Gardasil® 9Gardasil® 9
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Composizione
Principi attivi
Proteina L1 di papillomavirus umano1 dei tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 582,3
1 Papillomavirus umano = HPV.
2 Proteina L1 sotto forma di particelle virus-simili prodotte in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 [ceppo 1895]) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
3 Adsorbita sull'adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 mg di Al).
Sostanze ausiliarie
Sodio cloruro, L-istidina, polisorbato 80, borace, alluminio come alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 mg di Al) e acqua per preparazioni iniettabili.
Una dose contiene 3,78 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Siringa preriempita di sospensione iniettabile.
Ogni dose di vaccino (0,5 ml) contiene 30 µg di HPV 6, 40 µg di HPV 11 e 18 ciascuno, 60 µg di HPV 16 e 20 µg di HPV 31, 33, 45, 52, 58 ciascuno.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Gardasil 9 è un vaccino per la prevenzione delle seguenti malattie causate dai tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 di papillomavirus umano (HPV):
路In ragazze e donne di età compresa tra 9 e 45 anni:
carcinomi di cervice, vulva, vagina e ano, lesioni precancerose nella regione ano-genitale (cervice, vulva, vagina e ano) e condilomi genitali (Condyloma acuminata).
路In ragazzi e uomini di età compresa tra 9 e 26 anni:
carcinoma anale, lesioni anali precancerose e condilomi genitali (Condyloma acuminata).
Per importanti informazioni a supporto di queste indicazioni e sull'efficacia e la risposta immunitaria nelle diverse popolazioni di studio, tenendo conto di età, sesso e precedente esposizione a HPV, vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica».
Gardasil 9 deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.
Posologia/Impiego
Individui di età compresa tra 9 e 14 anni (inclusi) al momento della prima iniezione
L'immunizzazione di base consta di 3 dosi singole da 0,5 ml ciascuna, somministrate secondo lo schema seguente: mesi 0, 2, 6.
Qualora fosse necessario uno schema vaccinale differente da quello qui specificato, la seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima, e la terza dose almeno tre mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 12 mesi.
In alternativa, Gardasil 9 può essere somministrato secondo uno schema vaccinale a 2 dosi (vedere «Proprietà/effetti»). La seconda dose deve essere somministrata tra i 5 e i 13 mesi dopo la prima dose. Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima che siano trascorsi 5 mesi dalla prima dose, deve sempre essere somministrata una terza dose.
Individui di età pari o superiore a 15 anni al momento della prima iniezione
Gardasil 9 deve essere somministrato secondo uno schema vaccinale a 3 dosi (mesi 0, 2, 6).
La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima, e la terza dose almeno tre mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.
Gardasil 9 deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.
Per gli individui che hanno già ricevuto una dose di Gardasil 9 si raccomanda di completare ugualmente lo schema vaccinale con Gardasil 9 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Attualmente non è ancora noto se sia necessaria una vaccinazione di richiamo.
Gardasil 9 contiene 9 proteine capsidiche L1 dell'HPV, vale a dire degli stessi 4 tipi di HPV (6, 11, 16, 18) presenti nel vaccino quadrivalente Gardasil e di altri 5 tipi di HPV (31, 33, 45, 52, 58), e come adiuvante usa lo stesso alluminio idrossifosfato solfato amorfo del vaccino quadrivalente Gardasil.
Con Gardasil 9 non sono stati effettuati studi con somministrazione di differenti vaccini anti-HPV (intercambiabilità).
Gardasil 9 è stato esaminato in individui che in precedenza avevano ricevuto Gardasil (vedere «Proprietà/effetti»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Gardasil 9 nei bambini di età inferiore a 9 anni non sono state esaminate. Non sono disponibili dati di studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»).
Modo di somministrazione
Il vaccino deve essere somministrato per via intramuscolare, preferibilmente nella regione del muscolo deltoide del braccio o nella regione anterolaterale superiore della coscia.
Gardasil 9 non deve essere somministrato per via intravascolare. Poiché non sono disponibili dati sulla somministrazione sottocutanea e intradermica, questi modi di somministrazione non sono raccomandati (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli altri componenti.
Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo la somministrazione di una dose di Gardasil 9 o Gardasil non devono ricevere Gardasil 9.
La somministrazione di Gardasil 9 deve essere rimandata se il soggetto da vaccinare presenta una malattia febbrile acuta grave. Tuttavia, la presenza di una lieve infezione, ad esempio delle vie respiratorie superiori, o un lieve aumento della temperatura non costituiscono una controindicazione alla vaccinazione.
Avvertenze e misure precauzionali
Nella decisione di somministrare il vaccino si deve considerare una possibile precedente esposizione all'HPV e il possibile beneficio derivante dalla vaccinazione.
Come per tutti i vaccini iniettabili, nell'eventualità di rare reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione del vaccino devono essere immediatamente disponibili adeguate possibilità di trattamento.
Una sincope (svenimento), talvolta associata a cadute, si può verificare dopo o persino anche prima di qualunque vaccinazione, specialmente negli adolescenti, come risposta psicogena all'iniezione con ago. Durante la fase di recupero può essere accompagnata da vari sintomi neurologici quali disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti. Pertanto, dopo la vaccinazione con Gardasil 9 i soggetti vaccinati devono essere tenuti sotto osservazione per circa 15 minuti. È importante adottare misure appropriate per evitare infortuni a causa dello svenimento.
Come con tutti i vaccini, la vaccinazione con Gardasil 9 potrebbe non proteggere tutti i soggetti vaccinati.
Gardasil 9 protegge soltanto da malattie dovute ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (vedere «Proprietà/effetti»). Pertanto si devono mantenere le misure adatte a proteggere dalle malattie a trasmissione sessuale.
Gardasil 9 va usato solo a scopo profilattico e non ha effetti su infezioni da HPV attive o patologie cliniche già esistenti.
Per Gardasil 9 non è stato dimostrato un effetto terapeutico. Pertanto il vaccino non è indicato per la terapia dei carcinomi di cervice, vulva e ano, di lesioni displastiche di alto grado a carico di cervice, vulva, vagina e ano o di condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni associate a HPV già esistenti.
Gardasil 9 non protegge da lesioni dovute a un tipo di HPV contenuto nel vaccino, se al momento della vaccinazione il soggetto da vaccinare è infettato con quel tipo di HPV (vedere «Efficacia clinica»).
La vaccinazione non sostituisce gli esami di routine per la prevenzione del tumore del collo dell'utero. Poiché nessun vaccino è efficace al 100% e Gardasil 9 non protegge da tutti i tipi di HPV né è efficace in presenza di infezioni da HPV, gli esami di routine per la prevenzione del tumore del collo dell'utero rimangono di importanza fondamentale e devono essere effettuati conformemente alle raccomandazioni.
Non vi sono dati sulla somministrazione di Gardasil 9 a individui con funzione immunitaria compromessa. La sicurezza e l'immunogenicità del vaccino quadrivalente Gardasil sono state esaminate in bambini di età compresa tra 7 e 12 anni con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) fino a 1 mese dopo la 3° dose (7 mesi).
Gli individui con compromissione della funzione immunitaria dovuta a una terapia con potenti immunosoppressori, a un difetto genetico, a un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ad altre cause potrebbero non sviluppare una risposta immunitaria al vaccino.
Il vaccino deve essere somministrato con cautela a individui affetti da trombocitopenia o da un altro disturbo della coagulazione, poiché in queste persone può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare.
Ad oggi non è nota la durata dell'effetto protettivo. Per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stata dimostrata un'efficacia protettiva persistente per un periodo fino a 10 anni dopo il completamento dello schema vaccinale a 3 dosi con il vaccino anti-HPV quadrivalente. Per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 non vi sono dati sull'efficacia di Gardasil 9 relativi a periodi di osservazione superiori a 5,5 anni (vedere «Proprietà/effetti»).
Non sono disponibili dati sulla sicurezza, sull'immunogenicità o sull'efficacia a supporto dell'intercambiabilità di Gardasil 9 con vaccini anti-HPV bivalenti o quadrivalenti.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o emoderivati nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino.
Somministrazione concomitante con altri vaccini
La somministrazione concomitante di Gardasil 9 con vaccini ricombinanti dell'epatite B non è stata esaminata e pertanto non è raccomandata.
