuno. Nell'intervallo compreso tra 100 mg e 1600 mg, l'AUC e la C_max di raltegravir aumentano approssimativamente in maniera proporzionale alla dose. Il C_12h di raltegravir aumenta proporzionalmente alla dose nell'intervallo tra 100 e 800 mg e in modo leggermente meno che proporzionale nell'intervallo tra 100 mg e 1600 mg. Nei pazienti in monoterapia trattati con 400 mg due volte al giorno, l'esposizione a raltegravir è stata caratterizzata da valori medi geometrici per l'AUC_0-12h di 14,3 µM all'ora e per la C_12h di 142 nM.

Se somministrato due volte al giorno, lo stato stazionario farmacocinetico viene raggiunto rapidamente, entro circa 2 giorni dall'inizio della somministrazione. L'AUC e la C_max mostrano un accumulo minimo o nullo, mentre per la C_12h vi è evidenza di un accumulo minore. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata determinata.

Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno è anche assorbito rapidamente a digiuno con un T_max mediano di ~1,5-2 ore e genera una C_max fino a 6 volte superiore rispetto a raltegravir due volte al giorno (1 compressa da 400 mg due volte al giorno). Inoltre, rispetto alla formulazione di raltegravir 400 mg (3 x 400 mg), la formulazione di raltegravir 600 mg utilizzata per la somministrazione di 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha una biodisponibilità relativa più elevata (C_max 46% ↑, AUC 22% ↑). Nei pazienti, dopo la somministrazione di 1200 mg di raltegravir una volta al giorno, l'AUC_0-24h allo stato stazionario era pari a 53,7 μM•h, la C_24h era pari a 75,6 nM e il T_max mediano era di 1,50 h. Lo stato stazionario viene solitamente raggiunto dopo due giorni, con un accumulo minimo o nullo durante la somministrazione di dosi multiple.

In generale, è stata osservata una notevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C_12h osservata negli studi BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) della variabilità interindividuale era = 212% e il CV della variabilità intraindividuale = 122%. Le cause della variabilità possono essere le differenze nella combinazione con i pasti e i medicamenti concomitanti.

Influenza del cibo sull'assorbimento orale

Isentress può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il raltegravir è stato somministrato in studi cardine di sicurezza ed efficacia in pazienti HIV-positivi senza tenere conto del cibo consumato. L'influenza dei pasti a basso, moderato e alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica del raltegravir in condizioni di stato stazionario è stata studiata in volontari sani. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir 400 mg due volte al giorno dopo un pasto moderatamente grasso non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'AUC di raltegravir, con un aumento del 13% rispetto alla somministrazione a digiuno. La C_12h e la C_max di raltegravir sono aumentate rispettivamente del 66% e del 5% in seguito a un pasto moderatamente grasso rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando raltegravir 400 mg è stato somministrato due volte al giorno dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l'AUC e la C_max sono aumentate di circa due volte, la C_12h di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir 400 mg due volte al giorno dopo un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato una diminuzione del 46% e del 52% rispettivamente dell'AUC e della C_max; la C_12h è rimasta sostanzialmente invariata.

Uno studio che ha esaminato l'influenza degli alimenti ad alto e basso contenuto di grassi sulla dose singola ha mostrato che gli alimenti hanno un'influenza paragonabile o minore con 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno rispetto a 400 mg due volte al giorno. La somministrazione di un pasto a basso contenuto di grassi con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha determinato una diminuzione del 42% dell'AUC_0-last, una diminuzione del 52% della C_max e una diminuzione del 16% della C_24h. La somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha determinato un aumento dell'1,9% dell'AUC_0-last, una diminuzione del 28% della C_max e una diminuzione del 12% della C_24h.

Distribuzione

Raltegravir si lega per l'83% alle proteine plasmatiche umane nell'intervallo di concentrazione compreso tra 2 e 10 µM.

Raltegravir ha dimostrato di attraversare facilmente la placenta nel ratto, ma non ha superato la barriera ematoencefalica in misura significativa.

In due studi su pazienti con infezione da HIV-1 che hanno assunto raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir è risultato prontamente rilevabile nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n = 18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era pari a 5,8% (intervallo da 1 a 53,5%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n = 16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era pari a 3% (intervallo da 1 a 61%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono circa da 3 a 6 volte inferiori alla frazione libera di raltegravir nel plasma.

Metabolismo

Sulla base dei dati di escrezione urinaria, il meccanismo principale per l'escrezione di raltegravir è la metabolizzazione per glucuronidazione. Studi con inibitori chimici isoformi selettivi e UDP-glucuroniltransferasi (UGT) espressi in cDNA dimostrano che l'UGT1A1 è l'enzima principalmente responsabile della formazione di raltegravir-glucuronide.

