AIPS - Ricerca individuale

Adempas^® / Adempas junior

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Riociguat.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film (Adempas)

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato e sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, glicole propilenico, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172, solo nelle compresse rivestite con film da 1 mg, 1,5 mg, 2 mg e 2,5 mg), ossido di ferro rosso (E172, solo nelle compresse rivestite con film da 2 mg e 2,5 mg).

Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 39,8 mg di lattosio monoidrato e 0,008 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 39,2 mg di lattosio monoidrato e 0,016 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 38,7 mg di lattosio monoidrato e 0,016 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 38,2 mg di lattosio monoidrato e 0,016 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 37,7 mg di lattosio monoidrato e 0,016 mg di sodio.

Granulato per sospensione orale (Adempas junior)

Acido citrico anidro, aroma di fragola (composto da maltodestrina, glicole propilenico (E 1520), trietilcitrato (E 1505), sostanze aromatiche e preparati aromatici), ipromellosa, mannitolo, cellulosa microcristallina, carmellosa sodica (E 468), sodio benzoato (E 211), sucralosio (E 955), gomma xantana (E 415).

Contenuto totale di sodio: al massimo 0,6 mg/ml di sospensione dopo la preparazione.

Il medicamento contiene 1,79 mg di benzoato di sodio (E 211) per ml di sospensione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film contenenti 0,5 mg 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg e 2,5 mg di riociguat.

Granulato per sospensione orale

Granulato da bianco a color crema.

Un flacone di vetro contiene 31,5 mg di riociguat.

Dopo la ricostituzione, la sospensione orale ha una concentrazione di 0,15 mg di riociguat per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

·Adempas è indicato in pazienti adulti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) inoperabile o in pazienti con CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico per migliorare la performance fisica.

·Adempas è indicato nel trattamento di pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale OMS II e III per migliorare la performance fisica.

Bambini e adolescenti

Adempas/Adempas junior è indicato nel trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale OMS II e III in combinazione con antagonisti del recettore dell'endotelina (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di CTEPH e PAH.

Adempas è per uso orale.

Adempas è disponibile sotto forma di compressa o di granulato per sospensione orale.

Compresse

Le compresse di Adempas devono essere assunte con del liquido.

Granulato per sospensione orale

La sospensione orale va somministrata per via orale con una siringa dosatrice.

Adulti

Inizio del trattamento

La dose iniziale raccomandata è 0,5 o 1,0 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Per i pazienti che non tollererebbero l'effetto ipotensivo di Adempas, prendere in considerazione la dose iniziale di 0,5 mg tre volte al giorno. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a distanza di 6-8 ore, con o senza cibo.

Titolazione

La posologia deve essere gradualmente aumentata di 0,5 mg alla volta a intervalli bisettimanali fino alla dose massima di 2,5 mg tre volte al giorno, purché la pressione arteriosa sistolica sia ≥95 mmHg e il paziente non presenti segni o sintomi di ipotensione. Se la pressione arteriosa sistolica scende fino a valori inferiori a 95 mmHg, la dose raggiunta deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se in un qualsiasi momento durante la fase di titolazione la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mmHg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose raggiunta deve essere ridotta di 0,5 mg tre volte al giorno (complessivamente 1,5 mg al giorno).

Dose di mantenimento

La dose stabilita individualmente per il paziente deve essere mantenuta a meno che non compaiano segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera di Adempas è di 7,5 mg. In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve essere proseguito con la dose successiva, come pianificato.

In caso di intolleranza, si deve prendere in considerazione di ridurre la dose in qualsiasi momento.

Pazienti pediatrici con PAH (di età compresa tra 6 e <18 anni)

Adempas è disponibile come compressa per uso pediatrico per i bambini e gli adolescenti con peso corporeo ≥50 kg o come granulato per sospensione orale per i pazienti con peso corporeo <50 kg (Adempas junior). Adempas e Adempas junior possono essere assunti con o senza cibo.

Se il peso corporeo cambia, i pazienti possono passare dalla sospensione orale alle compresse e viceversa durante la terapia.

Inizio del trattamento

Compresse (bambini e adolescenti con PAH e peso corporeo ≥50 kg)

La dose iniziale raccomandata è 0,5 o 1,0 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Per i pazienti che non tollererebbero l'effetto ipotensivo di Adempas, prendere in considerazione la dose iniziale di 0,5 mg tre volte al giorno. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore.

Granulato per sospensione orale (bambini e adolescenti con PAH e peso corporeo <50 kg)

I pazienti iniziano con una dose di riociguat come sospensione orale adattata per il peso corporeo, per raggiungere un'esposizione sistemica compresa nell'intervallo dell'esposizione osservata negli adulti con 0,5 o 1,0 mg tre volte al giorno (cfr. «Tabella 1»). La sospensione orale deve essere assunta tre volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore, con o senza cibo. La posologia viene modificata durante la terapia in base alle variazioni del peso corporeo, secondo lo schema di titolazione e mantenimento sotto riportato.

Titolazione

La titolazione della dose di Adempas/Adempas junior deve essere effettuata sulla base della pressione arteriosa sistolica del paziente e della tollerabilità generale, a discrezione del medico curante. La posologia deve essere gradualmente aumentata di 0,5 mg alla volta (o dell'equivalente adattato per il peso corporeo nel caso della sospensione orale) a intervalli bisettimanali fino alla dose massima di 2,5 mg (o dell'equivalente adattato per il peso corporeo nel caso della sospensione orale) tre volte al giorno, purché la pressione arteriosa sistolica sia ≥90 mmHg nella fascia d'età da 6 a <12 anni o ≥95 mmHg nella fascia d'età da 12 a <18 anni e il paziente non presenti segni o sintomi di ipotensione.

Se la pressione arteriosa sistolica scende al di sotto di questi valori, la dose raggiunta deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se in qualsiasi momento durante la fase di titolazione la pressione arteriosa sistolica scende al di sotto dei valori sopra indicati e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose raggiunta deve essere ridotta di 0,5 mg (o dell'equivalente della sospensione orale) tre volte al giorno (complessivamente 1,5 mg al giorno).

Dose di mantenimento

La dose stabilita individualmente per il paziente deve essere mantenuta a meno che non compaiano segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera di Adempas/Adempas junior è di 7,5 mg (o l'equivalente della sospensione orale). In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve essere proseguito con la dose successiva, come pianificato. In caso di intolleranza, in qualsiasi momento si può prendere in considerazione di ridurre la dose.

Tabella 1: Posologia nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg, per raggiungere un'esposizione equivalente a quella degli adulti

*Dose singola (ml) da somministrare tre volte al giorno

Indicazioni particolari per l'uso

Compresse frantumate

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Adempas possono essere frantumate e miscelate con acqua o con cibi morbidi, come purea di mele, subito prima dell'assunzione e quindi somministrate per via orale (cfr. «Farmacocinetica»).

Interruzione del trattamento

Se è necessario interrompere il trattamento per 3 giorni o più, alla ripresa del trattamento la posologia deve essere ridotta a 0,5 o 1,0 mg (o all'equivalente adattato per il peso corporeo nel caso della sospensione orale) tre volte al giorno per 2 settimane per poi essere nuovamente titolata verso l'alto come sopra descritto.

Passaggio da inibitori della fosfodiesterasi 5 a Adempas/Adempas junior e viceversa

Il trattamento con sildenafil negli adulti, nei bambini e negli adolescenti deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'uso di Adempas/Adempas junior, quello con tadalafil negli adulti almeno 48 ore prima e nei bambini e negli adolescenti almeno 72 ore prima. Il trattamento con Adempas/Adempas junior negli adulti, nei bambini e negli adolescenti deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'uso di un inibitore della fosfodiesterasi 5. Si raccomanda di prestare attenzione ai segni e sintomi di ipotensione dopo ogni passaggio (cfr. «Controindicazioni», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

I pazienti anziani (≥65 anni) sono a maggiore rischio di ipotensione e quindi la titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Child Pugh A) sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di riociguat simili a quelle dei controlli sani.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (Child Pugh B), l'esposizione ad Adempas/Adempas junior è risultata aumentata (cfr. «Farmacocinetica»). In questi pazienti la titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare attenzione.