La somministrazione concomitante del vaccino quadrivalente Gardasil (ma in sedi d'iniezione differenti nel caso di vaccini iniettabili) con un vaccino ricombinante dell'epatite B non ha influenzato la risposta immunitaria ai tipi di HPV. I tassi di sieroprotezione (la percentuale di soggetti vaccinati che hanno raggiunto una concentrazione protettiva di anticorpi anti-HBs ≥10 mUI/ml) non hanno subito variazioni (96,5% in caso di somministrazione concomitante e 97,5% in caso di singola somministrazione di un vaccino anti-epatite B). Le medie geometriche delle concentrazioni di anticorpi anti-HBs sono risultate più basse con la somministrazione concomitante.
Gardasil 9 può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contro difterite (d) e tetano (T), combinato con pertosse (componente acellulare [ap]) e/o poliomielite (virus inattivati [IPV] (vaccini Tdap, Td-IPV, Tdap-IPV) senza compromettere in misura significativa la risposta anticorpale ai componenti dei vaccini. Questi dati si basano sui risultati di uno studio clinico in cui il vaccino combinato Tdap-IPV è stato somministrato in concomitanza con la 1° dose di Gardasil 9 (vedere «Effetti indesiderati»).
Somministrazione con contraccettivi ormonali
Negli studi clinici, il 60,2% delle donne vaccinate con Gardasil 9 di età compresa tra 16 e 26 anni usava contraccettivi ormonali durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici. L'uso di contraccettivi ormonali non sembra influenzare la risposta immunitaria a Gardasil 9.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi specifici sulla somministrazione di Gardasil 9 a donne incinte. I dati relativi a oltre 1000 donne in gravidanza che nell'ambito di studi clinici sono state esposte a Gardasil 9 e l'esperienza dopo l'introduzione sul mercato non evidenziano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei correlati al vaccino quando Gardasil 9 viene somministrato durante la gravidanza. Queste gravidanze si sono verificate in donne che erano già incinte al momento della vaccinazione oppure che sono rimaste incinte durante il periodo di follow-up nell'ambito di studi clinici. Come misura precauzionale, è opportuno evitare la somministrazione di Gardasil 9 durante la gravidanza. Raccomandare alle donne che restano incinte nel corso della somministrazione del ciclo vaccinale di interromperlo o di rimandare la vaccinazione fino alla conclusione della gravidanza.
Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di Gardasil 9, 2586 donne (1347 nel gruppo Gardasil 9 e 1239 nel gruppo Gardasil) hanno riferito almeno una gravidanza. I tipi di anomalie o la percentuale delle gravidanze con esito indesiderato nelle persone che hanno ricevuto Gardasil 9 o Gardasil sono risultati comparabili e coerenti con quelli della popolazione generale.
Gli studi sperimentali sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).
Esperienze dopo l'immissione sul mercato
In un registro delle gravidanze di sei anni relativo a Gardasil 9, sono state inserite 185 donne che erano state esposte inavvertitamente a Gardasil 9 nel mese precedente all'ultima mestruazione (LMP) o in un momento qualsiasi della gravidanza, 180 delle quali sono state sottoposte a un follow-up prospettico. Dopo l'esclusione degli aborti volontari (n=1), delle gravidanze tubariche (n=0) e delle gravidanze che non è stato possibile seguire in follow-up (n=110), sono rimaste 69 gravidanze con esito noto. La frequenza di aborti spontanei e gravi difetti alla nascita è stata pari al 4,3% delle gravidanze (3/69) o al 4,5% dei lattanti nati vivi (3/67). Le frequenze degli esiti valutati nella popolazione prospettica corrispondevano alle frequenze di base stimate.
I dati relativi alle gravidanze con esito indesiderato per Gardasil sono riportati di seguito, essendo questi rilevanti per Gardasil 9 in quanto i vaccini hanno una composizione simile e contengono proteine HPV-L1 di 4 degli stessi tipi di HPV.
In un registro delle gravidanze di cinque anni relativo a Gardasil, sono state inserite 2942 donne che erano state esposte inavvertitamente a Gardasil 9 nel mese precedente all'ultima mestruazione o in un momento qualsiasi della gravidanza; 2566 delle quali sono state sottoposte a un follow-up prospettico. Dopo l'esclusione degli aborti volontari (n=107), delle gravidanze tubariche (n=5) e delle gravidanze che non è stato possibile seguire in follow-up (n=814), sono rimaste 1640 gravidanze con esito noto. La frequenza di aborti spontanei e gravi difetti alla nascita è stata pari al 6,8% delle gravidanze (111/1640) o al 2,4% dei lattanti nati vivi (37/1527). Le frequenze degli esiti valutati nella popolazione prospettica corrispondevano alle frequenze di base stimate.
In due studi di post-marketing su Gardasil (uno condotto negli Stati Uniti e l'altro nei Paesi nordici), gli esiti delle gravidanze sono stati valutati in modo retrospettivo nelle partecipanti che avevano ricevuto Gardasil nel mese precedente all'ultima mestruazione o in un momento qualsiasi della gravidanza. Nella banca dati statunitense degli studi, sono state analizzate 1740 gravidanze esposte a Gardasil con esito noto, e la frequenza stimata di aborti spontanei confermati non è stata superiore al 8%. La frequenza dei difetti alla nascita complessivi è stata del 6,5% dei lattanti nati vivi (43/665), mentre gravi difetti alla nascita si sono manifestati nel 3,6% dei lattanti nati vivi (24/665). Nello studio di registrazione nordico sono stati visitati 499 lattanti nati vivi alla ricerca di gravi difetti alla nascita. La frequenza di gravi difetti alla nascita era pari al 5,4% (27/499). In entrambi gli studi, la frequenza degli esiti valutati non ha evidenziato un maggior rischio correlato alla somministrazione di Gardasil nel giro di un mese dall'ultima mestruazione o in un momento qualsiasi della gravidanza.
Allattamento
Un totale di 92 stavano allattando al seno durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici di Gardasil 9 in donne di età compresa tra 16 e 26 anni. Negli studi, l'immunogenicità del vaccino era comparabile tra le donne in allattamento al seno a cui è stato somministrato Gardasil 9 e quelle che non allattavano al seno durante la vaccinazione. Inoltre, il profilo degli effetti indesiderati per le donne che allattavano al seno è risultato comparabile con quello della popolazione di sicurezza globale. Non si sono verificati effetti indesiderati seri nei lattanti allattati al seno durante la vaccinazione.
Pertanto Gardasil 9 può essere somministrato durante l'allattamento.
Fertilità
Non vi sono evidenze che indicano che la somministrazione di Gardasil 9 ha effetti indesiderati sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
In 7 studi clinici, i partecipanti hanno ricevuto Gardasil 9 dell'arruolamento nello studio e circa 2 e 6 mesi dopo. La sicurezza è stata documentata per un periodo di 14 giorni dopo ogni dose di Gardasil 9 o Gardasil usando le schede di vaccinazione per il monitoraggio («vaccination report card, VRC-aided surveillance»).
In totale 15 776 individui (di cui 10 495 individui di età compresa tra 16 e 26 anni e 5281 adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni al momento dell'arruolamento nello studio) hanno ricevuto Gardasil 9. Solo pochi soggetti (0,1%) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.
In uno studio clinico, comprendente 640 individui di età compresa tra 27 e 45 anni e 570 individui di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto Gardasil 9, il profilo di sicurezza di Gardasil 9 nei due gruppi d'età era comparabile.
I più comuni effetti indesiderati osservati con Gardasil 9 sono state le reazioni in sede di iniezione (nell'84,8% dei vaccinati entro 5 giorni dalla vaccinazione) e la cefalea (nel 13,2% dei vaccinati entro 5 giorni dalla vaccinazione). Questi effetti indesiderati sono stati generalmente di intensità lieve o moderata.
I seguenti effetti collaterali associati al vaccino sono stati osservati con una frequenza di almeno l'1,0% in soggetti che ricevevano Gardasil 9.
Vengono elencati in base alla frequenza, che è definita come segue:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), inclusi singoli casi]
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (13,2%).
Comune: vertigini.
