AIPS - Ricerca individuale

Zerbaxa^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, acido citrico (anidro), L-arginina.

Ogni flaconcino contiene 10 mmol (230 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino di Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), polvere per concentrato per soluzione per infusione, contiene 1 g di ceftolozanum e 0,5 g di tazobactamum.

(Dopo la ricostituzione con 10 ml di solvente, il volume finale è pari a circa 11,4 ml. La concentrazione ottenuta è pari a circa 88/44 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zerbaxa è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici (dalla nascita [definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto] fino a 18 anni esclusi), nelle quali è stata dimostrata o si sospetta la presenza di patogeni notoriamente sensibili:

·infezioni intra-addominali complicate (cIAI), in combinazione con metronidazolo

·infezioni complicate delle vie urinarie (cUTI), inclusa pielonefrite (vedere «Avvertenze e misure precauzionali, Limiti dei dati clinici»)

Zerbaxa è indicato inoltre per il trattamento della seguente infezione negli adulti (di età pari o superiore a 18 anni), nella quale è stata dimostrata o si sospetta la presenza di patogeni notoriamente sensibili:

·polmonite nosocomiale, inclusa polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP)

È necessario rispettare le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare quelle per prevenire l'aumento delle antibioticoresistenze. Si raccomanda di fare in modo che la diagnosi e l'inizio della terapia con Zerbaxa avvengano in ospedale sotto la supervisione di uno specialista.

Posologia/Impiego

Zerbaxa è per infusione endovenosa.

Pazienti adulti

Il regime posologico raccomandato per Zerbaxa è indicato nella seguente tabella per tipo di infezione (Tabella 1).

Tabella 1: Dose di Zerbaxa (ceftolozano/tazobactam) per tipo di infezione in pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con una clearance della creatinina (CrCL) >50 ml/min

*Da utilizzare in combinazione con un antibiotico efficace contro i patogeni Gram-positivi, qualora si sospetti o sia noto il coinvolgimento di tali patogeni nel processo infettivo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La durata abituale del trattamento per queste indicazioni è di 4-14 giorni (vedere Tabella 1). Tuttavia, essa dipende dalla gravità e dal sito dell'infezione nonché dal patogeno e dal decorso clinico e batteriologico del paziente.

Pazienti pediatrici

Il regime posologico raccomandato di Zerbaxa per iniezione nei pazienti pediatrici a partire dalla nascita (definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto) fino a 18 anni esclusi con cIAI e cUTI con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 ml/min/1,73 m² è illustrato nella Tabella 2. Zerbaxa viene somministrato ogni 8 ore mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora. La durata del trattamento va calcolata in base al grado e al sito dell'infezione, come anche in base al decorso clinico e batteriologico del paziente, come indicato nella Tabella 2. Zerbaxa è sconsigliato nei pazienti pediatrici con cIAI e cUTI con un'eGFR pari o inferiore a 50 ml/min/1,73 m² (vedere «Farmacocinetica, Disturbi dellla funzionalità renale»).

Tabella 2: Posologia di Zerbaxa in base all'infezione in pazienti pediatrici (dalla nascita^# fino all'età di 18 anni esclusi) con un'eGFR⁺ superiore a 50 ml/min/1,73 m²

^#Definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto.

⁺eGFR con l'utilizzo di un'equazione adeguata all'età per la popolazione pediatrica.

* Da utilizzare in combinazione con metronidazolo qualora si sospetti la presenza di patogeni anaerobi (vedere «Proprietà/effetti, Dati provenienti da studi clinici»).

** La dose complessiva di 30 mg/kg non deve essere superiore a 1,5 g.

Ricostituzione della polvere sterile: vedere «Altre indicazioni».

La durata dell'infusione di Zerbaxa è di 1 ora. «Altre indicazioni» fornisce ulteriori dettagli sulle incompatibilità e sulle istruzioni per la ricostituzione e la diluizione del medicamento prima della sua somministrazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La combinazione ceftolozano/tazobactam è eliminata essenzialmente per via renale.

Nei pazienti adulti con insufficienza renale moderata o severa e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, la dose deve essere aggiustata come indicato nella Tabella 3.

Nei pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale lieve (CrCL stimata >50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Tabella 3: Schemi posologici raccomandati per Zerbaxa (ceftolozano/tazobactam) in pazienti adulti con insufficienza renale

*CrCL stimata con la formula di Cockcroft-Gault

**Tutte le dosi di Zerbaxa vengono somministrate nell'arco di 1 ora

Zerbaxa è sconsigliato in pazienti pediatrici con un'eGFR pari o inferiore a 50 ml/min/1,73 m² (vedere «Farmacocinetica, Disturbi dellla funzionalità renale»).

Controindicazioni

Zerbaxa è controindicato nei pazienti con:

·ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie

·ipersensibilità ad antibiotici appartenenti alla classe delle cefalosporine

·ipersensibilità severa (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea severa) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad es. penicilline o carbapenemi)

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali (reazioni anafilattiche).

I pazienti con storia di ipersensibilità accertata alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono risultare ipersensibili anche alla combinazione ceftolozano/tazobactam. Zerbaxa è controindicato in pazienti con storia di ipersensibilità accertata alla combinazione piperacillina/tazobactam o a rappresentanti della classe delle cefalosporine (vedere «Controindicazioni»). Zerbaxa dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con storia di ipersensibilità accertata di qualsiasi altro tipo alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici. Al manifestarsi di una reazione allergica severa durante il trattamento con Zerbaxa, il medicamento deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate. Una grave ipersensibilità acuta (reazione anafilattica) richiede un trattamento di emergenza immediato.