Adempas/Adempas junior non è stato esaminato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child Pugh C), pertanto il suo uso in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati clinici per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave (clearance della creatinina 80-15 ml/min) è stata osservata un'aumentata esposizione ad Adempas/Adempas junior e al suo metabolita attivo principale (cfr. «Farmacocinetica»). In questi pazienti la titolazione individuale della dose deve essere effettuata con particolare attenzione. Inoltre, la funzionalità renale dei pazienti con insufficienza renale deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con Adempas/Adempas junior.

Adempas/Adempas junior non è stato sufficientemente studiato in pazienti con CTEPH e clearance della creatinina <30 ml/min e non è stato esaminato in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min o in dialisi. Pertanto il suo uso in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati clinici per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple del CYP / della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro alla mammella (BCRP)

L'uso concomitante di Adempas/Adempas junior con potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir), aumenta l'esposizione ad Adempas/Adempas junior (cfr. «Interazioni»). Quando si avvia il trattamento con Adempas/Adempas junior in pazienti trattati con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP, considerare la dose iniziale di 0,5 mg (o una dose equivalente, adattata per il peso corporeo, di 0,5 mg di sospensione orale, cfr. «Tabella 1») tre volte al giorno per limitare il rischio di ipotensione. All'inizio del trattamento e per tutta la durata dello stesso occorre monitorare questi pazienti per segni e sintomi di ipotensione. Nei pazienti trattati con Adempas/Adempas junior a dosi pari o superiori a 1,0 mg (o a una dose equivalente, adattata per il peso corporeo, di 1 mg di sospensione orale, cfr. «Tabella 1») che presentano segni o sintomi di ipotensione, considerare una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Non sono disponibili dati clinici per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni in trattamento concomitante con un trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP/della P-gp e della BCRP.

Bambini e adolescenti

CTEPH

La sicurezza e l'efficacia di Adempas/Adempas junior in pazienti di età inferiore ai 18 anni con ipertensione polmonare tromboembolica cronica finora non sono state esaminate. Non sono disponibili dati. Pertanto l'uso di Adempas/Adempas junior nei bambini e negli adolescenti con CTEPH non è raccomandato.

PAH

Sono disponibili solo dati clinici limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di Adempas/Adempas junior nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa polmonare (cfr. «Efficacia clinica»). La sicurezza e l'efficacia di Adempas/Adempas junior nei bambini di età inferiore a 6 anni con ipertensione arteriosa polmonare non sono state esaminate. Non sono disponibili dati di studi clinici. Pertanto l'uso di Adempas/Adempas junior nei bambini di età inferiore a 6 anni con PAH non è raccomandato.

Stato di fumatore

Ai fumatori attivi va consigliato di iniziare un percorso di disassuefazione dal fumo. Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che smettono di fumare o che iniziano a fumare durante il trattamento può essere necessario un adeguamento della dose di riociguat (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

·Impiego di Adempas/Adempas junior in combinazione con:

·nitrati o donatori di monossido di azoto (ad es. nitrito di amile),

·inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e inibitori aspecifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. dipiridamolo, teofillina) (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

·stimolatori della guanilato-ciclasi solubile (cfr. «Interazioni»).

·Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) (cfr. «Proprietà/effetti»).

Avvertenze e misure precauzionali

La combinazione di Adempas/Adempas junior con antagonisti recettoriali dell'endotelina e prostanoidi non è stata studiata in pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) inoperabile. Pertanto l'uso combinato di Adempas/Adempas junior con questi medicamenti nei pazienti affetti da CTEPH non è raccomandato.

Occlusione venosa polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). Pertanto l'uso di Adempas/Adempas junior in questi pazienti non è raccomandato. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare, deve essere presa in considerazione la possibilità di PVOD associata e il trattamento con Adempas/Adempas junior deve essere interrotto.

Sanguinamenti

Adempas/Adempas junior determina un aumento del rischio generale di sanguinamento. I dati preclinici suggeriscono un effetto sulla funzione piastrinica. In particolare, l'uso combinato di Adempas/Adempas junior con antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti deve quindi avvenire solo previa accurata verifica dei rischi e dei benefici da parte del medico curante (cfr. rubrica «Interazioni»).

Sanguinamenti del tratto respiratorio

Adempas/Adempas junior aumenta il rischio di sanguinamenti del tratto respiratorio (anche con esito fatale), per i quali i pazienti con PAH e CTEPH risultano essere particolarmente predisposti. Il medico prescrittore deve effettuare periodicamente una valutazione individuale dei rischi e dei benefici per ogni paziente.

Ipotensione

Adempas/Adempas junior ha effetti vasodilatatori; di conseguenza occorre attendersi una riduzione della pressione arteriosa. Prima di prescrivere Adempas/Adempas junior, si deve valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire conseguenze negative dall'azione del medicamento (ad es. i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, grave ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonomica).

L'ipotensione indotta da Adempas/Adempas junior può peggiorare la perfusione degli organi in presenza di patologie aterosclerotiche come malattie cerebrovascolari o malattie vascolari periferiche. Nei pazienti affetti da malattia cerebrovascolare o malattia vascolare periferica i rischi e i benefici di riociguat vanno ponderati con particolare cautela.

Osteoporosi

Adempas/Adempas junior presenta proprietà calciuretiche, il che potrebbe aumentare il rischio di osteoporosi.

Uso concomitante con altri medicamenti

Uso di riociguat con inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e inibitori aspecifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina)

Sia riociguat sia gli inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e gli inibitori aspecifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina) modulano i livelli di cGMP intracellulare. Pur agendo in modo differente, clinicamente fungono entrambi da vasodilatatori. In caso di combinazione dei due principi attivi e aumento dei livelli di cGMP, ci si deve attendere un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica. L'uso combinato di riociguat con inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e inibitori aspecifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina) è controindicato.

L'assunzione concomitante di Adempas/Adempas junior con altri principi attivi che provocano la contemporanea potente inibizione di vie metaboliche multiple mediate dal citocromo P450 (CYP) o dalla glicoproteina P (P-gp)/proteina di resistenza del cancro alla mammella (BCRP), come ad es. gli antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo e altri ancora) o gli inibitori della proteasi dell'HIV (ritonavir e altri ancora), comporta un pronunciato aumento dell'esposizione a riociguat (cfr. «Interazioni»).

Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP è necessario verificare su base individualmente i benefici e i rischi prima di prescrivere Adempas/Adempas junior. Per limitare il rischio di ipotensione, considerare la dose iniziale da 0,5 mg di Adempas (o una dose equivalente adattata per il peso corporeo di 0,5 mg nel caso della sospensione orale, cfr. Tabella 1) tre volte al giorno. All'inizio del trattamento e per tutta la durata dello stesso, occorre monitorare questi pazienti per segni e sintomi di ipotensione. Considerare una riduzione della dose nei pazienti in trattamento con dosi di Adempas/Adempas junior pari o superiori a 1,0 mg (o a una dose equivalente adattata per il peso corporeo di 1 mg di sospensione orale, cfr. Tabella 1) che mostrano segni o sintomi di ipotensione (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di Adempas/Adempas junior, l'avvio del trattamento con potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto, a causa dei dati limitati, non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica. Prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

In caso di uso concomitante di Adempas/Adempas junior con potenti inibitori del CYP1A1, ad es. l'inibitore della tirosina chinasi erlotinib, ci si deve attendere un pronunciato aumento dell'esposizione a riociguat. L'uso concomitante non è pertanto raccomandato.