Nei partecipanti a 7 studi su Gardasil 9 sono state esaminate condizioni mediche possibilmente indicative di una malattia autoimmune sistemica. In totale il 2,2% (351 dei 15 703 soggetti che hanno ricevuto Gardasil 9) ha riferito condizioni mediche possibilmente indicative di una malattia autoimmune sistemica.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: in sede di iniezione: dolore (85,3%), tumefazione (37,6%) ed eritema (31,8%).
Comune: piressia, stanchezza; in sede di iniezione: prurito, ematoma.
In uno studio clinico condotto su 1053 adolescenti sani di età compresa tra 11 e 15 anni che hanno ricevuto una prima dose di Gardasil 9, in concomitanza o meno con una dose di richiamo di un vaccino combinato DTP-IPV, è stata osservata una maggiore frequenza di tumefazioni nella sede di iniezione (13,0% vs. 8,2%) nei soggetti cui i vaccini sono stati somministrati in concomitanza. La maggior parte delle segnalazioni di tumefazione in sede di iniezione è stata di intensità lieve o moderata.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
Gli eventi indesiderati dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati volontariamente da un gruppo di popolazione di grandezza sconosciuta; pertanto non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza o stabilire un nesso causale con la vaccinazione.
Gardasil 9
Oltre agli effetti indesiderati riportati negli studi clinici, i seguenti eventi indesiderati sono stati segnalati spontaneamente durante l'uso di Gardasil 9 dopo l'omologazione.
Patologie del sistema nervoso
Sincope talvolta associata a movimenti tonico-clonici (6,4% di tutte le segnalazioni post-marketing, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie gastrointestinali
Vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Orticaria.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Nodulo in sede di iniezione
Gardasil
Gli effetti indesiderati osservati con il vaccino quadrivalente Gardasil dopo l'introduzione sul mercato sono rilevanti per Gardasil 9, poiché entrambi i vaccini contengono proteine L1 degli stessi 4 tipi di HPV.
Dopo l'introduzione sul mercato, per Gardasil sono stati segnalati spontaneamente i seguenti ulteriori eventi indesiderati.
Infezioni e infestazioni
Cellulite in sede di iniezione.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), linfoadenopatia, trombosi venose profonde.
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità come reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
Patologie del sistema nervoso
Encefalomielite disseminata acuta (ADEM), sindrome di Guillain-Barré.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Esantemi generalizzati e reazioni cutanee come eritema multiforme, alopecia, dermatite (bollosa e vescicolare), eritema nodoso.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgie, mialgie.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sensazione di spossatezza, brividi, malessere.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J07BM03
Categoria farmacoterapeutica: vaccino, vaccino del papillomavirus
Meccanismo d'azione
Gardasil 9 è un vaccino 9-valente ricombinante, adiuvato, non infettivo, prodotto da particelle virus-simili (VLP) altamente purificate della proteina capsidica maggiore L1 dei tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Le VLP non sono in grado di infettare le cellule, di moltiplicarsi e per cui non sono in grado di causare malattie. L'HPV infetta solo l'essere umano; studi sugli animali con papillomavirus analoghi consentono tuttavia di concludere che l'efficacia dei vaccini VLP-L1 viene mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.
Sulla base di studi epidemiologici, Gardasil 9 protegge dai tipi di HPV responsabili di circa:
路90% dei carcinomi della cervice,
路più del 95% degli adenocarcinomi in situ (AIS),
路75-85% delle neoplasie della cervice intraepiteliali di alto grado (CIN 2/3),
路85-90% dei carcinomi della vulva associati a HPV,
路90-95% delle neoplasie della vulva intraepiteliali di alto grado associate a HPV (VIN 2/3),
路80-85% dei carcinomi vaginali associati a HPV,
路75-85% delle neoplasie della vagina intraepiteliali di alto grado (VaIN 2/3),
路90-95% dei carcinomi anali associati a HPV,
路85-90% delle neoplasie intraepiteliali anali di alto grado associate a HPV (AIN2/3)
路90% dei condilomi genitali.
Farmacodinamica
Non pertinente
Efficacia clinica
L'indicazione di Gardasil 9 si basa su quanto segue:
路la dimostrazione dell'efficacia del vaccino Gardasil per la prevenzione di infezioni genitali persistenti e malattie associate ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in donne di età compresa tra 16 e 45 anni e per la prevenzione di lesioni genitali esterne in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni. L'efficacia di Gardasil nelle lesioni precancerose nella regione anale (AIN1) è stata evidenziata in un gruppo di uomini, di età compresa tra 16 e 26 anni, che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM). Non sono disponibili dati clinici sulle lesioni precancerose nella regione anale in uomini eterosessuali (HM) di tutte le fasce d'età, negli MSM di età inferiore a 16 anni e superiore a 26 anni e nelle donne di tutte le fasce d'età;
路la dimostrazione di immunogenicità non inferiore («non-inferior») di Gardasil 9 rispetto a Gardasil contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in donne e uomini di età compresa tra 9 e 26 anni; ne consegue che l'efficacia di Gardasil 9 è comparabile a quella di Gardasil contro le malattie e le infezioni persistenti associate ai tipi di HPV 6, 11, 16 o 18;
路la dimostrazione dell'efficacia contro malattie e infezioni persistenti associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età compresa tra 16 e 26 anni;
路la dimostrazione di immunogenicità non inferiore («non-inferior») nei confronti dei tipi di HPV contenuti in Gardasil 9 in ragazzi e ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni, in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni e in donne di età compresa tra 27 e 45 anni rispetto a ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni;
路la dimostrazione di immunogenicità non inferiore («non-inferior») in HM (di età compresa tra 16 e 26 anni) rispetto a ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni per i nove tipi di vaccino e in MSM (di età compresa tra 16 e 26 anni) per sette dei nove tipi di vaccino (non dimostrata per i tipi di HPV 31 e 52).
Studi clinici con Gardasil 9
L'efficacia e/o l'immunogenicità di Gardasil 9 sono state esaminate in 10 studi clinici. Gli studi clinici per la valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 rispetto al placebo non erano accettabili, poiché la vaccinazione anti-HPV è raccomandata e già implementata in molti paesi per la protezione contro le infezioni e le malattie da HPV. Pertanto, nello studio clinico cardine («pivotal study», Protocollo 001) l'efficacia di Gardasil 9 è stata esaminata rispetto al vaccino quadrivalente Gardasil.
L'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stata valutata sulla base di una strategia comparativa («bridging strategy»), che per Gardasil 9 ha dimostrato un'immunogenicità comparabile a quella di Gardasil (misurata sulla base della media geometrica dei titoli (Geometric Mean Titer, GMT) (Protocollo 001, GDS01C/009 e GDS07C/020).
Nello studio clinico cardine («pivotal study», Protocollo 001), l'analisi primaria dell'efficacia contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 si basa sulla valutazione di un endpoint combinato di neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN 2/3), adenocarcinomi in situ (AIS), carcinomi della cervice invasivi, neoplasie intraepiteliali vulvari (VaIN 2/3), neoplasie intraepiteliali vaginali (VaIN 2/3) e carcinomi della vulva o della vagina. Altri endpoint includevano malattie di cervice, vulva e vagina di qualunque grado di gravità, infezioni persistenti, anomalie citologiche e procedure invasive. Per tutti gli endpoint l'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 è stata valutata rispetto a Gardasil in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 14 204: Gardasil 9 n = 7099, Gardasil n = 7105).
Il Protocollo 002 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (Gardasil 9 n = 3066: 1932 ragazze, 666 ragazzi; 468 donne).
Il Protocollo 003 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 2515; 1103 uomini eterosessuali [HM], 313 uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini [«Men Who Have Sex with Men», MSM] e 1099 donne che hanno ricevuto Gardasil 9).
Il Protocollo 004 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in donne di età compresa tra 16 e 45 anni (n = 1210; 640 donne di età compresa tra 27 e 45 anni e 570 donne di età compresa tra 16 e 26 anni).
I Protocolli 005 e 007 hanno esaminato Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 11 e 15 anni cui Gardasil 9 era stato somministrato in concomitanza con vaccini raccomandati di routine (n = 2295).