Reazioni di ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può sfociare in un infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

Reazioni avverse cutanee gravi da medicamento

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) sono state riportate in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, compreso ceftolozano/tazobactam (vedere anche «Effetti indesiderati»). Al manifestarsi di tali reazioni, è necessario interrompere immediatamente Zerbaxa e considerare una terapia alternativa.

Diarrea associata a Clostridium difficile

In associazione a Zerbaxa sono stati segnalati casi di colite associata ad antibiotici e di colite pseudomembranosa (vedere «Effetti indesiderati»). Queste infezioni possono essere di grado da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo la somministrazione di Zerbaxa. In tal caso, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Zerbaxa e l'adozione di misure di supporto, nonché l'impiego di un trattamento specifico contro il Clostridium difficile. In questa situazione devono essere evitati i medicamenti antiperistaltici.

Microrganismi non sensibili

Come nel caso di altri antibiotici, anche l'uso di Zerbaxa può causare una proliferazione di microrganismi non sensibili, tra cui i funghi. Nel caso di una superinfezione durante il trattamento, dovrebbe essere avviata una terapia adeguata.

Sieroconversione al test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs) e potenziale rischio di anemia emolitica

Le cefalosporine, come classe di principi attivi, hanno la tendenza ad accumularsi sulla superficie della membrana dei globuli rossi e reagire con gli anticorpi diretti contro di essi. Ciò si traduce in un risultato positivo al test di Coombs e in casi molto rari in un'anemia emolitica.

Test sierologici di tollerabilità crociata (cross-match) possono essere influenzati.

In studi clinici con Zerbaxa, una sieroconversione (Coombs positivo) si è verificata in 98 pazienti, mentre nessuno dei pazienti ha sviluppato un'anemia emolitica (vedere «Effetti indesiderati, Valori di laboratorio»).

Limiti dei dati clinici

L'esperienza con pazienti gravemente immunosoppressi, pazienti in trattamento immunosoppressivo e pazienti che presentano una neutropenia grave è limitata, in quanto queste popolazioni sono state escluse dagli studi di Fase 3.

I pazienti con prostatite o infezioni delle vie urinarie refrattarie che necessitavano di un trattamento antibiotico a lungo termine (>7 giorni) sono stati esclusi dagli studi di Fase 3.

In uno studio condotto in pazienti con infezioni intra-addominali complicate, la diagnosi più comune è stata la perforazione appendicolare o l'ascesso peri-appendicolare, (420 pazienti su 970 [43,3%]). Di questi pazienti, 137 su 420 (32,6%) presentavano una peritonite diffusa all'inizio dello studio. Circa l'82% di tutti i pazienti dello studio presentava un punteggio APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 e il 2,3% di essi presentava una batteriemia. Nei pazienti clinicamente valutabili (CE), la percentuale di guarigione clinica per ceftolozano/tazobactam è stata del 95,9% in 293 pazienti di età inferiore a 65 anni e dell'87,8% in 82 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Sono disponibili solo pochi dati clinici sui pazienti con infezioni nosocomiali, in particolare sulle infezioni complicate delle vie urinarie. Negli studi clinici di Fase 3, nel gruppo Zerbaxa presentavano un'infezione nosocomiale 58 pazienti su 375 nell'indicazione infezioni intra-addominali complicate e 15 pazienti su 340 nell'indicazione infezioni complicate delle vie urinarie.

Spettro di azione

Zerbaxa ha un'efficacia molto limitata contro determinati organismi Gram-positivi e anaerobi (vedere «Proprietà/effetti»). L'uso di ulteriori agenti antibatterici deve essere considerato quando è dimostrato o si sospetta il coinvolgimento di tali patogeni nel processo infettivo (vedere «Posologia/impiego»).

Mortalità

Negli studi sulle cIAI (Fase 2 e 3), sono deceduti il 2,5% (14/564) dei pazienti trattati con Zerbaxa e l'1,5% (8/536) dei pazienti trattati con meropenem. Le cause di questi decessi sono state molteplici e hanno incluso un peggioramento e/o complicazioni dell'infezione, un intervento chirurgico o malattie di base. Inoltre, 6 degli 11 pazienti del gruppo Zerbaxa deceduti nello studio clinico di Fase 3 presentavano all'inizio dello studio un'infezione da enterococchi (rispetto a solo 1 paziente degli 8 deceduti nel gruppo di confronto). In questo studio, 101 pazienti nel braccio Zerbaxa e 92 pazienti nel braccio meropenem presentavano una (co)infezione da enterococchi.

Insufficienza renale

La dose di ceftolozano/tazobactam negli adulti deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere «Istruzioni posologiche speciali»).

In un'analisi dei sottogruppi dello studio di Fase 3 sulle cIAI negli adulti, le percentuali di guarigione clinica nei pazienti che presentavano una CrCL da 30 a 50 ml/min all'inizio dello studio sono risultate più basse rispetto a quelle dei pazienti con una CrCL superiore a 50 ml/min (Tabella 4). La riduzione delle percentuali di guarigione clinica è risultata più marcata nel braccio Zerbaxa più metronidazolo rispetto al braccio meropenem. Una tendenza simile è stata osservata anche nello studio sulle cUTI negli adulti. I pazienti con insufficienza renale all'inizio del trattamento devono essere controllati spesso per identificare qualsiasi alterazione della funzionalità renale durante il trattamento e, se necessario, la dose di Zerbaxa dovrebbe essere aggiustata.