In caso di uso concomitante di Adempas/Adempas junior con potenti inibitori della P-gp/BCRP, ad es. l'immunosoppressore ciclosporina A, ci si deve attendere un'aumentata esposizione a riociguat (cfr. «Interazioni»). L'uso di queste sostanze richiede cautela. Monitorare la pressione arteriosa e prendere in considerazione una riduzione della dose di riociguat.

Gruppi di pazienti che non sono stati oggetto di studio

Adempas/Adempas junior non è stato esaminato nei seguenti gruppi di pazienti e l'uso del medicamento non è quindi raccomandato nelle seguenti situazioni:

·adulti, bambini e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con pressione arteriosa sistolica <95 mmHg all'inizio del trattamento e bambini di età compresa tra 6 e <12 anni con pressione arteriosa sistolica <90 mmHg,

·pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child Pugh C),

·bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità epatica,

·pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min e pazienti dialitici,

·bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale.

Sostanze ausiliarie

Le compresse di Adempas contengono, in base al dosaggio, 37,70- 39,80 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono fare uso di Adempas.

Adempas granulato per sospensione orale contiene, dopo la ricostituzione, 1,8 mg (valore arrotondato) di sodio benzoato (E 211) per ml di sospensione. 

Il contenuto totale di sodio della sospensione è di 0,4-0,6 mg/ml. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml di sospensione orale, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Pertanto non è nota l'entità assoluta delle interazioni nella popolazione pediatrica. Per l'uso nella popolazione pediatrica si devono considerare i dati relativi alle interazioni rilevati negli adulti e le avvertenze nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

Le compresse di Adempas (2,5 mg) hanno potenziato l'effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l'assunzione delle compresse di Adempas. Pertanto, l'uso concomitante di Adempas/Adempas junior con nitrati o donatori di monossido di azoto (ad es. nitrito di amile) in qualsiasi forma è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e inibitori aspecifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina)

Negli studi preclinici su modelli animali sono stati osservati effetti additivi di riduzione della pressione arteriosa sistemica quando riociguat è stato somministrato in combinazione con sildenafil o vardenafil. In alcuni casi, a dosi superiori sono emersi effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica.

La co-somministrazione di Adempas/Adempas junior con inibitori specifici della fosfodiesterasi 5 (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) e inibitori aspecifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina) è controindicata (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

RESPITE è stato uno studio di 24 settimane, non controllato, teso a valutare il passaggio da inibitori della PDE5 a riociguat, condotto in 61 pazienti adulti affetti da PAH in trattamento stabile con PDE5. Tutti i pazienti rientravano nella classe funzionale OMS III e l'82% riceveva una terapia di base con un antagonista recettoriale dell'endotelina (ERA).

Per il passaggio dagli inibitori della PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di 3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio è risultato paragonabile a quello osservato negli studi pivotali, senza eventi indesiderati seri riportati durante il periodo di passaggio. In 6 pazienti (10%) è stato osservato almeno un evento di peggioramento delle condizioni cliniche, inclusi due decessi non correlati al medicamento in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+31 m), delle concentrazioni del pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) nonché delle classi funzionali OMS I/II/III/IV (%; 2/52/46/0) e dell'indice cardiaco (+0,3 l/min/m²).

Stimolatori della guanilato-ciclasi solubile (sGC)

L'uso concomitante di Adempas/Adempas junior e altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Warfarin/fenprocumone

L'uso concomitante di Adempas/Adempas junior e warfarin (non omologato in Svizzera) non ha avuto effetti sul tempo di protrombina indotto dall'anticoagulante. È possibile aspettarsi che anche la somministrazione combinata di Adempas/Adempas junior con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non altererà il tempo di protrombina.

È stato dimostrato in vivo che tra riociguat e il substrato del CYP2C9 warfarin non esiste alcuna interazione farmacocinetica reciproca.

L'impiego di anticoagulanti insieme ad Adempas/Adempas junior aumenta la probabilità che si verifichino sanguinamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acido acetilsalicilico

I dati preclinici in vitro hanno mostrato un'inibizione dell'aggregazione piastrinica, quelli in vivo un prolungamento del tempo di sanguinamento (cfr. «Dati preclinici»). In uno studio di interazione farmacodinamica, Adempas non ha prolungato il tempo di sanguinamento quando assunto in corso di trattamento con acido acetilsalicilico e non ha avuto effetti sull'aggregazione piastrinica negli adulti.

L'impiego di antiaggreganti piastrinici insieme ad Adempas/Adempas junior comporta un aumento del rischio di sanguinamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cibo

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altre sostanze su riociguat

L'eliminazione di riociguat avviene principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato da diversi enzimi del citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare e fecale della sostanza progenitrice ed escrezione renale della sostanza immodificata tramite filtrazione glomerulare. Secondo quanto emerso dagli studi in vitro, riociguat è un substrato per le proteine di trasporto di membrana P-gp e BCRP. Gli induttori e inibitori di questi enzimi/trasportatori possono influenzare l'esposizione a riociguat.

Acido acetilsalicilico

L'uso concomitante di Adempas/Adempas junior con 500 mg di acido acetilsalicilico (ASS) ha portato ad un aumento della frazione non legata di riociguat nell'intervallo delle concentrazioni massime pari al 19%, insieme a una diminuzione della C_max del 15%. L'esposizione totale di riociguat non è stata alterata dall'uso concomitante (rapporto tra le AUC 96,37%, intervallo di confidenza 86,79-107,01).

Uso concomitante con induttori del CYP3A4

Bosentan, che è stato descritto come un induttore moderato del CYP3A4, ha determinato una diminuzione del 27% della concentrazione plasmatica di riociguat allo stato stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), senza variare l'efficacia della combinazione.

Il fumo determina una riduzione dell'esposizione a riociguat del 50-60% nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente per induzione degli enzimi coinvolti nella degradazione di riociguat.

Un calo della concentrazione plasmatica di riociguat è prevedibile anche con l'uso di riociguat insieme ad induttori potenti del CYP (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni).

Uso nei fumatori

Nei fumatori di sigarette, l'esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, si raccomanda ai pazienti di smettere di fumare (cfr. «Posologia/impiego»).

Uso concomitante con potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP

Antimicotici

Ketoconazolo, classificato come potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp), ha dimostrato in vitro di essere un inibitore di vie multiple di enzimi CYP e della P-gp/proteina di resistenza del cancro alla mammella (BCRP) con effetti sul metabolismo e sull'escrezione di riociguat (cfr. «Farmacocinetica»). La co-somministrazione di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indotto un aumento del 150% (intervallo fino al 370%) dell'AUC media di riociguat e un aumento del 46% della C_max media. L'emivita terminale è stata prolungata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale dell'organismo è diminuita da 6,1 a 2,4 litri per ora.

Quando si avvia il trattamento con Adempas/Adempas junior in pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP (ad es. ketoconazolo o itraconazolo), considerare la dose iniziale di 0,5 mg di riociguat (o una dose adattata per il peso corporeo di 0,5 mg di sospensione orale, cfr. Tabella 1) tre volte al giorno per limitare il rischio di ipotensione. All'inizio del trattamento e per tutta la durata dello stesso, occorre monitorare questi pazienti per segni e sintomi di ipotensione. Considerare una riduzione della dose nei pazienti in trattamento con dosi di Adempas/Adempas junior pari o superiori a 1,0 mg (o a una dose adattata per il peso corporeo di 1 mg di sospensione orale, cfr. Tabella 1) che mostrano segni o sintomi di ipotensione (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di Adempas/Adempas junior, l'avvio del trattamento con potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto, a causa dei dati limitati, non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica. Prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)

In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat ed elvitegravir hanno inibito il CYP1A1 e il metabolismo di riociguat nell'ordine elencato, con abacavir come inibitore più forte. Cobicistat, ritonavir, atazanavir e darunavir sono inoltre classificati come inibitori del CYP3A. In più, ritonavir ha dimostrato di inibire la P-gp.