Il Protocollo 006 ha esaminato la somministrazione di Gardasil 9 a ragazze e donne di età compresa tra 12 e 26 anni, precedentemente vaccinate con Gardasil (n = 921; Gardasil 9 n = 615, placebo n = 306).
Il GDS01C/Protocollo 009 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 e di Gardasil in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).
Il GDS07C/Protocollo 020 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 e di Gardasil in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).
Il Protocollo 010 ha esaminato l'immunogenicità di 2 dosi di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni e di 3 dosi di Gardasil 9 in ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 1516; 751 ragazze; 451 ragazzi e 314 donne).
Studi sull'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18
È stato effettuato un confronto tra Gardasil 9 e Gardasil relativamente ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in una popolazione di donne di età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal Protocollo 001, in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni provenienti dal GDS01C/Protocollo 009 e in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal GDS07C/Protocollo 020.
Al mese 7 è stata effettuata un'analisi statistica (test di «non inferiorità») che ha confrontato le medie geometriche (GMT) del cLIA (competitive Luminex-based ImmunoAssay) per gli anticorpi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 di soggetti che avevano ricevuto Gardasil 9 rispetto a soggetti che avevano ricevuto Gardasil. La risposta immunitaria (misurata sulla base delle GMT) di Gardasil 9 non è risultata più bassa di quella rilevata con Gardasil (tabella 1).
Negli studi clinici, in tutti i gruppi valutati, il 98,2-100% dei soggetti che ha ricevuto Gardasil 9, al mese 7, è diventato sieropositivo per gli anticorpi contro tutti i 9 tipi del vaccino.
Tabella 1
Confronto tra la risposta immunitaria (sulla base del cLIA) a Gardasil 9 e quella a Gardasil contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 nella popolazione PPI (per-protocol immunogenicity)* di ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni e di donne e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni
POPOLAZIONE (età in anni) | Gardasil 9 | Gardasil | Gardasil 9/
Gardasil |
N (n) | GMT (IC 95%) mMU§/mL | N (n) | GMT (IC 95%) mMU§/mL | GMT Ratio | (IC 95%)# |
Anti-HPV 6 |
Ragazze (9-15 anni) | 300 (273) | 1679,4 (1518,9, 1856,9) | 300 (261) | 1565,9 (1412,2, 1736,3) | 1,07 | (0,93, 1,23) |
Donne (16-26 anni) | 6792 (3993) | 893,1 (871,7, 915,1) | 6795 (3975) | 875,2 (854,2, 896,8) | 1,02 | (0,99, 1,06)¶ |
Uomini (16-26 anni) | 249 (228) | 758,3 (665,9, 863,4) | 251 (226) | 618,4 (554,0, 690,3) | 1,23 | (1,04, 1,45)¶ |
Anti-HPV 11 |
Ragazze (9-15 anni) | 300 (273) | 1315,6 (1183,8, 1462,0) | 300 (261) | 1417,3 (1274,2, 1576,5) | 0,93 | (0,80, 1,08) |
Donne (16-26 anni) | 6792 (3995) | 666,3 (649,6, 683,4) | 6795 (3982) | 830,0 (809,2, 851,4) | 0,80 | (0,77, 0,83)¶ |
Uomini (16-26 anni) | 249 (228) | 681,7 (608,9, 763,4) | 251 (226) | 769,1 (683,5, 865,3) | 0,89 | (0,76, 1,04)¶ |
Anti-HPV 16 |
Ragazze (9-15 anni) | 300 (276) | 6739,5 (6134,5, 7404,1) | 300 (270) | 6887,4 (6220,8, 7625,5) | 0,97 | (0,85, 1,11)¶ |
Donne (16-26 anni) | 6792 (4032) | 3131,1 (3057,1, 3206,9) | 6795 (4062) | 3156,6 (30823, 3232,7) | 0,99 | (0,96, 1,03)¶ |
Uomini (16-26 anni) | 249 (234) | 3924,1 (3513,8, 4382,3) | 251 (237) | 3787,9 (3378,4, 4247,0) | 1,04 | (0,89, 1,21)¶ |
Anti-HPV 18 |
Ragazze (9-15 anni) | 300 (276) | 1956,6 (1737,3, 2203,7) | 300 (269) | 1795,6 (1567,2, 2057,3) | 1,08 | (0,91, 1,29)¶ |
Donne (16-26 anni) | 6792 (4539) | 804,6 (782,7, 827,1) | 6795 (4541) | 678,7 (660,2, 697,7) | 1,19 | (1,14, 1,23)¶ |
Uomini (16-26 anni) | 249 (234) | 884,3 (766,4, 1020,4) | 251 (236) | 790,9 (683,0, 915,7) | 1,12 | (0,91, 1,37)¶ |
* I soggetti della popolazione PPI hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro intervalli di tempo prestabiliti, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio, hanno soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra la visita al mese 6 e quella al mese 7, erano sieronegativi prima della 1° dose e fino a un mese dopo la 3° dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 6, 11, 16 e 18) e nel gruppo delle ragazze e delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni.
§ mMU = unità milli-Merck.
¶ Valore di p <0,001.
# La dimostrazione della non inferiorità richiedeva che il limite inferiore dell'IC del 95% del rapporto GMT fosse superiore a 0,67.
IC = intervallo di confidenza.
GMT = media geometrica dei titoli.
cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.
N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
Studi sull'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58
L'efficacia di Gardasil 9 in donne di età compresa tra 16 e 26 anni è stata esaminata in uno studio clinico comparativo, con controllo attivo, randomizzato e in doppio cieco (Protocollo 001) su un totale di 14 204 donne (Gardasil 9 = 7099; Gardasil = 7105) seguite per un periodo di follow-up fino a 67 mesi, con una durata media di 43 mesi.
Gardasil 9 ha ridotto le infezioni persistenti e le malattie associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (tabella 2). Gardasil 9 ha anche ridotto l'incidenza di anomalie al Pap test associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58, di interventi alla cervice o ai genitali esterni (ad es. biopsie) e di procedure chirurgiche terapeutiche alla cervice (tabella 2).
Tabella 2
Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE‡ di donne di età compresa tra 16 e 26 anni
Malattia (endpoint) | Gardasil 9 N=7099 | Gardasil N=7105 | % di efficacia (IC 95%)** |
n | Numero di casi* | n | Numero di casi* | |
CIN 2/3, AIS, carcinomi della cervice, VIN 2/3, VaIN 2/3, carcinomi della vulva e carcinomi della vagina associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58α | 6016 | 1 | 6017 | 38 | 97,4 (85,0, 99,9) |
CIN 2/3 o AIS associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58α | 5949 | 1 | 5943 | 35 | 97,1 (83,5, 99,9) |
CIN 2 associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58 | 5949 | 1 | 5943 | 32 | 96,9 (81,5, 99,8) |
CIN 3 associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58 | 5949 | 0 | 5943 | 7 | 100 (39,4, 100) |
VIN 2/3 o VaIN 2/3 associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58 | 6009 | 0 | 6012 | 3 | 100,0 (-71,5, 100,0) |
Infezione persistente associata a HPV 31, 33, 45, 52, 58 di durata ≥6 mesi§ | 5941 | 41 | 5955 | 946 | 96,0 (94,6, 97,1) |
Infezione persistente associata a HPV 31, 33, 45, 52, 58 di durata ≥12 mesi¶ | 5941 | 23 | 5955 | 657 | 96,7 (95,1, 97,9) |
Esito ASC-US positivo per HR-HPV o anomalia di grado superiore al Pap test# associati a HPV 31, 33, 45, 52, 58 | 5883 | 37 | 5882 | 506 | 92,9 (90,2, 95,1) |
Procedure terapeutiche cervicali definitive associate a HPV 31, 33, 45, 52, 58† | 6013 | 4 | 6014 | 41 | 90,2 (75,0, 96,8) |
‡ I soggetti della popolazione PPE hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro un anno dall'arruolamento nello studio, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio e sono risultati negativi (negativi alla PCR e sieronegativi) prima della 1° dose e fino a un mese dopo la 3° dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 31, 33, 45, 52 e 58).
N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
§ Infezione persistente rilevata nei campioni di 2 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).
¶ Infezione persistente rilevata nei campioni di 3 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).
# Test di Papanicolaou.
IC = intervallo di confidenza.