Tabella 4: Percentuali di guarigione clinica in uno studio di Fase 3 sulle cIAI, a seconda della funzionalità renale all'inizio del trattamento (popolazione MITT)

Contenuto di sodio

Zerbaxa contiene 230 mg di sodio per flaconcino equivalente all'11,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. (Il concentrato ricostituito con 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (normale soluzione fisiologica) per preparazioni iniettabili contiene 265 mg di sodio per flaconcino equivalente al 13,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.)

La dose massima giornaliera di questo medicamento (polvere) equivale al 69% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS. Zerbaxa è considerato ad alto contenuto di sodio. Questo dovrebbe essere tenuto in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Inibitori di OAT1 e OAT3

L'uso concomitante della combinazione ceftolozano/tazobactam con il substrato di OAT1 e OAT3 furosemide non determina alcun aumento delle concentrazioni plasmatiche di tazobactam. Tuttavia, i principi attivi che portano a un'inibizione di OAT1 o OAT3 (come ad es. probenecid) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tazobactam. Non sono da attendersi altre interazioni farmacologiche significative con coinvolgimento dei trasportatori di membrana.

Altre sospette interazioni

Sulla base di studi in vitro e in vivo, non dovrebbero verificarsi interazioni farmacologiche significative tra la combinazione ceftolozano/tazobactam e i substrati, gli inibitori e gli induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Gli studi sugli animali con tazobactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

Gli studi sugli animali hanno mostrato che tazobactam presenta tossicità per lo sviluppo, ma non hanno fornito evidenze di teratogenicità. Il tazobactam attraversa la placenta.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che ceftolozano non presenta tossicità per lo sviluppo o teratogenicità. Non è noto se il ceftolozano attraversi la placenta.

Zerbaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario, ossia quando il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna incinta e per il feto. Se utilizzato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio a cui potrebbe essere esposto il feto.

Allattamento

Non è noto se ceftolozano e tazobactam siano escreti nel latte materno. Le donne che allattano possono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e il bambino.

Fertilità

Gli effetti di ceftolozano e tazobactam sulla fertilità nell'uomo non sono stati studiati. Studi di fertilità sui ratti non hanno evidenziato effetti sulla fertilità e sul comportamento di accoppiamento dopo somministrazione intra-peritoneale di tazobactam o dopo somministrazione endovenosa di ceftolozano (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Alla luce degli effetti indesiderati riportati (come i capogiri), la capacità di condurre veicoli e la capacità di utilizzare macchine possono essere ridotte durante il trattamento.

Effetti indesiderati

Pazienti adulti

Riassunto del profilo di tollerabilità

Infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite

Zerbaxa è stato valutato in studi clinici di Fase 3 con un preparato di confronto come controllo in infezioni intra-addominali complicate e in infezioni complicate delle vie urinarie (compresa la pielonefrite), laddove complessivamente 1'015 pazienti sono stati trattati con Zerbaxa (1 g/0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore, con aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale, se opportuno) e 1'032 pazienti sono stati trattati con il preparato di confronto (levofloxacina 750 mg al giorno per le infezioni complicate delle vie urinarie e meropenem 1 g ogni 8 ore per le infezioni intra-addominali complicate) per un massimo di 14 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5% per ogni indicazione) nei pazienti trattati con Zerbaxa sono stati nausea, diarrea, cefalea e febbre.

Tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 5 mostra gli effetti indesiderati comparsi in almeno l'1% dei pazienti che hanno ricevuto Zerbaxa in studi clinici di Fase 3 su cIAI e cUTI.

Tabella 5: Effetti indesiderati comparsi in almeno l'1% dei pazienti adulti che hanno ricevuto Zerbaxa in studi clinici di Fase 3 su cIAI e cUTI

^aLa dose di Zerbaxa per l'iniezione era di 1 g/0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore, con aggiustamento in base alla funzionalità renale, se opportuno. Negli studi sulle cIAI, Zerbaxa è stato somministrato in combinazione con metronidazolo.

Decessi

Negli studi sulle cIAI (Fase 2 e 3), sono deceduti il 2,5% (14/564) dei pazienti trattati con Zerbaxa e l'1,5% (8/536) dei pazienti trattati con meropenem. Le cause di questi decessi sono state molteplici e hanno incluso il peggioramento e/o complicazioni dell'infezione, l'intervento chirurgico o malattie di base.

Inoltre, 6 degli 11 pazienti del gruppo Zerbaxa deceduti nello studio clinico di Fase 3 presentavano all'inizio un'infezione da enterococchi (rispetto a solo 1 paziente degli 8 deceduti nel gruppo di confronto). In questo studio, 101 pazienti nel braccio Zerbaxa e 92 pazienti nel braccio meropenem presentavano una (co)infezione da enterococchi.

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali, Mortalità».

Tabella 6: Effetti indesiderati non comuni negli studi clinici di Fase 3 su cIAI e cUTI

Polmonite nosocomiale, inclusa la polmonite associata alla ventilazione meccanica

Zerbaxa è stato valutato in uno studio clinico controllato di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale, nel quale complessivamente 361 pazienti sono stati trattati con Zerbaxa (3 g ogni 8 ore, con aggiustamento in base alla funzionalità renale, se opportuno) e 359 pazienti sono stati trattati con il preparato di confronto (meropenem 1 g ogni 8 ore) per un massimo di 14 giorni. L'età media dei pazienti trattati nei bracci di trattamento era di 60 anni (intervallo 18-98 anni). Circa il 44% dei soggetti era di età pari o superiore a 65 anni. La maggior parte dei pazienti arruolati nello studio (71%) era di sesso maschile. Tutti i soggetti erano ventilati meccanicamente e il 92% di essi si trovava in un'unità di terapia intensiva (UTI) al momento della randomizzazione. Il punteggio APACHE II mediano era 17. La Tabella 7 mostra gli effetti indesiderati comparsi in almeno l'1% dei pazienti che hanno ricevuto Zerbaxa in uno studio clinico di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale.