L'impatto della HAART (incluse diverse combinazioni di abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) sull'esposizione a riociguat è stato esaminato miratamente in uno studio di interazione farmacocinetica su pazienti con HIV. La somministrazione concomitante di riociguat e combinazioni HAART ha indotto un aumento dell'AUC media di riociguat fino al 160% e un aumento della C_max media del 30% circa. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con HIV trattati con una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse combinazioni di sostanze impiegate nella HAART per trattare le infezioni da HIV è risultato generalmente paragonabile a quello di altre popolazioni di pazienti.

Quando si avvia il trattamento con Adempas/Adempas junior nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP (ad es. quelli impiegati nella HAART), considerare la dose iniziale da 0,5 mg di riociguat (o una dose adattata per il peso corporeo di 0,5 mg di sospensione orale, cfr. Tabella 1) tre volte al giorno per limitare il rischio di ipotensione. All'inizio del trattamento e per tutta la durata dello stesso, occorre monitorare questi pazienti per segni e sintomi di ipotensione. Considerare una riduzione della dose nei pazienti in trattamento con dosi di Adempas/Adempas junior pari o superiori a 1,0 mg (o a una dose adattata per il peso corporeo di 1 mg di sospensione orale, cfr. Tabella 1) che mostrano segni o sintomi di ipotensione (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di Adempas/Adempas junior, l'avvio del trattamento con potenti inibitori di vie multiple di CYP e P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto, a causa dei dati limitati, non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica. Prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Uso concomitante con altri inibitori di CYP e P-gp/BCRP

I medicamenti con forte effetto di inibizione su P-gp/BCRP, come ad es. l'immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tra le isoforme CYP ricombinanti analizzate in vitro, il CYP1A1 è risultato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat. Gli inibitori della tirosina chinasi hanno dimostrato di essere una classe di medicamenti con forte attività di inibizione del CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib hanno mostrato il maggiore effetto di inibizione in vitro. È da attendersi che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione del CYP1A1 (cfr. «Farmacocinetica») inducano un aumento dell'esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori. Pertanto, l'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori del CYP1A1 non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno), classificata come inibitore potente e selettivo del CYP3A4 e descritta anche come un inibitore debole o moderato della P-gp, ha indotto un moderato aumento dell'AUC media di riociguat del 41% in assenza di alterazioni significative della C_max.

La co-somministrazione di Adempas/Adempas junior con inibitori moderati o potenti del CYP3A4 (ad es. claritromicina) in pazienti con ipertensione polmonare non ha fatto riscontrare cambiamenti nel profilo di sicurezza.

Uso concomitante con medicamenti che aumentano il pH gastrico

Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto ai mezzi acidi. L'assunzione concomitante di medicamenti che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore può ridurre la biodisponibilità orale.

La precedente o concomitante somministrazione dell'inibitore della pompa protonica omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l'AUC e la C_max medie di riociguat rispettivamente del 26% e del 35%.

Nei pazienti con ipertensione polmonare, la co-somministrazione di Adempas/Adempas junior con medicamenti che innalzano il pH gastrico (ad es. omeprazolo) non ha portato a cambiamenti nel profilo di sicurezza.

L'assunzione concomitante degli antiacidi idrossido di alluminio e idrossido di magnesio ha ridotto l'AUC e la C_max medie di riociguat rispettivamente del 34% e del 56% (cfr. «Posologia/impiego»). Gli antiacidi devono essere assunti a distanza di almeno 1 ora dall'assunzione di Adempas/Adempas junior.

Effetti di riociguat su altre sostanze

Dagli studi in vitro è emerso che riociguat e il suo metabolita principale non sono né inibitori né induttori delle principali isoforme CYP (compreso il CYP3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/BCRP) a concentrazioni corrispondenti a quelle plasmatiche terapeutiche.

In vitro è stata studiata l'inibizione delle isoforme del citocromo (CYP) CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 e 3A4 e l'induzione delle isoforme CYP CYP1A2, 2B6, 2C19 e 3A4. In vitro è stata studiata l'inibizione delle proteine di trasporto P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 e BSEP. L'unico caso eventualmente rilevante in considerazione delle possibili interazioni è quello dell'inibizione di MRP3/4 a 1 μM.

È stato dimostrato in vivo che tra riociguat e midazolam, un tipico substrato del CYP3A4, non esiste alcuna interazione farmacocinetica reciproca.

Le pazienti non devono iniziare una gravidanza in corso di terapia con Adempas/Adempas junior (cfr. «Controindicazioni»). Quando co-somministrato con contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, riociguat (2,5 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti in soggetti sani di sesso femminile.

Riociguat e il suo principale metabolita hanno dimostrato di essere potenti inibitori del CYP1A1 in vitro. Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con medicamenti usati in concomitanza la cui eliminazione ha luogo in gran parte mediante processi di biotrasformazione CYP1A1-mediati (ad es. erlotinib, granisetron) non sono state studiate dal punto di vista clinico e, pertanto, non possono essere escluse.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Ad oggi non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Adempas/Adempas junior in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (malformazioni e aborti) (cfr. «Dati preclinici»), presumibilmente a causa dell'eccessivo effetto farmacodinamico di Adempas/Adempas junior. Pertanto Adempas/Adempas junior è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento con Adempas/Adempas junior.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Adempas/Adempas junior in donne che allattano al seno. I dati negli animali indicano che riociguat passa nel latte materno.

A causa dei possibili effetti indesiderati seri nei bambini allattati con latte materno, Adempas/Adempas junior non deve essere usato durante l'allattamento. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Adempas/Adempas junior, tenendo in considerazione il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici per valutare gli effetti di riociguat sulla fertilità. Studi sperimentali sugli animali non indicano una compromissione della fertilità, ma è stata osservata una riduzione del peso dei testicoli, la cui rilevanza clinica non è nota (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

È stato segnalato capogiro, che può compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti non devono mettersi al volante né impiegare macchine prima di conoscere la propria reazione ad Adempas/Adempas junior.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Adempas/Adempas junior negli adulti è stata esaminata nell'ambito di studi di fase III condotti in 681 pazienti con CTEPH e PAH che hanno ricevuto almeno una dose di riociguat.

Gli eventi indesiderati più comuni, manifestatisi in ≥10% dei pazienti trattati con Adempas/Adempas junior (fino a 2,5 mg tre volte al giorno), sono stati cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito.

Episodi di seria emottisi ed emorragia polmonare, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienti con CTEPH o PAH trattati con Adempas/Adempas junior (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il profilo di sicurezza di Adempas/Adempas junior è risultato simile in pazienti con CTEPH e con PAH; le frequenze degli effetti collaterali risultanti dagli studi clinici controllati con placebo di 12 e 16 settimane vengono quindi di seguito presentate in maniera raggruppata.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e la frequenza. La frequenza è definita come segue:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: sanguinamenti (epistassi, emottisi), anemia (incl. rispettivi parametri di laboratorio).

Non comune: emorragia polmonare*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (26,9%), capogiro (19,8%).

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione (incl. abbassamento di pressione arteriosa).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dispepsia (incl. fastidio epigastrico ed eruttazione) (18,6%), nausea (14,1%), diarrea (12,0%), vomito (10,2%).