ASC-US = cellule squamose atipiche di significato incerto.
HR = High Risk.
* Numero di soggetti con almeno 1 visita di follow-up dopo 7 mesi.
** I partecipanti sono stati osservati nell'ambito di un follow-up di 67 mesi (mediana 43 mesi) dopo la 3° dose.
α Nella popolazione PPE non sono stati diagnosticati casi di carcinoma della cervice, di VIN 2/3, di carcinoma della vulva e carcinoma della vagina.
† Procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa o conizzazione (loop electrosurgical excision procedure, LEEP).
L'efficacia di Gardasil 9 nelle lesioni anali è stata desunta dall'efficacia di Gardasil nelle lesioni anali (AIN 2/3, vedere l'informazione professionale di Gardasil) causate dai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in uomini (MSM) di età compresa tra 16 e 26 anni e dalla risposta anticorpale (GMT) indotta da Gardasil 9 contro i tipi di HPV coperti dal vaccino.
Non sono disponibili dati sulle lesioni anali per Gardasil 9 né sulle lesioni anali associate a HPV 31, 33, 45, 52, 58.
Ulteriore valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58
Poiché l'efficacia di Gardasil 9 non ha potuto essere esaminata rispetto al placebo, sono state effettuate le seguenti analisi esplorative.
Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro malattie della cervice di alto grado dovute ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE
L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 2 e malattie di grado superiore associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 94,4% (IC 95%: 78,8; 99,0) rispetto a Gardasil, con 2/5952 casi vs. 36/5947 casi. L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 3 associati ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 100% (IC 95%: 46,3; 100,0) rispetto a Gardasil, con 0/5952 casi vs. 8/5947 casi.
Effetto di Gardasil 9 su biopsie e procedure chirurgiche terapeutiche alla cervice associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE
L'efficacia di Gardasil 9 sulle biopsie della cervice associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 95,9% (IC 95%: 92,7; 97,9) rispetto a Gardasil, con 11/6016 casi vs. 262/6018 casi. L'efficacia di Gardasil 9 sulle procedure chirurgiche terapeutiche (inclusa l'escissione elettrochirurgica ad ansa [loop electrosurgical excision procedure, LEEP] o conizzazione della cervice) associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 90,7% rispetto a Gardasil (IC 95%: 76,3; 97,0) con 4/6016 vs. 43/6018 casi.
Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 nella popolazione Intention-to-Treat (ITT)
Le analisi di efficacia tese a confrontare Gardasil 9 e Gardasil nella popolazione Intention-to-Treat (ITT) modificata hanno incluso donne che, a prescindere dal loro stato HPV basale al giorno 1, avevano ricevuto almeno una vaccinazione. Nella tabella 3 sono riportate le analisi di efficacia relative a malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina a causa di qualsiasi tipo di HPV. Nei pazienti non infettate al giorno 1, Gardasil 9 ha evitato malattie dovute ai tipi di HPV del vaccino 9-valente. Nella tabella 4 è riportata l'efficacia in rapporto a infezioni persistenti dovute a HPV 31, 33, 45, 52 o 58 di durata pari a 6 mesi o 12 mesi. Nelle analisi ITT relative a infezioni persistenti dovute a HPV 6, 11, 16 o 18 (i 4 tipi di HPV coperti dal vaccino) o HPV 35, 39, 51, 56 e 59 (5 tipi di HPV oncogeni non coperti dai vaccini) non sono emerse differenze tra i due vaccini.
Tabella 3
Valutazione dell'efficacia, anche nelle infezioni breakthrough (dopo vaccinazione), di Gardasil 9 rispetto a Gardasil in rapporto a malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina nella popolazione ITT† di donne di età compresa tra 16 e 26 anni dopo 48 mesi.
Sottogruppo di analisi | Gardasil 9 N=7099 | Gardasil N=7105 | % di efficacia (IC 95%) |
n | Numero di casi | n | Numero di casi |
Tutte le partecipanti | 7027 | 369 | 7027 | 370 | -0,3 (-16,1, 13,4) |
Non infettate con HPV al giorno 1‡ | 3032 | 29 | 3077 | 56 | 47,4 (17,7, 67,6) |
Non associate ai 9 tipi di HPV del vaccino§ | 3032 | 28 | 3077 | 41 | 30,5 (-15,1, 57,8) |
Associate ai 9 tipi di HPV del vaccino§ | 3032 | 1 | 3076 | 15 | 93,2 (56,7, 99,7) |
Infettate con HPV al giorno 1‡ | 3995 | 340 | 3950 | 314 | -8,0 (-26,3, 7,6) |
Non associate ai 9 tipi di HPV del vaccino§ | 3995 | 156 | 3950 | 142 | -9,2 (-38,0, 13,6) |
Associate ai 9 tipi di HPV del vaccino§ | 3992 | 183 | 3946 | 172 | -6,0 (-31,3, 14,4) |
† I soggetti della popolazione ITT (Intention-to-Treat) hanno ricevuto almeno una vaccinazione per la quale è stata effettuata almeno una misurazione di efficacia in rapporto all'endpoint esaminato.
‡ Il sottogruppo non infettato con HPV era costituito da partecipanti che al giorno 1 presentavano le seguenti caratteristiche: risultato negativo per lesioni intraepiteliali dell'epitelio squamoso, sieronegatività per i nove tipi di HPV del vaccino e risultati negativi agli esami PCR per tutti i tipi di HPV testati nel corso dello studio (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59). Il sottogruppo infettato con HPV era costituito da tutte le partecipanti non incluse nel sottogruppo di soggetti non infettati con HPV.
§ I nove tipi di HPV del vaccino sono 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Nel corso dello studio, indipendentemente dal momento, alle partecipanti con malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina associate ai nove tipi di HPV contenuti nel vaccino è stata diagnosticata una delle malattie indicate, associata a uno qualsiasi dei nove tipi di HPV contenuti nel vaccino. Inoltre, durante lo studio a queste partecipanti non è stata in nessun momento diagnosticata una delle malattie indicate che non fosse associata a uno dei nove tipi di HPV contenuti nel vaccino. Le partecipanti con malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina sono state considerate una sola volta e soltanto in una di queste due categorie.
N = numero di partecipanti randomizzati nel corrispondente gruppo vaccinale che avevano ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
Tabella 4
Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione ITT† di donne di età compresa tra 16 e 26 anni
Endpoint Sottogruppo di analisi | Gardasil 9 N=7099 | Gardasil N=7105 | % di efficacia (IC 95%) |
n | Numero di casi | n | Numero di casi |
Infezione persistente associata a HPV 31, 33, 45, 52, 58 di durata ≥6 mesi‡ |
Tutte le partecipanti | 6818 | 802 | 6823 | 1888 | 61,3 (58,0, 64,4) |
Non infettate con HPV al giorno 1§ | 2965 | 27 | 3002 | 504 | 95,0 (92,7, 96,7) |
Infettate con HPV al giorno 1§ | 3853 | 775 | 3821 | 1384 | 50,2 (45,7, 54,5) |
Infezione persistente associata a HPV 31, 33, 45, 52, 58 di durata ≥12 mesi# |
Tutte le partecipanti | 6800 | 621 | 6819 | 1410 | 58,8 (54,8, 62,6) |
Non infettate con HPV al giorno 1§ | 2965 | 20 | 3002 | 381 | 95,0 (92,4, 97,0) |
Infettate con HPV al giorno 1§ | 3835 | 601 | 3817 | 1029 | 46,1 (40,4, 51,4) |
† I soggetti della popolazione ITT (Intention-to-Treat) hanno ricevuto almeno una vaccinazione per la quale è stata effettuata almeno una misurazione di efficacia in rapporto all'endpoint esaminato.
‡ Infezioni persistenti rilevate nei campioni di 2 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).
§ Il sottogruppo non infettato con HPV era costituito da partecipanti che al giorno 1 presentavano le seguenti caratteristiche: risultato negativo per lesioni intraepiteliali dell'epitelio squamoso, sieronegatività per i nove tipi di HPV del vaccino e risultati negativi agli esami PCR per tutti i tipi di HPV testati nel corso dello studio (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59). Il sottogruppo infettato con HPV era costituito da tutte le partecipanti non incluse nel sottogruppo di soggetti non infettati con HPV.