Eliminazione

L'emivita apparente di eliminazione terminale di raltegravir è di circa 9 ore, con fase α più breve (~1 ora) che rappresenta la maggior parte dell'AUC. Dopo la somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51% e il 32% della dose è stata escreta rispettivamente nelle feci e nelle urine. I due componenti raltegravir e raltegravir glucuronide sono stati rilevati nelle urine, rispettivamente per circa il 9% e il 23% della dose somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione di raltegravir avviene principalmente in seguito a glucuronidazione epatica. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica di raltegravir in pazienti adulti con insufficienza epatica moderata. Inoltre, l'insufficienza epatica è stata valutata nell'ambito dell'analisi farmacocinetica composita. Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra i pazienti con insufficienza epatica moderata e i volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono stati condotti studi con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno per quanto concerne la funzionalità epatica compromessa. Tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con Isentress 400 mg compresse due volte al giorno, non si prevede un'influenza clinicamente significativa della funzionalità epatica lievemente e moderatamente compromessa. L'influenza dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stata ancora studiata.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale è di scarsa importanza come via di escrezione per il medicamento immutato. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica di raltegravir in pazienti adulti con grave insufficienza renale. Inoltre, l'insufficienza renale è stata valutata anche nell'ambito dell'analisi farmacocinetica composita. Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra i pazienti con grave insufficienza renale e i volontari sani. Non è quindi necessario una correzione della dose. Non sono stati condotti studi con Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno per quanto concerne la funzionalità renale compromessa. Tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con Isentress 400 mg compresse due volte al giorno, non si prevede alcun effetto clinicamente significativo. Poiché il grado di dializzabilità di Isentress non è noto, la somministrazione immediatamente prima di una sessione di dialisi deve essere evitata.

Pazienti anziani

L'influenza dell'età (18 anni e oltre) sulla farmacocinetica di raltegravir è stata studiata nell'ambito dell'analisi aggregata e dell'analisi farmacocinetica di popolazione. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di raltegravir.

Bambini e adolescenti

Le dosi raccomandate per i bambini e gli adolescenti con infezione da HIV di età compresa tra 2 e 18 anni (vedere «Posologia/Impiego») hanno determinato un profilo farmacocinetico di raltegravir simile a quello degli adulti trattati con 400 mg due volte al giorno.

La media geometrica (%CV – coefficiente geometrico di variazione) dell'AUC_0-12h e del C_12h di raltegravir era pari a 14,2 µM·h (121%) e 233 nM (157%), dopo somministrazione due volte al giorno della compressa rivestita con film da 400 mg a bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni di almeno 25 kg di peso.

Genere, etnia e BMI

Negli adulti non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in relazione a genere, etnia o indice di massa corporea (BMI).

Dati preclinici

Gli effetti analizzati negli studi non clinici sono stati osservati esclusivamente a concentrazioni di medicamento considerate sufficientemente al di sopra dell'esposizione massima rilevante per l'uomo, e quindi non consentono di trarre conclusioni sull'uso clinico.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi di tossicità cronica a dosi ripetute sono stati condotti su ratti (durata: 6 mesi) e cani (durata: 1 anno). Nei cani non sono stati osservati effetti avversi a dosi di 360 mg/kg/die (9 volte la dose clinica di esposizione). Nel ratto, i decessi preceduti da segni fisici di intolleranza al medicamento si sono verificati a dosi di 600 mg/kg/die (4,4 volte la dose umana raccomandata), ma non a 120 mg/kg/die (1,6 volte la dose raccomandata). Nel ratto, a 120 mg/kg/die si sono verificate sinusiti nasali e danni alla mucosa gastrica e questo indica che il medicamento può causare irritazione.

Genotossicità

Tutti gli studi genotossici che hanno valutato la mutagenicità e la clastogenicità sono risultati negativi.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità con raltegravir nei topi e nei ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno rilevante per l'uomo.

Tossicità per lo sviluppo

In uno studio sulla tossicità embrionale fetale, è stata osservata un'incidenza leggermente aumentata di coste soprannumerarie nella prole di madri che avevano ricevuto raltegravir a dosi pari a circa 4,4 volte l'esposizione umana a 400 mg due volte al giorno (sulla base dell'AUC_0-24h). A 3,4 volte l'esposizione umana a 400 mg due volte al giorno (sulla base dell'AUC_0-24h), non sono stati osservati effetti sullo sviluppo (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Il raltegravir è passato nel latte di ratti in lattazione in seguito somministrazione orale (600 mg/kg/die) dal 6° giorno di gestazione al 14° giorno di lattazione. Le concentrazioni nel latte erano circa 3 volte le concentrazioni plasmatiche materne registrate 2 ore dopo la somministrazione nel 14° giorno di lattazione.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare Isentress nella confezione originale nel flacone ben chiuso. L'essiccante deve essere conservato nel flacone per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58267 (Swissmedic)

Confezioni

Isentress 400 mg e 600 mg compresse rivestite con film in flaconi da 60 (A)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna

Stato dell'informazione

Dicembre 2024

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