Comune: dolore gastrointestinale e addominale, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, disfagia, addome disteso.

Patologie generali

Molto comune: edemi periferici (17,3%).

* In studi di estensione non controllati di osservazione a lungo termine è stato segnalato sanguinamento polmonare con esito fatale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di riociguat è stata esaminata in 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <18 anni per un periodo di 24 settimane nell'ambito di uno studio in aperto, non controllato (PATENT-CHILD). Lo studio prevedeva una fase di titolazione individuale della dose, a partire da 1 mg (adattata in base al peso) per 8 settimane e una fase di mantenimento della durata fino a 16 settimane. Inoltre, la sicurezza di riociguat è stata esaminata in pazienti pediatrici che hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione a lungo termine. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio, compresa la fase di estensione a lungo termine, sono stati ipotensione (16,7%) e cefalea (8,3%) e hanno interessato rispettivamente 4/24 pazienti e 2/24 pazienti.

Nel complesso i dati di sicurezza erano coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale negli adulti con dosi giornaliere totali di 9-25 mg di riociguat tra 2 e 32 giorni.

Le reazioni indesiderate sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non è disponibile un antidoto specifico.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure standard di supporto secondo necessità.

In caso di ipotensione pronunciata può essere necessario un supporto cardiovascolare attivo.

A causa del suo alto legame con le proteine plasmatiche è prevedibile che riociguat non sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02KX05

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Determina il legame del monossido di azoto (NO) all'enzima guanilato-ciclasi solubile (soluble guanylate cyclase, sGC), quindi la sGC catalizza la sintesi della molecola di segnale guanosina monofosfato ciclico (cGMP). La cGMP intracellulare svolge un ruolo importante nei processi che influiscono sul tono vascolare, di rilievo per quanto riguarda la proliferazione, la fibrosi e le reazioni infiammatorie.

L'ipertensione polmonare è associata a disfunzione endoteliale, riduzione della sintesi di NO e insufficiente stimolazione della via di segnalazione NO-sGC-cGMP.

Riociguat presenta un duplice meccanismo d'azione: da un lato potenzia l'effetto del NO sulla sGC e dall'altro riociguat stimola direttamente la sGC indipendentemente dal NO, attraverso un altro sito di legame. Riociguat ripristina così la via di segnalazione NO-sGC-cGMP e aumenta la generazione di cGMP.

Efficacia clinica

Studi clinici

CTEPH

Uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multinazionale, multicentrico (CHEST-1) ha arruolato pazienti adulti con CTEPH inoperabile (secondo la valutazione di una commissione indipendente) o persistente o recidivante dopo endoarteriectomia polmonare (PEA).

La popolazione di pazienti era composta da uomini e donne di età compresa tra 18 e 80 anni. La percentuale di pazienti con CTEPH inoperabile era del 72%, quella dei pazienti con CTEPH persistente o recidivante dopo PEA del 28%.

Per la maggior parte, all'inizio dello studio i pazienti sono stati classificati come classe funzionale II (31%) e III (64%) secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). La distanza percorsa nel test dei sei minuti di marcia (6-minute walking distance, 6MWD) a inizio studio è stata mediamente di 347 m.

Nell'ambito dello studio CHEST-1 sono stati trattati e valutati per la sicurezza 261 pazienti, assegnati in modo casuale a uno di due gruppi di trattamento: un gruppo ha ricevuto riociguat in monoterapia con dose titolata individualmente variabile da 0,5 a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno (n = 173, di seguito chiamato «gruppo riociguat») e l'altro gruppo ha ricevuto il placebo (n = 88). Durante la fase di titolazione di 8 settimane, la dose di riociguat è stata adeguata ogni due settimane in funzione della pressione arteriosa sistolica del paziente e della presenza di segni o sintomi di ipotensione. Alla fine dello studio, il 77% dei pazienti era trattato con 2,5 mg TID, il 12% con 2,0 mg TID, il 6% con 1,5 mg TID, il 4% con 1,0 mg TID e l'1% con 0,5 mg TID.

Endpoint primario:

L'endpoint primario era la variazione della 6MWD dal basale alla settimana 16 rispetto al placebo.

Alla settimana 16 (n = 261) l'aumento della 6MWD nel gruppo riociguat è stato di 46 m rispetto al gruppo placebo (intervallo di confidenza al 95% [IC]: da 25 m a 67 m; p <0,0001). L'aumento della 6MWD è stato riscontrato in entrambi i sottogruppi analizzati. Nei pazienti inoperabili (n = 189), l'aumento della 6MWD è stato di 54 m (IC al 95%: da 29 m a 79 m), mentre nei pazienti con CTEPH recidivante o persistente dopo PEA (n = 72) l'aumento registrato è stato di 27 m (IC al 95%: da –10 m a 63 m).

Trattamento a lungo termine

Uno studio di estensione in aperto (CHEST-2) ha incluso 237 pazienti adulti che avevano già completato lo studio CHEST-1. In CHEST-2, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose individualizzata di riociguat, fino a 2,5 mg tre volte al giorno. Complessivamente, 221 (93,2%) pazienti sono stati trattati per circa 1 anno (almeno 48 settimane), 205 (86,5%) pazienti per circa 2 anni (almeno 96 settimane) e 142 (59,9%) pazienti per circa 3 anni (almeno 144 settimane). La durata complessiva dell'esposizione al trattamento è stata di 834 anni-paziente.

La variazione media della distanza percorsa in 6 minuti di marcia (6MWD) dal basale alla settimana 12 (ultima osservazione fino alla settimana 12) in CHEST-2 (28 settimane in studio per CHEST-1 e CHEST-2) è stata di 57 m nel gruppo precedentemente trattato con 1,0-2,5 mg di riociguat e di 43 m nel gruppo precedentemente trattato con placebo. Il miglioramento della 6MWD è stato mantenuto in CHEST-2 fino alla fine dello studio. La variazione media dal basale per la popolazione totale (N = 237) è stata di 53 m a 12 mesi (n = 208), di 48 m a 24 mesi (n = 182) e di 49 m a 36 mesi (n = 117).

La probabilità di sopravvivenza a 1 anno è stata del 97%, a 2 anni del 93% e a 3 anni dell'89%. La sopravvivenza per i pazienti di classe funzionale OMS II a inizio studio dopo 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 97%, 94% e 90%, quella per i pazienti di classe funzionale OMS III è stata rispettivamente del 97%, 93% e 88%.

PAH

Uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multinazionale, multicentrico (PATENT-1) ha arruolato pazienti adulti con PAH precedentemente non trattati (50%) o pretrattati con un antagonista recettoriale dell'endotelina (ERA; 44%) o un analogo della prostaciclina (per via inalatoria, orale o sottocutanea; 6%).

La popolazione di pazienti era composta da uomini e donne di età compresa tra 18 e 80 anni con le seguenti diagnosi: PAH idiopatica (61%) o PAH ereditaria (2%), PAH associata ad altre malattie (patologie del connettivo, 25%; vizio cardiaco congenito, 8%; ipertensione portale, 3%) e PAH associata ad abuso di anoressizzanti o anfetamine (1%).

Per la maggior parte, all'inizio dello studio i pazienti sono stati classificati come classe funzionale OMS III (54%) e II (42%). La 6MWD all'inizio dello studio è stata mediamente di 363 m.

Nell'ambito dello studio PATENT-1 sono stati trattati e valutati per la sicurezza 443 pazienti, assegnati in modo casuale a uno di tre gruppi di trattamento. Il primo gruppo ha ricevuto riociguat in monoterapia con dose titolata individualmente variabile da 0,5 a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno (n = 254, di seguito chiamato «gruppo riociguat»), il secondo gruppo ha ricevuto il placebo (n = 126) e il terzo gruppo ha ricevuto una dose di riociguat che poteva essere titolata individualmente fino a un massimo di 1,5 mg tre volte al giorno («capped») (n = 63, braccio esplorativo della dose, nessuna analisi statistica). Durante la fase di titolazione di 8 settimane, la dose di riociguat è stata adeguata ogni due settimane in funzione della pressione arteriosa sistolica del paziente e della presenza di segni o sintomi di ipotensione. La fase di titolazione proseguiva fino al raggiungimento della dose individuale.