# Infezioni persistenti rilevate nei campioni di 3 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).
N = numero di partecipanti randomizzati nel corrispondente gruppo vaccinale che avevano ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
Studio di efficacia a lungo termine (studio di estensione V503-021-01) su donne nordiche di età compresa tra i 16 e i 26 anni
Lo studio V503-001 era uno studio di base su 14215 giovani donne di 16-26 anni d'età (7106 Gardasil 9, 7109 Gardasil 4) con un follow-up mediano di 4 anni, che ha esaminato l'efficacia e l'immunogenicità di 3 dosi di Gardasil 9. Il gruppo di confronto ha ricevuto 3 dosi di Gardasil 4. La quota di partecipanti nordiche allo studio V503-001 era di 4453 (Danimarca 3689, Norvegia 637, Svezia 127). Lo studio di estensione V503-021-01 è stato portato avanti in 2029 donne vaccinate con Gardasil 9 (= ricevuto almeno 1 dose di Gardasil 9, coorte 1) dai registri scandinavi (Danimarca, Norvegia, Svezia) e sarà condotto per altri 10 anni. Il gruppo di confronto coorte 2 comprendeva 2036 donne originariamente vaccinate con Gardasil, cui era stata offerta la vaccinazione volontaria con Gardasil 9 alla fine dello studio di base V503-001 dopo 4 anni. Attualmente sono disponibili i dati della 2a analisi intermedia dello studio V503-021-01 dopo circa 4 anni (follow-up mediano 3,0 anni), cioè fino a circa 8 anni dall'inizio dello studio di base V503-001 (follow-up mediano 6,3 anni). Nello studio di follow-up V503-021-01 sono state incluse solo le lesioni di grado superiore a CIN2+. Le seguenti popolazioni sono state analizzate per valutare l'efficacia di Gardasil 9 nella coorte 1.
L'analisi primaria della coorte 1 è stata condotta nella popolazione per protocollo (ricevuto tutte e 3 le dosi, sieronegatività al cLIA all'inizio dello studio V503-001 e al mese 7 dopo la 3a dose, negatività alla PCR per i corrispondenti tipi di HPV). Per la coorte 2 non è stata effettuata alcuna analisi per protocollo, perché la vaccinazione precedente era stata fatta con Gardasil.
Inoltre, è stata effettuata un'analisi MITT tipo-specifica HPV-naïve per i tipi di HPV contenuti in Gardasil 9 (ricevuto almeno 1 dose, sieronegatività al cLIA all'inizio dello studio V503-001, negatività alla PCR per i corrispondenti tipi di HPV).
Per esaminare l'effetto di spiazzamento rispetto ai tipi non vaccinali di HPV 35, 39, 51, 56 e 59, è stata studiata una popolazione naïve a tutti gli HPV. Un'analisi ITT originariamente in programma, riguardante tutte le lesioni associate all'HPV indipendentemente dal tipo scatenante nell'intera popolazione nordica dello studio, è stata eliminata dopo una modifica del protocollo.
La coorte 1 ha presentato, nella popolazione per protocollo, su un follow-up mediano di 6,3 anni in 1797 di 2029 donne nordiche incluse, una lesione CIN2 legata all'HPV 18 e una lesione CIN1 legata all'HPV 31, entrambe osservate nello studio di base V503-001.
Nell'analisi MITT tipo-specifica HPV-naïve, nella coorte 1 sono comparse complessivamente 6 donne con lesioni su 1985 donne (5 lesioni CIN2 e 4 lesioni CIN3 causate dai tipi HPV 16 (1 caso), 18 (2 casi), 31 (2 casi) e 33 (1 caso)). Nella coorte 2, sono stati riportati complessivamente 21 casi di lesioni CIN2+.
Nella popolazione HPV naïve a tutti gli HPV, sono stati rilevati complessivamente 12 casi CIN2+ (8 CIN2 e 6 CIN3) in 850 donne per i tipi non vaccinali di HPV 35, 39, 51, 56 e 59 nella coorte 1. Nella coorte 2, sono comparsi 11 casi CIN2+ dopo Gardasil.
Nella popolazione di sicurezza, sono state successivamente controllate 2029 donne nordiche nella coorte 1 e 2036 donne nordiche nella coorte 2. Si sono osservati 2 carcinomi cervicali dopo Gardasil 9 (0 dopo Gardasil) e 5 carcinomi cervicali in stadio 0 dopo Gardasil 9 (3 dopo Gardasil). Inoltre, si sono messi in evidenza 1 carcinoma vaginale e 1 carcinoma vulvare nel gruppo Gardasil 9 (nessun caso nella coorte 2).
Studio di efficacia a lungo termine (studio di estensione V503-002-20) su ragazze e ragazzi di età compresa tra i 9 e i 15 anni
Lo studio di estensione V503-002-20 era un secondo studio di follow-up dal mese 42 su 1272 persone vaccinate (971 ragazze e 301 ragazzi, di età compresa tra i 9 e i 15 anni, vaccinati al basale). La popolazione per protocollo (ricevuto tutte e 3 le dosi, senza positività sierologica al basale ai tipi di HPV contenuti nel vaccino) è stata seguita fino al punto temporale di 126 mesi per l'efficacia nelle persone che avevano >16 anni e avevano strisci genitali per la ricerca del DNA di HPV, Pap test (nei soggetti di sesso femminile) e/o biopsie con un risultato alla PCR. Su 872 soggetti di sesso femminile sottoposti ad analisi per infezioni persistenti e malattie (CIN, VIN, VaIN di tutti i gradi e condilomi genitali), a 126 mesi, 24 donne (0,5% all'anno) presentavano un'infezione persistente con almeno uno dei nove tipi di vaccino coperti dal vaccino (di cui 17 erano dovute ad HPV 16), e 9 hanno avuto infezioni persistenti per oltre12 mesi. C'è stato un caso di una lesione CIN1 risultata positiva tramite PCR ad HPV 16, 39 e 59 al mese 84 e nessun caso di malattia di grado elevato. Nella popolazione per protocollo, si sono analizzate in 807 femmine per 126 mesi le infezioni con i tipi non vaccinali di HPV 35, 39, 51, 56 e 59. 305 soggetti di sesso femminile (9,3% all'anno) presentavano un'infezione persistente per 6 mesi.
Di 802 soggetti di sesso femminile in cui si sono ricercate malattie non correlate ai tipi di vaccini, si sono riscontrati 29 casi di malattia di qualsiasi grado. Di queste, 24 casi rappresentavano CIN1, 5 casi CIN2, 1 caso condilomi genitali, 1 caso VIN1 e 1 caso VaIN 1. Nelle 807 donne esaminate ci sono stati 82 Pap-test anormali (cellule squamose atipiche di significato indeterminato [ASCUS] positive per il rischio elevato di HPV) e 133 Pap-test anormali ai limiti.
Su 261 soggetti di sesso maschile esaminati per infezioni persistenti e malattie (PIN di qualsiasi grado e condilomi genitali) nella popolazione per protocollo, dopo 126 mesi 7 soggetti di sesso maschile (0,5% all'anno) presentavano un'infezione persistente con almeno uno dei nove tipi di vaccino coperti dal vaccino (2 casi sono durati oltre i 12 mesi). Tra questi, non vi sono stati casi di malattia di alto grado. Nella popolazione per protocollo, con un totale di 246 soggetti di sesso maschile, 30 maschi (2,6% all'anno) presentavano dopo 126 mesi un'infezione persistente per 6 mesi con uno dei tipi non vaccinali di HPV 35, 39, 51, 56 e 59. Tra questi, non vi sono stati casi di malattia di grado elevato da HPV 35, 39, 51, 56 o 59.
Donne di età compresa tra 27 e 45 anni
L'efficacia di Gardasil 9 nelle donne di età compresa tra 27 e 45 anni viene estrapolata dai dati di efficacia nelle donne di età compresa tra 16 e 26 anni sulla base dell'immunogenicità. Non sono disponibili dati di efficacia di Gardasil 9 nelle donne di età compresa tra 27 e 45 anni. Non sono disponibili dati di efficacia relativi alle lesioni anali nelle donne.