Tabella 7: Effetti indesiderati comparsi in almeno l'1% dei pazienti adulti che hanno ricevuto Zerbaxa in uno studio clinico di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale, elencati per classe sistemica organica e per termine preferito

^aLa dose di Zerbaxa per l'iniezione era di 3 g per via endovenosa ogni 8 ore, con aggiustamento in base alla funzionalità renale, se opportuno.

^bCompresi colite da Clostridium difficile, infezione da Clostridium difficile, test per Clostridium positivo

^cCompresi emorragia cerebellare, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, ictus emorragico, evoluzione emorragica di un infarto cerebrale, emorragia intraventricolare, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale.

^dCompresi insufficienza renale acuta, anuria, azotemia, oliguria, insufficienza prerenale, insufficienza renale, compromissione renale.

Una sospensione del trattamento per effetti indesiderati correlati al trattamento si è verificata nell'1,1% (4/361) dei pazienti trattati con Zerbaxa e nell'1,4% (5/359) dei pazienti trattati con meropenem.

Tabella 8: Effetti indesiderati non comuni registrati in uno studio di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale

Pazienti pediatrici

Infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite

Zerbaxa è stato studiato in due studi clinici in cieco, randomizzati, con controllo attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita (definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto) fino a 18 anni esclusi, uno sulle cIAI e l'altro sulle cUTI, comprendenti 170 pazienti pediatrici trattati con Zerbaxa e 54 pazienti pediatrici trattati con il medicamento di confronto. Il regime posologico di Zerbaxa era uguale in entrambi gli studi (vedere «Posologia/impiego, Pazienti con disturbi della funzionalità renale»). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 a Zerbaxa più metronidazolo o meropenem più placebo nello studio sulla cIAI e a Zerbaxa o meropenem nello studio sulle cUTI (vedere «Proprietà/effetti, Dati provenienti da studi clinici, Infezioni intra-addominali complicate, Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite»). In questi pazienti pediatrici, gli effetti indesiderati sono stati generalmente paragonabili per tipo a quelli degli adulti. La Tabella 9 elenca gli effetti indesiderati comparsi nel 4% o più dei pazienti pediatrici in trattamento con Zerbaxa negli studi clinici sulle cIAI o sulle cUTI.

Tabella 9: Effetti indesiderati comparsi nel 4% o più dei pazienti pediatrici (dalla nascita^# fino a 18 anni esclusi) in trattamento con Zerbaxa negli studi clinici sulle cIAI o sulle cUTI

^#Definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto.

*Negli studi sulle cIAI, Zerbaxa è stato somministrato in combinazione con metronidazolo.

¹Compresa una conta piastrinica elevata.

²Compresa l'ipertermia.

³Compresa la neutropenia e la conta dei neutrofili diminuita.

⁴Compresi dolori addominali superiori.

⁵Compresa la flebite superficiale.

⁶Compreso il potassio ematico diminuito.

⁷Compresa la frequenza respiratoria diminuita.

Valori di laboratorio

Durante il trattamento con Zerbaxa è possibile sviluppare positività al test di Coombs diretto. Negli studi clinici su cUTI e cIAI negli adulti, l'incidenza di sieroconversione al test di Coombs diretto positivo è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con Zerbaxa e dello 0% nei pazienti trattati con il preparato di confronto. Nello studio clinico sulla polmonite nosocomiale negli adulti, l'incidenza di sieroconversione al test di Coombs diretto positivo è stata del 31,2% nei pazienti trattati con Zerbaxa e del 3,6% nei pazienti trattati con meropenem. Nello studio clinico sulle cIAI nei pazienti pediatrici, l'incidenza di sieroconversione al test di Coombs diretto positivo è stata del 45,3% nei pazienti trattati con Zerbaxa e del 33,3% nei pazienti trattati con meropenem. Nello studio clinico sulle cUTI nei pazienti pediatrici, l'incidenza di sieroconversione al test di Coombs diretto positivo è stata del 29,7% nei pazienti trattati con Zerbaxa e del 8,7% nei pazienti trattati con meropenem. Negli studi clinici, in nessuno dei gruppi di trattamento sono emersi indizi per la presenza di emolisi in pazienti che hanno sviluppato positività al test di Coombs diretto.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Frequenza non nota: reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento sono state riportate in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Finora non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

La dose singola più elevata di Zerbaxa ricevuta negli studi clinici è stata di 3,0 g/1,5 g di ceftolozano/tazobactam.

In caso di posologia eccessiva, Zerbaxa deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento di supporto generale. Zerbaxa può essere eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, non sono disponibili informazioni sull'impiego dell'emodialisi per il trattamento di una posologia eccessiva. Con la dialisi vengono eliminati circa il 66% di ceftolozano, il 56% di tazobactam nonché il 51% del metabolita M1 di tazobactam.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DI54

Categoria farmacoterapeutica: antibiotici per uso sistemico, altre cefalosporine e penemi.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Zerbaxa è un antibiotico composto da una cefalosporina e un inibitore delle beta-lattamasi.

Il ceftolozano appartiene agli antibiotici della classe delle cefalosporine. Il ceftolozano svolge un'azione battericida attraverso il legame alle proteine leganti le penicilline (PBP), il che determina l'inibizione della sintesi della parete cellulare e, di conseguenza, la morte cellulare. Il ceftolozano ha un'elevata affinità per le PBP di Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (IC50 0,07 mg/l), PBP1c (IC50 0,64 mg/l), PBP2 (IC50 1,36 mg/l), PBP3 (IC50 0,02 mg/l) e PBP4 (IC50 0,29 mg/l)] nonché per la PBP3 dell'Escherichia coli (IC50 0,03 mg/l).