L'efficacia è stata dimostrata sia nei pazienti in monoterapia con riociguat sia in quelli in trattamento combinato con antagonisti recettoriali dell'endotelina o prostanoidi.

Endpoint primario:

L'endpoint primario era la variazione della 6MWD dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo.

Alla settimana 12 (n = 254) l'aumento della 6MWD nel gruppo riociguat è stato di 36 m rispetto al gruppo placebo (intervallo di confidenza al 95% [IC]: da 20 m a 52 m; p <0,0001). L'aumento della 6MWD in confronto al placebo è stato riscontrato in tutti i sottogruppi di riociguat analizzati. I pazienti precedentemente non trattati (n = 189) hanno presentato un miglioramento di 38 m (IC al 95%: da 14 m a 62 m), mentre il miglioramento dei pazienti pretrattati (n = 191) è stato di 36 m (IC al 95%: da 15 m a 56 m). Un'ulteriore analisi esplorativa dei sottogruppi ha evidenziato un effetto dovuto al trattamento di 26 m nei pazienti pretrattati con ERA (n = 167) (IC al 95%: da 5 m a 46 m) e un effetto dovuto al trattamento di 101 m nei pazienti pretrattati con analoghi della prostaciclina (n = 27) (IC al 95%: da 27 m a 176 m).

Trattamento a lungo termine

Uno studio di estensione in aperto (PATENT-2) ha incluso 396 pazienti adulti che avevano completato lo studio PATENT-1 fino ad una data predefinita. In PATENT-2, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose individualizzata di riociguat, fino a 2,5 mg tre volte al giorno. La durata dell'esposizione al trattamento è stata di circa 1 anno (almeno 48 settimane) nel 90% dei pazienti, di 2 anni (almeno 96 settimane) nell'85% dei pazienti e di 3 anni (almeno 144 settimane) nel 70% dei pazienti. La durata complessiva dell'esposizione al trattamento è stata di 1491 anni-paziente.

La variazione media della 6MWD dal basale alla settimana 12 (ultima osservazione fino alla settimana 12) in PATENT-2 (24 settimane in studio per PATENT-1 e PATENT-2) è stata di 52 m nel gruppo precedentemente trattato con 1,0-2,5 mg di riociguat (individual dose titration, IDT), di 45 m nel gruppo precedentemente trattato con placebo e di 52 m nel gruppo precedentemente trattato con 1,0-1,5 mg di riociguat (capped titration, CT). Il miglioramento della 6MWD è stato mantenuto in PATENT-2 fino alla fine dello studio. La variazione media dal basale per la popolazione totale (N = 396) è stata di 50 m a 12 mesi (n = 347), di 46 m a 24 mesi (n = 311) e di 46 m a 36 mesi (n = 238).

La probabilità di sopravvivenza a 1 anno è stata del 97%, a 2 anni del 93% e a 3 anni dell'88%. La sopravvivenza per i pazienti di classe funzionale OMS II a inizio studio dopo 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 98%, 96% e 93%, quella per i pazienti di classe funzionale OMS III a inizio studio è stata rispettivamente del 96%, 91% e 84%.

Studi nei bambini e negli adolescenti con ipertensione polmonare arteriosa

PATENT-CHILD

La sicurezza e la tollerabilità di riociguat tre volte al giorno per 24 settimane sono state valutate in uno studio in aperto, non controllato, su 24 pazienti pediatrici con PAH di età compresa tra 6 e <18 anni (mediana: 9,5 anni). Sono stati inclusi solo pazienti in terapia stabile con ERA (n = 15, 62,5%) o ERA + analoghi della prostaciclina (PCA) (n = 9, 37,5%). Il trattamento in atto per la PAH è stato proseguito nel corso dello studio. Il principale endpoint esplorativo di efficacia era la capacità di esercizio fisico (6MWD).

Le cause della PAH erano: PAH idiopatica (n = 18, 75,0%), PAH congenita persistente nonostante la chiusura dello shunt (n = 4, 16,7%), PAH ereditaria (n = 1, 4,2%) e ipertensione polmonare associata ad anomalie dello sviluppo (n = 1, 4,2%). Sono state incluse due diverse fasce d'età (da ≥6 a <12 anni [n = 6] e da ≥12 a <18 anni [n = 18]).

A inizio studio la maggior parte dei pazienti risultava nella classe funzionale OMS  II (n = 18, 75%). Un paziente (4,2%) risultava nella classe funzionale OMS I e cinque pazienti (20,8%) nella classe funzionale OMS III. La 6MWD media a inizio studio era di 442,12 m (SD 109,67, n = 23).

Ventuno pazienti hanno completato l'intera fase di trattamento di 24 settimane e 3 pazienti hanno interrotto precocemente lo studio a causa di eventi avversi.

I pazienti con valutazioni a inizio studio e dopo 24 settimane hanno mostrato i seguenti risultati:

• la variazione media della 6MWD rispetto al basale è stata di +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)

• la classe funzionale OMS è rimasta stabile rispetto al basale (n = 21)

• la variazione mediana del NT-proBNP è stata di -12,05 pg/ml (n = 14).

Due pazienti sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca destra.

Trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con PAH

I dati a lungo termine sono stati raccolti da 21 pazienti che hanno completato le prime 24 settimane di trattamento nello studio PATENT-CHILD. La fase di estensione a lungo termine (LTE) non si è ancora conclusa e i dati descritti riguardano il trattamento nell'arco di 24 mesi. Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere riociguat in combinazione con ERA o ERA + PCA. La durata complessiva media dell'esposizione a riociguat è stata di 109,79 ± 80,38 settimane (fino a 311,9 settimane), con il 37,5% dei pazienti (n = 9) trattato per almeno 104 settimane e l'8,3% dei pazienti (n = 2) trattato per almeno 208 settimane.

Durante la LTE, la 6MWD è rimasta mediamente superiore a 400 m. Le variazioni medie osservate rispetto al basale sono state +5,86 m (SD 44,56; n = 16) dopo 6 mesi, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) dopo 12 mesi, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) dopo 18 mesi e -11,80 m (SD 35,40, n = 4) dopo 24 mesi. Le visite successive comprendevano i dati di solo 4 pazienti o meno, pertanto non sono qui riportati.

La maggior parte dei pazienti è rimasta stabilmente nella classe funzionale OMS II dall'inizio dello studio fino a dopo il mese 24. Nel corso della fase principale è stato osservato un peggioramento clinico in un totale di 8 soggetti (33,3%). Per 5 pazienti (20,8%) è stata riportata ospedalizzazione per insufficienza cardiaca destra. Durante il periodo di osservazione, non si sono verificati decessi.

Sicurezza a lungo termine nella PAH e CTEPH

Lo studio sulla sicurezza EXPERT, condotto dopo l'omologazione, è stato uno studio di coorte non interventistico, non controllato, prospettico, globale, multicentrico al quale hanno partecipato 1282 pazienti affetti da CTEPH (n = 956) e PAH (n = 326) trattati con riociguat, volto a valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine del medicamento nella pratica clinica. La durata complessiva dell'esposizione al medicamento è stata di 1898 anni-paziente. Per 794/1282 pazienti (61,9%) è stato riportato un periodo di osservazione di almeno 21 mesi.

I risultati di EXPERT sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di riociguat emerso dai precedenti studi clinici condotti per la PAH e CTEPH.

Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP)

Uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RISE-IIP) per valutare l'efficacia e la sicurezza di riociguat in pazienti affetti da ipertensione polmonare sintomatica associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) è stato concluso anticipatamente a causa di un aumentato rischio di mortalità e di effetti collaterali seri in pazienti trattati con riociguat e a causa della mancanza di efficacia. Durante la fase principale dello studio un maggior numero di pazienti trattati con riociguat è deceduto (11% vs 4%) e/o ha manifestato eventi indesiderati seri (37% vs 23%). Nella fase di estensione a lungo termine, un maggior numero di pazienti passati dal gruppo placebo a riociguat (21%) è deceduto rispetto a quelli che hanno continuato nel gruppo riociguat (3%).

Pertanto, riociguat non deve essere usato in pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (cfr. «Controindicazioni»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Adulti

La biodisponibilità assoluta di riociguat è elevata (94%). Riociguat è assorbito rapidamente e la concentrazione massima (C_max) si raggiunge 1-1,5 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di riociguat con il cibo non ha alcun effetto sull'AUC, mentre ha provocato una diminuzione di lieve entità della C_max (riduzione del 35%). Ciò non è considerato clinicamente rilevante e, pertanto, riociguat può essere assunto con o senza cibo.

La biodisponibilità (AUC e C_max) di Adempas è paragonabile sia che il medicamento venga somministrato oralmente come compressa frantumata in sospensione in purea di mele o in acqua sia che venga somministrato come compressa intera (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

I bambini e gli adolescenti hanno ricevuto la compressa o la sospensione di riociguat con o senza cibo. Una modellazione farmacocinetica di popolazione ha mostrato che a seguito di somministrazione orale riociguat nei bambini e negli adolescenti viene assorbito rapidamente esattamente come negli adulti. Tra la formulazione in compresse e la sospensione non sono state osservate differenze in termini di velocità dell'assorbimento o entità dell'assorbimento.

Farmacocinetica di riociguat in adulti sani (in riferimento a una dose da 2,5 mg)

La concentrazione plasmatica massima (C_max) media (mediana) di riociguat in adulti sani è di 81,1 µg/l [intervallo (min-max) 31,4-129] dopo singola somministrazione, mentre ammonta a 119 µg/l [43,6-189] dopo somministrazioni multiple di 2,5 mg TID. L'esposizione totale (AUC) a riociguat è pari a 407 [112-520] mg*h/l dopo singola somministrazione e a 490 [151-1212] mg*h/l dopo somministrazioni multiple. La concentrazione di riociguat alla fine di un intervallo posologico (C_trough) è di 33,5 [3,56-69,5] µg/l dopo singola somministrazione e di 43,0 [4,96-177] µg/l dopo somministrazioni multiple. L'emivita di riociguat in adulti sani è di 6,22 [2,16-43,5] h.

I pazienti con ipertensione polmonare presentano un'esposizione maggiore a riociguat e un'emivita più protratta rispetto agli adulti sani, il che è riconducibile sia all'età avanzata, alla disfunzione renale e alla ridotta clearance epatobiliare sia alle alterazioni patologiche della malattia di base, ad es. ridotto output cardiaco, shunt epatici ecc.

Farmacocinetica di riociguat 2,5 mg in pazienti con ipertensione polmonare (in riferimento a una dose da 2,5 mg)

La concentrazione plasmatica massima (C_max) media (mediana) di riociguat in pazienti con ipertensione polmonare è di 120 µg/l [intervallo (min-max) 74,7-172] dopo singola somministrazione, mentre ammonta a 210 µg/l [78,1-439] dopo somministrazioni multiple di 2,5 mg TID. L'esposizione totale (AUC) a riociguat è pari a 1457 [598-3121] mg*h/l dopo singola somministrazione e a 1486 [419-3314] mg*h/l dopo somministrazioni multiple. La concentrazione di riociguat alla fine di un intervallo posologico (C_trough) è di 75,2 [40,3-110] µg/l dopo singola somministrazione e di 156 [16,2-384] µg/l dopo somministrazioni multiple. L'emivita di riociguat in pazienti affetti da ipertensione polmonare è di 12,9 [1,97-30,5] h.

Distribuzione

Adulti

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 95%; i componenti principali del legame sono l'albumina sierica e l'α1 glicoproteina acida.

Il volume di distribuzione è moderato e allo stato stazionario è di circa 30 litri.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici sul legame di riociguat alle proteine plasmatiche per i bambini e gli adolescenti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, stimato mediante modellazione farmacocinetica di popolazione, è mediamente di 26 litri nei bambini e negli adolescenti (età compresa tra 6 e <18 anni) dopo somministrazione orale di riociguat.

Metabolismo

Adulti

La N-demetilazione, catalizzata da CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2, è la principale via di biotrasformazione di riociguat e dà origine al principale metabolita attivo circolante M1 (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat), che a sua volta viene metabolizzato a N-glucuronide farmacologicamente inattivo (M4). È inoltre presente in quantità minori un altro metabolita, M3, formato dalla N-debenzilazione di riociguat.

Il CYP1A1, enzima coinvolto nella formazione del principale metabolita di riociguat nel fegato e nel polmone, è inducibile dagli idrocarburi aromatici policiclici presenti, ad esempio, nel fumo di sigaretta.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici sul metabolismo per i bambini e gli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Eliminazione

Adulti

L'eliminazione di riociguat avviene tramite metabolizzazione, per escrezione diretta della sostanza progenitrice immodificata per via biliare e fecale e per escrezione renale della sostanza immodificata tramite filtrazione glomerulare. In uno studio di bilancio di massa, il 33-45% della dose di riociguat (sostanza progenitrice e metaboliti) è stato escreto per via renale, mentre il 48-59% della dose è stato escreto per via biliare/fecale. Approssimativamente il 4-19% della dose somministrata è stato ritrovato sotto forma di riociguat immodificato nelle urine e il 9-44% circa nelle feci.

Il 7-23% della dose è stato escreto con le urine come metabolita principale M1 e il 15-43% con le feci. I metaboliti M3 (<2% della dose) e M4 (4-19% della dose) sono stati escreti esclusivamente nelle urine.

Con una clearance sistemica di circa 3-6 litri per ora, riociguat può essere definito un medicamento a bassa clearance («low clearance drug»). L'emivita di eliminazione è di circa 7 ore negli individui sani e di circa 12 ore nei pazienti.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili specifici studi sul bilancio di massa e dati sul metabolismo per i bambini e gli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

La clearance stimata mediante modellazione farmacocinetica di popolazione nei bambini e negli adolescenti (età compresa tra 6 e <18 anni) dopo somministrazione orale di riociguat è mediamente di 2,48 l/h. La media geometrica delle emivite stimata mediante modellazione farmacocinetica di popolazione è risultata di 8,24 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di riociguat è lineare nell'intervallo compreso tra 0,5 e 2,5 mg.

La variabilità interindividuale (CV%) dell'esposizione (AUC) a riociguat è del 60% circa a tutte le posologie.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti cirrotici (non fumatori) con funzionalità epatica lievemente compromessa (Child Pugh A), l'esposizione è risultata moderatamente aumentata (di 1,35 volte) rispetto ai controlli sani (intervallo di confidenza al 90%: 0,93-1,98) (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti cirrotici (non fumatori) con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh B), l'esposizione media (AUC) a riociguat è aumentata di 1,51 volte rispetto ai controlli sani (intervallo di confidenza al 90%: 1,02-2,24) (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child Pugh C), pertanto l'uso di Adempas/Adempas junior in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati clinici nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Complessivamente, i valori medi di esposizione a riociguat, normalizzati in base alla dose e al peso, sono stati più elevati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale. Lo stesso si applica anche ai corrispondenti valori del metabolita principale. Nei soggetti (non fumatori) con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 80-50 ml/min), moderata (clearance della creatinina <50-30 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), l'esposizione (AUC) a riociguat è risultata aumentata rispettivamente di 1,53 volte (intervallo di confidenza al 90%: 1,02-2,28), 2,39 volte (intervallo di confidenza al 90%: 1,61-3,57) e 1,54 volte (intervallo di confidenza al 90%: 1,05-2,26) (cfr. «Posologia/impiego»).