Immunogenicità
Ad oggi, per i vaccini anti-HPV non sono state stabilite concentrazioni minime protettive di anticorpi.
Non è stata dimostrata una correlazione tra titoli anticorpali e protezione vaccinale e soprattutto non è stato dimostrato il titolo minimo protettivo.
L'immunogenicità di ogni singolo tipo di HPV del vaccino è stata determinata mediante un test immunologico tipo-specifico, con standard tipo-specifici. Questo test misura, per ciascun tipo di HPV, gli anticorpi diretti contro un singolo epitopo neutralizzante. Le scale di questo test sono uniche per ogni singolo tipo di HPV; pertanto i confronti tra i tipi e con altri test non sono adatti.
Risposta immunitaria a Gardasil 9 dopo il mese 7 in tutti gli studi clinici
L'immunogenicità è stata misurata come segue:
1.percentuale di individui sieropositivi per gli anticorpi contro i tipi di HPV rilevanti
2.media geometrica dei titoli (GMT)
Gardasil 9 ha indotto potenti risposte immunitarie anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58, misurate dopo 7 mesi (tabella 5).
Tabella 5
Riepilogo delle concentrazioni di anticorpi anti-HPV (GMT) determinate mediante cLIA dopo 7 mesi
Tipo di anti-HPV | Popolazione / GMT [n] (IC 95%) mMU§/mL* |
| Ragazze (9-15 anni) N=2805 | Ragazzi (9-15 anni) N=1239 | Ragazze e donne (16-26 anni) N=7260 | Donne (27-45 anni) N=640 |
6 | 1744,6 [n = 2349] (1684,7, 1806,7) | 2085,3 [n = 1055] (1984,2, 2191,6) | 893,7 [n = 4321] (873,5, 914,3) | 638,4 [n = 448] (594,9, 685,0) |
11 | 1289,7 [n = 2350] (1244,3, 1336,8) | 1469,2 [n = 1055] (1397,7, 1544,4) | 669,3 [n = 4327] (653,6, 685,4) | 453,5 [n = 448] (424,1, 485,0) |
16 | 7159,9 [n = 2405] (6919,7, 7408,5) | 8444,9 [n = 1076] (8054,2, 8854,5) | 3159,0 [n = 4361] (3088,6, 3231,1) | 2147,5 [n = 448] (2001,1, 2304,5) |
18 | 2085,5 [n = 2420] (2002,2, 2172,3) | 2620,4 [n = 1074] (2474,3, 2775,2) | 809,9 [n = 4884] (789,2, 831,1) | 532,1 [n = 471] (491,8, 575,7) |
31 | 1883,3 [n = 2397] (1811,3, 1958,1) | 2173,5 [n = 1069] (2057,0, 2296,6) | 664,8 [n = 4806] (647,4, 682,6) | 395,7 [n = 488] (367,0, 426,6) |
33 | 960,6 [n = 2418] (927,5, 994,9) | 1178,6 [n = 1076] (1120,9, 1239,4) | 419,2 [n = 5056] (409,6, 429,1) | 259,0 [n = 493] (242,9, 276,1) |
45 | 728,7 [n = 2430] (697,6, 761,2) | 841,7 [n = 1079] (790,0, 896,7) | 254,1 [n = 5160] (247,0, 261,5) | 145,6 [n = 515] (134,4, 157,7) |
52 | 978,2 [n = 2426] (942,8, 1015,0) | 1062,2 [n = 1077] (1007,2, 1120,2) | 382,4 [n = 4792] (373,0, 392,0) | 244,7 [n = 496] (229,4, 261,0) |
58 | 1306,0 [n=2397] (1259,8, 1354,0) | 1545,8 [n = 1072] (1470,6, 1624,8) | 489,2 [n=4818] (477,5, 501,2) | 296,4 [n = 478] (277,1, 317,0) |
** I soggetti della popolazione PPI hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro intervalli di tempo prestabiliti, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio, hanno soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra la visita del mese 6 e quella del mese 7, hanno presentato sieronegatività prima della 1a dose e fino a un mese dopo la 3a dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 6, 11, 16 e 18) e nel gruppo delle ragazze e delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni.
§ mMU = unità milli-Merck.
cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.
IC = intervallo di confidenza.
GMT = media geometrica dei titoli.
N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
Persistenza anticorpale dopo vaccinazione con Gardasil 9
La persistenza anticorpale dopo il completamento della vaccinazione con Gardasil 9 è al momento oggetto di studio in un sottogruppo di individui che sono stati osservati per oltre 10 anni dopo la vaccinazione teso a esaminare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia.
La persistenza anticorpale è stata dimostrata in adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni nello studio di estensione V503-002-20 (protocollo 002) per un periodo fino ad almeno 10 anni; a seconda del tipo di HPV, dall'80% delle ragazze (HPV 18) al 97% è risultato sieropositivo. Dall'84% (HPV 18) al 98% dei ragazzi è rimasto sieropositivo.
Nelle donne di età compresa tra 16 e 26 anni è stata dimostrata una persistenza anticorpale per almeno 5 anni; a seconda del tipo di HPV, dal 78% al 100% dei soggetti è risultato sieropositivo. L’efficacia si è mantenuta in tutti i soggetti fino alla fine dello studio di base, indipendentemente dallo stato di sieropositività a tutti i tipi di HPV. Non sono disponibili dati sulla persistenza della reazione anticorpale nelle donne di età compresa tra 27 e 45 anni.
Somministrazione di Gardasil 9 a individui precedentemente vaccinati con Gardasil.
Il Protocollo 006 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in 921 ragazze e donne (di età compresa tra 12 e 26 anni) precedentemente vaccinate con Gardasil. Nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil 9 dopo 3 dosi di Gardasil, tra la fine della vaccinazione con Gardasil e l'avvio dello schema vaccinale a 3 dosi con Gardasil 9 è intercorso almeno un intervallo di 12 mesi (range 12-36 mesi).
Nella popolazione per-protocol, il 98,3-100% dei soggetti che avevano ricevuto Gardasil 9 era sieropositivo per i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 al mese 7. In altri studi, le GMT per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 sono risultate più alte rispetto al gruppo di soggetti non precedentemente vaccinati con Gardasil, mentre le GMT per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 sono risultate più basse. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.
L'efficacia clinica della vaccinazione con Gardasil 9 nei confronti dei tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in individui precedentemente vaccinati con Gardasil quadrivalente non è stata esaminata.
Non sono disponibili dati per le donne di età compresa tra 27 e 45 anni, precedentemente vaccinate con Gardasil.
Risposte immunitarie a Gardasil 9 con l'uso di uno schema vaccinale a 2 dosi in individui di età compresa tra 9 e 14 anni
Nel Protocollo 010, le risposte anticorpali ai 9 tipi di HPV dopo una vaccinazione con Gardasil 9 sono state valutate nelle seguenti coorti: ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni che hanno ricevuto 2 dosi in un intervallo di 6 mesi o 12 mesi (±1 mese); ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni che hanno ricevuto 3 dosi (ai mesi 0, 2, 6) e donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto 3 dosi (ai mesi 0, 2, 6).
Un mese dopo l'ultima dose dello schema vaccinale assegnato, tra il 97,9% e il 100% dei soggetti di tutti i gruppi era sieropositivo per gli anticorpi contro i 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino.
Per ciascuno dei 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino, le GMT sono risultate più alte nelle ragazze e nei ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi di Gardasil 9 (ai mesi 0, 6 o ai mesi 0, 12) rispetto alle ragazze e alle donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto 3 dosi di Gardasil 9 (ai mesi 0, 2, 6). Considerata la trasferibilità dei dati di immunogenicità (obiettivo primario dello studio), è possibile dedurre l’efficacia di uno schema vaccinale a 2 dosi con Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni.
Nello stesso studio, in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni, un mese dopo l’ultima dose di vaccino, le GMT sono risultate numericamente più basse per determinati tipi di vaccino dopo uno schema a 2 dosi rispetto a uno schema a 3 dosi (ovvero per i tipi di HPV 18, 31, 45 e 52 dopo 0, 6 mesi e per il tipo di HPV 45 dopo 0, 12 mesi). La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.