Il tazobactam è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. È un inibitore irreversibile delle beta-lattamasi di classe A ad ampio spettro e a spettro esteso, che sono le più comuni responsabili della resistenza alle penicilline e alle cefalosporine. Il tazobactam amplia lo spettro antimicrobico del ceftolozano includendo batteri produttori di beta-lattamasi.

Zerbaxa è stabile contro i comuni meccanismi di resistenza dei batteri Gram-negativi, compresa la produzione di beta-lattamasi ad ampio spettro (TEM-1, TEM-2, SHV-1), di beta-lattamasi a spettro esteso (TEM-3), SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), di AmpC cromosomiche di Pseudomonas, di oxacillinasi (OXA-2, OXA-5, OXA-23), la perdita di porina della membrana esterna (OprD) e l'up-regolazione delle pompe di efflusso (MexXY, MexAB). Questi meccanismi di resistenza possono ridurre l'attività delle penicilline, delle cefalosporine e dei carbapenemi contro Pseudomonas aeruginosa ed enterobatteri, compresi Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.

Nel Surveillance Study (PACTS; programma per la valutazione della sensibilità a ceftolozano/tazobactam) del 2017, la sensibilità totale a ceftolozano/tazobactam di 3'948 isolati di Enterobacteriaceae raccolti da tutte le fonti di ospedali europei era pari all'88%; negli isolati di Enterobacteriaceae anti beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) non carbapenemi-resistenti la sensibilità a ceftolozano/tazobactam era pari al 74,3%. La sensibilità totale a ceftolozano/tazobactam di 878 isolati di P. aeruginosa raccolti in ospedali europei era pari all'88,2%. Quando ceftolozano/tazobactam è stato testato negli isolati non sensibili a ceftazidima, meropenem o piperacillina/tazobactam, rispettivamente il 52,4%, il 61,4% e il 58,4% di essi è risultato sensibile a ceftolozano/tazobactam.

Meccanismi di resistenza

I possibili meccanismi di resistenza ai beta-lattami possono includere la produzione di beta-lattamasi, l'alterazione delle PBP tramite l'acquisizione di un gene o la modificazione dell'obiettivo, l'up-regolazione delle pompe di efflusso e la perdita di porina della membrana esterna.

Gli isolati clinici possono produrre più beta-lattamasi, esprimere diversi livelli di beta-lattamasi o presentare alterazioni nelle sequenze di aminoacidi e altri meccanismi di resistenza non ancora identificati.

Zerbaxa non è efficace contro i batteri che producono serina carbapenemasi (K. Pneumoniae produttrice di carbapenemasi) e metallo-beta-lattamasi.

Gli isolati resistenti ad altri antibiotici beta-lattamici possono essere sensibili a Zerbaxa, anche se può verificarsi una resistenza crociata.

Breakpoint per i test di sensibilità

Il Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) ha definito i seguenti breakpoint per le concentrazioni minime inibenti:

*basato su 1 g di ceftolozano/0,5 g di tazobactam e.v. ogni 8 ore, durata dell'infusione 1 h.

^†basato su 2 g di ceftolozano/1 g di tazobactam e.v. ogni 8 ore, durata dell'infusione 1 h.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare in base alla regione geografica e nel corso del tempo. Pertanto, è utile disporre di informazioni sulla situazione locale in materia di resistenza, in particolare per il trattamento delle infezioni gravi.

Rapporto/i di farmacocinetica/farmacodinamica

Come anche per altri antibiotici beta-lattamici, è stato dimostrato che il periodo di tempo nel quale la concentrazione plasmatica di ceftolozano supera la concentrazione minima inibente (MIC) dell'organismo infettivo costituisce il miglior predittore dell'efficacia nei modelli animali dell'infezione. Per il tazobactam, l'indice PD, che è associato a un'efficacia, è stato definito come percentuale dell'intervallo di dose durante il quale la concentrazione plasmatica di tazobactam supera un valore limite di soglia (%T>valore di soglia). Il tempo al di sopra di una concentrazione di soglia è stato stabilito come il parametro che meglio predice l'efficacia di tazobactam in vitro e in vivo in modelli non clinici. Gli studi PK-PD condotti in studi clinici di efficacia e sicurezza su cIAI, cUTI e polmonite nosocomiale supportano gli schemi posologici raccomandati di Zerbaxa.

Elettrofisiologia cardiaca

Nel quadro di uno studio randomizzato, in crossover, controllato verso placebo e sostanza attiva sull'intervallo QTc, 51 soggetti adulti sani hanno ricevuto dosi singole da 1 g/0,5 g e 3,0 g/1,5 g di ceftolozano/tazobactam. Non sono stati riscontrati effetti significativi di Zerbaxa sulla frequenza cardiaca, sulla morfologia dell'elettrocardiogramma e sugli intervalli PR, QRs o QT.

Efficacia clinica

Efficacia clinica contro determinati patogeni specifici

L'efficacia clinica è stata dimostrata in studi clinici per i patogeni elencati sotto ogni indicazione risultati sensibili a Zerbaxa in vitro:

Infezioni intra-addominali complicate

Batteri Gram-negativi

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Batteri Gram-positivi

Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides fragilis

Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite

Batteri Gram-negativi

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Polmonite nosocomiale, inclusa la polmonite associata alla ventilazione meccanica

Batteri Gram-negativi

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

Efficacia antibatterica contro altri patogeni rilevanti

L'efficacia clinica contro i seguenti patogeni non è dimostrata, anche se studi in vitro suggeriscono che questi agenti patogeni sono sensibili a Zerbaxa, a meno che non mostrino meccanismi di resistenza acquisita.