I dati relativi a pazienti con ipertensione polmonare e clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min sono limitati. L'uso di Adempas/Adempas junior non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min o in dialisi. Di conseguenza, l'uso in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche è prevedibile che riociguat non sia dializzabile.

Non sono disponibili dati clinici nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) la concentrazione plasmatica è stata più alta che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi più elevati del 40% circa nei pazienti anziani, dovuti soprattutto alla ridotta clearance totale (apparente) e renale  (cfr. «Posologia/impiego»).

Differenze dovute a sesso, etnia e peso

I dati di farmacocinetica non evidenziano differenze di rilievo dovute al sesso, alla provenienza etnica o al peso corporeo nell'esposizione a riociguat.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Negli adulti esiste una correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica di riociguat e i parametri emodinamici come ad es. la resistenza vascolare sia sistemica che polmonare, la pressione arteriosa sistolica e la gittata cardiaca.

Nello studio PATENT-CHILD non sono stati esaminati parametri emodinamici invasivi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Negli studi di sicurezza farmacologica condotti nel ratto e nel cane sono stati riscontrati principalmente effetti cardiocircolatori dovuti all'attività farmacodinamica. Sono stati osservati inibizione dell'aggregazione piastrinica in vitro e prolungamento del tempo di sanguinamento nel ratto e nel topo in vivo.

Tossicità per somministrazione ripetuta)

Numerosi effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono stati riconducibili all'eccessiva attività farmacodinamica di riociguat (effetto di rilassamento della muscolatura liscia). Tra questi si annoverano effetti emodinamici con alterazioni compensatorie della conta eritrocitaria e delle ghiandole surrenali e disturbi gastrointestinali.

In ratti giovani e adolescenti in rapida crescita sono stati rilevati effetti sullo sviluppo osseo (aumento della massa ossea totale). Gli stessi effetti non sono stati osservati in seguito a somministrazione di riociguat a ratti adulti.

Genotossicità

Negli studi convenzionali non è stata riscontrata genotossicità.

Cancerogenicità

Riociguat non è risultato cancerogeno nel ratto dopo esposizioni sistemiche fino a sei volte l'esposizione terapeutica nell'uomo.

Nello studio di cancerogenicità nel topo sono state osservate compromissione della motilità gastrointestinale, disbiosi e infiammazioni croniche, seguite da degenerazione della mucosa e iperplasia reattiva, come pure da un aumento statisticamente non significativo del numero di tumori intestinali a esposizioni terapeutiche umane. Questa successione di eventi è una reazione tipica del topo a stimoli, per esempio, di natura infiammatoria o degenerativa; i tumori non vengono quindi considerati rilevanti per l'essere umano.

In generale, le differenze riscontrate negli effetti del principale metabolita demetilato, anch'esso ampiamente studiato, rispetto alla sostanza progenitrice sono state qualitativamente irrilevanti. A differenza di riociguat, a dosi elevate ha causato nefrotossicità, specialmente nel ratto, con margini di sicurezza di almeno 8 rispetto all'esposizione terapeutica. Di conseguenza, non si prevede alcun rischio per gli esseri umani.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio di fertilità nel ratto, a un'esposizione sistemica corrispondente a circa 7 volte l'esposizione nell'uomo, è stata riscontrata una riduzione del peso dei testicoli, mentre non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile e femminile.

È stato osservato un passaggio moderato attraverso la barriera placentare. Studi di tossicità dello sviluppo nel ratto e nel coniglio hanno mostrato per riociguat una tossicità per la riproduzione. Nel ratto, data un'esposizione sistemica delle madri circa 8 volte (AUC_unbound) la dose massima raccomandata nell'uomo (MHRD) vi è stata una riduzione del tasso di gestazione a seguito di riassorbimenti precoci. A questo livello di esposizione il tasso di malformazioni cardiache è aumentato significativamente. Malformazioni cardiache si sono tuttavia verificate in singoli animali già a un'esposizione compresa nell'intervallo terapeutico per l'uomo. Nel coniglio, già a partire da un'esposizione sistemica corrispondente a 4 volte l'esposizione (AUC_unbound) alla MHRD si sono verificati aborti e tossicità fetale.

Studio di tossicità con animali giovani

Riociguat è stato esaminato in ratti giovani a partire dal giorno 6 postnatale per una durata del trattamento di 3 mesi. Come nei ratti adolescenti e adulti, il profilo tossicologico nei ratti giovani era caratterizzato da effetti secondari dovuti a una farmacodinamica eccessiva. Non sono stati identificati nuovi organi bersaglio.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Compresse rivestite con film:

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Granulato per sospensione orale:

Granulato (prima della preparazione):

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare.

Granulato (dopo la preparazione):

Dopo la preparazione, la sospensione orale di Adempas junior ha una stabilità di 14 giorni a partire dalla data di preparazione, a temperature inferiori a 30°C. Non congelare. Conservare in posizione verticale.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per la manipolazione di Adempas granulato per sospensione orale

Le istruzioni per l'uso allegate al medicamento contengono informazioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione della sospensione. I genitori e/o le persone che si prendono cura dei pazienti devono essere avvisati di leggere le istruzioni per l'uso prima di preparare la sospensione e di somministrarla a pazienti pediatrici. Il volume della dose individuale adattata al peso corporeo e la frequenza di somministrazione devono essere stabiliti e riportati sulla confezione dal medico prescrittore. Per garantire una posologia corretta, la confezione contiene, oltre al medicamento, tutto il materiale necessario per la sospensione del granulato e la somministrazione della sospensione orale così ottenuta (siringa per l'acqua, adattatore, siringa dosatrice blu e flacone contenente il granulato) (esclusa l'acqua potabile non gassata).

Prima della somministrazione, il granulato deve essere miscelato con acqua potabile non gassata, per ottenere una sospensione omogenea. Il flacone deve essere agitato per almeno 60 secondi dopo la ricostituzione e per almeno 10 secondi prima di ogni somministrazione. Per la somministrazione dopo la ricostituzione, è allegata alla confezione la siringa dosatrice blu (5 ml o 10 ml).

Numero dell'omologazione

62903 (Swissmedic) – Compresse rivestite con film

69929 (Swissmedic) – Granulato per sospensione orale

Confezioni

Compresse rivestite con film

Adempas compresse rivestite con film 0,5 mg 42. (B)

Adempas compresse rivestite con film 0,5 mg 84. (B)

Adempas compresse rivestite con film 1,0 mg 42. (B)

Adempas compresse rivestite con film 1,0 mg 84. (B)

Adempas compresse rivestite con film 1,5 mg 42. (B)

Adempas compresse rivestite con film 1,5 mg 84. (B)

Adempas compresse rivestite con film 2,0 mg 42. (B)

Adempas compresse rivestite con film 2,0 mg 84. (B)

Adempas compresse rivestite con film 2,5 mg 42. (B)

Adempas compresse rivestite con film 2,5 mg 84. (B)

Granulato per sospensione orale

Confezione contenente un flacone di vetro (200 ml) con 10,5 g di granulato, una siringa per l'acqua da 100 ml, due siringhe dosatrici blu da 5 ml, due siringhe dosatrici blu da 10 ml e un adattatore. (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Svizzera) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Luglio 2025.