La persistenza della risposta anticorpale a Gardasil 9 si è osservata nello studio V503-010 per 3 anni in ragazze e ragazzi di 9-14 anni d'età al momento della vaccinazione e che avevano ricevuto 2 dosi a distanza di 6 o 12 mesi. Sulla base di un'analisi descrittiva al mese 36, si sono osservate delle GMT simili o superiori in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni che avevano ricevuto 2 dosi a 6 mesi di distanza (+/-1 mese), rispetto alle GMT nelle donne di età compresa tra i 16 e i 26 anni che avevano ricevuto 3 dosi di Gardasil 9. Il rapporto GMT più basso (9-14 anni versus 16-26 anni) era di 0,98 (IC 95% 0,82-1,18) per l'anti-HPV 45 in ragazzi dai 9 ai 14 anni d'età che avevano ricevuto 2 dosi a 0 e 6 mesi di distanza.
La durata della protezione vaccinale di uno schema vaccinale a 2 dosi di Gardasil 9 non è nota.
Tabella 6
Riepilogo delle concentrazioni di anticorpi anti-HPV (GMT) determinate mediante cLIA a distanza di 1 mese dall'ultima dose in ragazze e ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi [schemi vaccinali (0, 6) o (0, 12)] e ragazze e donne che hanno ricevuto 3 dosi (schema vaccinale 0, 2, 6)
Tipo di anti-HPV | Popolazione* (schema vaccinale)† / GMT [n] (IC 95%‡) mMU§/mL |
| Ragazze (9-14 anni) (0, 6) N=301 | Ragazzi (9-14 anni) (0, 6) N=301 | Ragazze/ragazzi (9-14 anni) (0, 12) N=300 | Ragazze (9-14 anni) (0, 2, 6) N=300 | Donne (16-26 anni) (0, 2, 6) N=314 |
6 | 1657,9 [n=258] (1479,6, 1857,6) | 1557,4 [n=263] (1391,5, 1743,1) | 2678,8 [n=257] (2390,2, 3002,1) | 1496,1 [n=254] (1334,1, 1677,8) | 770,9 [n=238] (684,8, 867,9) |
11 | 1388,9 [n=258] (1240,4, 1555,3) | 1423,9 [n=264] (1273,2, 1592,3) | 2941,8 [n=257] (2626,6, 2294,9) | 1306,3 [n=254] (1165,5, 1464,0) | 580,5 [n=238] (516,0, 653,0) |
16 | 8004,9 [n=272] (7160,5, 8948,8) | 8474,8 [n=273] (7582,4, 9472,3) | 14329,3 [n=264] (12796,4, 16045,9) | 6996,0 [n=269] (6254,1, 7825,8) | 3154,0 [n=249] (2807,1, 3543,7) |
18 | 1872,8 [n=272] (1651,6, 2123,6) | 1860,9 [n=272] (1641,1, 2110,2) | 2810,4 [n=266] (2474,9, 3191,3) | 2049,3 [n=270] (1806,4, 2324,8) | 761,5 [n=267] (670,8, 864,5) |
31 | 1436,3 [n=272] (1272,1, 1621,8) | 1498,2 [n=271] (1326,5, 1692,0) | 2117,5 [n=268] (1873,7, 2393,1) | 1748,3 [n=271] (1548,1, 1974,5) | 572,1 [n=264] (505,8, 647,2) |
33 | 1030,0 [n=273] (920,4, 1152,7) | 1040,0 [n=271] (928,9, 1164,3) | 2197,5 [n=269] (1961,9, 2461,3) | 796,4 [n=275] (712,0, 890,9) | 348,1 [n=279] (311,5, 389,1) |
45 | 357,6 [n=274] (313,7, 407,6) | 352,3 [n=273] (309,0, 401,7) | 417,7 [n=268] (365,9, 476,9) | 661,7 [n=275] (580,6, 754,1) | 213,6 [n=280] (187,7, 243,2) |
52 | 581,1 [n=272] (521,9, 647,1) | 640,4 [n=273] (575,2, 713,0) | 1123,4 [n=268] (1008,1, 1251,9) | 909,9 [n=275] (817,6, 1012,5) | 364,2 [n=271] (327,0, 405,6) |
58 | 1251,2 [n=270] (1119,6, 1398,4) | 1325,7 [n=270] (1186,2, 1481,6) | 2444,6 [n=265] (2185,2, 2734,9) | 1229,3 [n=273] (1100,7, 1373,0) | 491,1 [n=261] (438,6, 549,8) |
† Schema vaccinale (0, 6): vaccinazione al giorno 1 e al mese 6; schema vaccinale (0, 12): vaccinazione al giorno 1 e al mese 12; schema vaccinale (0, 2, 6): vaccinazione al giorno 1, al mese 2 e al mese 6.
* La popolazione PPE era costituita da individui che avevano ricevuto tutte le vaccinazioni assegnate entro intervalli di tempo prestabiliti, non presentavano deviazioni maggiori dal protocollo di studio, avevano soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra l'ultima vaccinazione e il prelievo di sangue per la valutazione dell'immunogenicità e presentavano sieronegatività per i tipi rilevanti di HPV (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58) prima della 1a dose.
‡ I criteri di non inferiorità prevedevano che il limite inferiore dell'IC al 95% del rapporto delle GMT fosse superiore a 0,67; la non inferiorità è stata dimostrata per tutti i confronti, con un valore di p <0,001 per tutti i confronti.
§ mMU = unità milli-Merck.
N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.
n = numero di individui inclusi nell'analisi.
IC = intervallo di confidenza.
cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.
GMT = media geometrica dei titoli.
Farmacocinetica
Assorbimento
–
Distribuzione
–
Metabolismo
–
Eliminazione
Per i vaccini non sono necessari studi di farmacocinetica.
Dati preclinici
Uno studio di tossicità con somministrazione ripetuta a ratti per l'esame della tossicità di una dose singola e della tollerabilità locale non evidenzia alcun rischio particolare per l'essere umano.
Con la somministrazione di Gardasil 9 a femmine di ratto non sono emersi effetti sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale/fetale.
Con la somministrazione di Gardasil 9 a femmine di ratto non sono emersi effetti sullo sviluppo, sul comportamento, sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità della progenie. Anticorpi contro tutti i nove tipi di HPV sono stati trasmessi alla prole durante la gestazione e l'allattamento.
Altre indicazioni
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C).
Non congelare. Conservare la siringa preriempita nella confezione per proteggere il contenuto dalla luce.
Una volta prelevato dal frigorifero, Gardasil 9 deve essere somministrato il più velocemente possibile.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Manipolazione della siringa preriempita
路Prima di essere agitato, Gardasil 9 può eventualmente apparire come un liquido trasparente con un precipitato bianco.
路Agitare bene prima dell'uso. Occorre agitare accuratamente subito prima dell'uso per rendere omogenea la sospensione vaccinale. Dopo essere stato agitato accuratamente, Gardasil si presenta come un liquido bianco opalescente.
路Prima dell'uso la sospensione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. Il vaccino deve essere gettato via, qualora siano visibili particelle o alterazioni di colore.
路Nella confezione sono presenti 2 aghi di differente lunghezza. Scegliere l'ago adatto all'uso i.m. tenendo conto della statura e del peso del soggetto da vaccinare.
路Inserire l'ago e ruotarlo in senso orario fino a che non sia saldamente fissato alla siringa. Iniettare l'intera dose secondo la tecnica di iniezione abituale.
路Somministrare immediatamente per via intramuscolare (i.m.), preferibilmente nella regione del muscolo deltoide del braccio o nella regione anterolaterale superiore della coscia.
路Il vaccino è pronto per l'uso. La dose di vaccino raccomandata deve essere somministrata completamente.
Il vaccino non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle norme locali vigenti.
Numero dell'omologazione
65387 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione da 1 o 10 siringhe preriempite
Sospensione da 0,5 ml in siringa preriempita (vetro) con tappo del pistone (elastomero bromobutilico) rivestito con etilene-tetrafluoroetilene siliconato e cappuccio (miscela di isoprene-bromobutile sintetici), con 2 aghi inclusi nella confezione [B].
Titolare dell’omologazione
MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerna.
Stato dell'informazione
Ottobre 2025
V503-I-safety signal urticaria-RCN000028565-CH