Batteri Gram-negativi

Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens

Aerobi Gram-positivi

Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae

Microrganismi anaerobi

Fusobacterium spp, Prevotella spp

L'uso di ulteriori agenti antibatterici deve essere considerato quando è dimostrato o si sospetta il coinvolgimento nel processo infettivo di patogeni non menzionati in precedenza (vedere «Posologia/impiego»).

I dati in vitro suggeriscono che le seguenti specie non sono sensibili alla combinazione ceftolozano/tazobactam:

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

Dati provenienti da studi clinici

Pazienti adulti

Infezioni intra-addominali complicate

Nel quadro di uno studio multinazionale in doppio cieco, sono stati randomizzati complessivamente 979 adulti ospedalizzati con cIAI, nei quali è stato confrontato Zerbaxa (ceftolozano/tazobactam 1 g/0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore) in combinazione con metronidazolo (500 mg per via endovenosa ogni 8 ore) o meropenem (1 g per via endovenosa ogni 8 ore) come terapia in studio per 4-14 giorni di trattamento. Le infezioni intra-addominali complicate comprendevano: appendicite, colecistite, diverticolite, perforazione gastrica/duodenale, perforazione intestinale e altre cause di ascessi intra-addominali e peritonite. La maggior parte dei pazienti (75%) era stata arruolata nell'Europa dell'Est.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica, definita come risoluzione completa o miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'infezione indice alla visita Test of Cure (TOC) effettuata 24-32 giorni dopo la prima dose del medicamento in studio. La popolazione per l'analisi primaria dell'efficacia era la popolazione clinicamente valutabile (CE), che comprendeva tutti i pazienti che seguivano il protocollo dello studio e avevano ricevuto una quantità adeguata di medicamento in studio. Il più importante endpoint secondario di efficacia era la risposta clinica alla visita TOC nella popolazione Intention to Treat (ITT), che comprendeva tutti i pazienti randomizzati, indipendentemente dal fatto che il medicamento fosse stato proseguito o meno.

La popolazione CE comprendeva 774 pazienti; l'età mediana era di 49 anni e il 58,7% dei pazienti era di sesso maschile. La diagnosi più comune formulata nel 47,7% dei pazienti era la perforazione appendicolare o l'ascesso periappendicolare. La peritonite diffusa era presente nel 35,9% dei pazienti al momento dell'arruolamento nello studio.

La combinazione di Zerbaxa e metronidazolo non è risultata inferiore a meropenem in termini di percentuale di guarigione clinica alla visita TOC nella popolazione CE. La Tabella 10 mostra le percentuali di guarigione clinica alla visita TOC per popolazione di pazienti. La Tabella 11 mostra le percentuali di guarigione clinica alla visita TOC per agente patogeno nella popolazione microbiologicamente valutabile (ME). La popolazione ME comprendeva tutti i pazienti che seguivano il protocollo dello studio e che presentavano almeno 1 patogeno intra-addominale al momento dell'arruolamento nello studio, indipendentemente dalla loro sensibilità al medicamento in studio.

Tabella 10: Percentuali di guarigione clinica in uno studio di Fase 3 sulle infezioni intra-addominali complicate

CE=clinicamente valutabile; IC=intervallo di confidenza; ITT=Intention to Treat; N=numero dei pazienti nella popolazione specificata; n=numero dei pazienti nella categoria specifica.

^aL'intervallo di confidenza al 99% della differenza tra ceftolozano/tazobactam più metronidazolo – meropenem è stato calcolato come IC al 99% stratificato con ponderazione per i rischi minimi secondo Newcombe.

^bCon l'utilizzo di un approccio basato sui dati come osservati.

^cCon l'utilizzo di un approccio basato sui fallimenti terapeutici, laddove una risposta clinica non definita è attribuita a un fallimento clinico.

Le percentuali di guarigione clinica in entrambi i bracci di trattamento nei pazienti con infezioni del colon e nei pazienti anziani (>65 anni) sono risultate inferiori a quelle della popolazione generale. Le percentuali di guarigione clinica nella popolazione CE in pazienti con infezioni del colon erano pari all'84,2% (32/38) per il braccio ceftolozano/tazobactam più metronidazolo e pari all'87,5% (42/48) per il braccio meropenem. Le percentuali di guarigione clinica nei pazienti >65 anni erano pari all'87,8% (72/82) per la combinazione ceftolozano/tazobactam più metronidazolo e pari al 93,3% (70/75) per meropenem.

Tabella 11: Percentuali di guarigione clinica per agente patogeno in uno studio di Fase 3 sulle infezioni intra-addominali complicate (popolazione ME)

In un sottogruppo di isolati di E. coli e K. Pneumoniae che soddisfaceva i criteri predefiniti di sensibilità agli antibiotici beta-lattamici in entrambi i bracci dello studio di Fase 3 sulle cIAI, gruppi specifici di ESBL (ad esempio TEM, SHV, CTX-M, OXA) sono stati identificati con test di genotipizzazione in 53 casi su 601 (9%). Le percentuali di guarigione in questo sottogruppo sono risultate comparabili con i risultati globali dello studio.

Pazienti pediatrici

Lo studio sulle cIAI in età pediatrica era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo in pazienti ospedalizzati, dalla nascita (definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto) fino a 18 anni esclusi (NCT03217136). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 a Zerbaxa endovenoso (e.v.) (vedere «Posologia/impiego») più metronidazolo (10 mg/kg e.v. ogni 8 ore) o meropenem (20 mg/kg e.v. ogni 8 ore) più placebo. I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio per via e.v. per almeno 3 giorni, prima di poter passare facoltativamente a una terapia orale di step-down secondo il giudizio del medico sperimentatore, al fine di completare un ciclo terapeutico antibatterico compreso tra 5 e 14 giorni in totale.

La popolazione Intention to Treat modificata (MITT) era composta da 91 pazienti (N=70 nel gruppo Zerbaxa più metronidazolo; N=21 nel gruppo meropenem più placebo) che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio. L'età mediana dei pazienti era di 8,2 anni nel gruppo Zerbaxa più metronidazolo e di 8,5 anni nel gruppo meropenem più placebo. Nel gruppo Zerbaxa più metronidazolo, l'inclusione nello studio è avvenuta in base alle seguenti fasce di età: tra 12 e <18 anni: n=16, tra 6 e <12 anni: n=30, tra 2 e <6 anni: n=22, tra 3 mesi e <2 anni: n=1, tra il momento della nascita e <3 mesi: n=1. I pazienti trattati con Zerbaxa più metronidazolo erano per lo più di sesso maschile (67%) e di carnagione bianca (87%). I pazienti trattati con meropenem più placebo erano per lo più di sesso femminile (71%) e di carnagione bianca (91%). La maggior parte dei pazienti della popolazione MITT aveva ricevuto una diagnosi di appendicite complicata all'arruolamento nello studio (Zerbaxa più metronidazolo: 91,4%; meropenem più placebo: 100%). La durata mediana (intervallo) del trattamento in studio e.v. è stata simile nei pazienti nel gruppo Zerbaxa più metronidazolo (6,3 [tra 0,3 e 14,0] giorni) e nel gruppo meropenem più placebo (6,0 [tra 2,3 e 8,8] giorni).

L'obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità di Zerbaxa. Le valutazioni di efficacia non hanno dimostrato la potenza necessaria a una verifica formale delle ipotesi dei confronti tra gruppi di trattamento. Alla visita TOC, avvenuta tra 7 e 14 giorni dopo l'ultima dose del medicamento in studio, una risposta clinica positiva è stata definita come risoluzione completa o marcato miglioramento di segni e sintomi delle cIAI o come ritorno ai segni e sintomi precedenti all'infezione, in modo tale che non era necessaria un'ulteriore terapia antibiotica (e.v. o orale) o un'altra procedura chirurgica o di drenaggio per il trattamento delle cIAI. Nella Tabella 12 viene riportato un riassunto dei tassi di risposta clinica nelle popolazioni MITT e clinicamente valutabili (CE) alla visita TOC. La popolazione CE includeva tutti i pazienti MITT aderenti al protocollo con un outcome clinico alla visita di interesse.

Tabella 12: Tassi di risposta clinica in uno studio sulle infezioni intra-addominali complicate nella popolazione pediatrica

*È stato utilizzato il metodo di Miettinen & Nurminen, stratificato in base alla fascia d'età con la ponderazione di Cochran-Mantel-Haenszel.

Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite

Pazienti adulti

Nel quadro di uno studio multinazionale in doppio cieco sono stati randomizzati complessivamente 1'068 adulti ospedalizzati con cUTI (compresa la pielonefrite) nei quali sono stati confrontati Zerbaxa 1 g/0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore o levofloxacina (750 mg per via endovenosa una volta al giorno) come terapia in studio per 7 giorni di trattamento. L'endpoint primario di efficacia era definito come eradicazione microbiologica (riduzione di tutti gli uropatogeni dimostrati al momento dell'arruolamento nello studio con valori da ≥10⁵ a <10³ CFU/ml) alla visita Test of Cure (TOC) 7 (± 2) giorni dopo l'ultima dose del medicamento in studio. La popolazione per l'analisi dell'efficacia primaria era la popolazione microbiologicamente valutabile (ME), che comprendeva pazienti della popolazione Intention to Treat microbiologicamente modificata aderenti al protocollo con urinocoltura alla visita TOC. Il più importante endpoint secondario di efficacia era l'eradicazione microbiologica alla visita TOC nella popolazione mMITT, che comprendeva tutti i pazienti che erano stati trattati con il medicamento in studio e che presentavano almeno 1 uropatogeno al momento dell'arruolamento nello studio.

La popolazione ME comprendeva 693 pazienti con cUTI, inclusi 567 pazienti (82%) con pielonefrite. L'età mediana era di 50 anni e il 73% dei pazienti era di sesso femminile. Una batteriemia concomitante era presente in 50 pazienti (7,2%) al momento dell'arruolamento nello studio. La maggior parte dei pazienti (78,5%) era stata arruolata nell'Europa dell'Est.

Zerbaxa ha dimostrato la sua efficacia in termini di eradicazione microbiologica alla visita TOC nelle popolazioni ME e mMITT (Tabella 13). La Tabella 14 mostra le percentuali di eradicazione microbiologica per agente patogeno nella popolazione ME alla visita TOC. Nella popolazione ME, la percentuale di eradicazione microbiologica nei pazienti trattati con Zerbaxa che presentavano una batteriemia concomitante al momento dell'arruolamento nello studio era 21/24 (87,5%).

Sebbene sia stata osservata una differenza statisticamente significativa in termini di endpoint primario di efficacia tra il braccio Zerbaxa e il braccio levofloxacina, tale differenza è probabilmente attribuibile ai 188 dei 693 pazienti (27,1%) che al momento dell'arruolamento presentavano organismi non sensibili alla levofloxacina. Nei pazienti che al momento dell'arruolamento nello studio presentavano un'infezione da organismi sensibili alla levofloxacina, i tassi di risposta sono risultati comparabili (Tabella 13). In entrambi i bracci di trattamento, i tassi di risposta nei pazienti con infezioni nosocomiali sono risultati inferiori rispetto a quelle dei pazienti con infezioni acquisite in comunità (Tabella 13).

Tabella 13: Percentuali di eradicazione microbiologica in uno studio di Fase 3 sulle infezioni complicate delle vie urinarie

^a Zerbaxa 1 g/0,5 g per via endovenosa ogni 8 ore

^b 750 mg per via endovenosa una volta al giorno

^c L'intervallo di confidenza al 99% si basava sul metodo stratificato di Newcombe.

Tabella 14: Percentuali di eradicazione microbiologica in uno studio di Fase 3 sulle infezioni complicate delle vie urinarie in sottogruppi definiti in base al patogeno rilevato al momento dell'arruolamento nello studio (popolazione ME)

In un sottogruppo di isolati che soddisfacevano i criteri predefiniti di sensibilità agli antibiotici beta-lattamici in entrambi i bracci dello studio di Fase 3 sulle cUTI, gruppi specifici di ESBL (ad esempio TEM, SHV, CTX-M, OXA) sono stati identificati con test di genotipizzazione in 100 pazienti della popolazione ME. Le percentuali di guarigione in questo sottogruppo sono risultate comparabili con i risultati globali dello studio.

Pazienti pediatrici

Lo studio sulle cUTI in età pediatrica era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo in pazienti ospedalizzati, dalla nascita (definita come età gestazionale >32 settimane e ≥7 giorni dopo il parto) fino a 18 anni esclusi (NCT03230838). I pazienti idonei sono stati randomizzati in rapporto 3:1 a Zerbaxa o meropenem e.v. I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio per via e.v. per almeno 3 giorni, prima di poter passare facoltativamente a una terapia orale di step-down secondo il giudizio del medico sperimentatore, al fine di completare un ciclo terapeutico antibatterico compreso tra 5 e 14 giorni in totale.

La popolazione Intention to Treat microbiologicamente modificata (mMITT) era composta da 95 pazienti (N=71 nel gruppo Zerbaxa; N=24 nel gruppo meropenem) che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio, e nei quali era stato isolato un agente uropatogeno oggetto di analisi nell'urinocoltura al momento dell'arruolamento nello studio.

L'età mediana dei pazienti era di 2,7 anni nel gruppo Zerbaxa e di 1,6 anni nel gruppo meropenem. Nel gruppo Zerbaxa, l'inclusione nello studio è avvenuta in base alle seguenti fasce di età: tra 12 e <18 anni: n=10, tra 6 e <12 anni: n=13, tra 2 e <6 anni: n=14, tra 3 mesi e <2 anni: n=20, tra il momento della nascita e <3 mesi: n=14. I pazienti trattati con Zerbaxa erano per lo più di sesso femminile (56%) e di carnagione bianca (99%). I pazienti trattati con meropenem erano per lo più di sesso femminile (63%) e di carnagione bianca (100%). La maggior parte dei pazienti della popolazione mMITT aveva ricevuto una diagnosi di pielonefrite (Zerbaxa: 84,5%; meropenem: 79,2%). Gli uropatogeni Gram-negativi qualificatisi più frequentemente all'arruolamento nello studio sono stati Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; meropenem: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) e Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).

L'obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità di Zerbaxa. Le valutazioni di efficacia non hanno dimostrato la potenza necessaria a una verifica formale delle ipotesi dei confronti tra gruppi di trattamento. Alla visita TOC, avvenuta tra 7 e 14 giorni dopo l'ultima dose del medicamento in studio, una risposta clinica positiva è stata definita come risoluzione completa o marcato miglioramento di segni e sintomi delle cUTI o come ritorno ai segni e sintomi precedenti all'infezione, in modo tale che non era necessaria un'ulteriore terapia antibiotica (e.v. o orale) per il trattamento delle cUTI. Una risposta microbiologica positiva alla visita TOC è stata definita come eradicazione (tutti gli uropatogeni presenti all'arruolamento nello studio con ≥10⁵ ridotti a <10⁴ CFU/ml) degli uropatogeni presenti nell'urinocoltura all'arruolamento nello studio. Nella Tabella 15 viene riportato un riassunto dei tassi di risposta clinica e microbiologica nella popolazione mMITT alla visita TOC.

Tabella 15: Tassi di risposta clinica e microbiologica in uno studio sulle infezioni complicate delle vie urinarie nei pazienti pediatrici

*È stato utilizzato il metodo di Miettinen & Nurminen, stratificato in base alla fascia d'età con la ponderazione di Cochran-Mantel-Haenszel.

Polmonite nosocomiale, inclusa la polmonite associata alla ventilazione meccanica

Complessivamente 726 pazienti adulti ospedalizzati con polmonite nosocomiale ventilata (comprese la polmonite acquisita in ospedale [HAP] e la polmonite associata alla ventilazione meccanica [VAP]) sono stati arruolati in uno studio multinazionale in doppio cieco nel quale Zerbaxa 3 g (ceftolozano 2 g e tazobactam 1 g) per via endovenosa ogni 8 ore è stato confrontato con meropenem (1 g per via endovenosa ogni 8 ore) per 8-14 giorni di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica, definita come risoluzione completa o miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'infezione indice alla visita Test of Cure (TOC) effettuata 7-14 giorni dopo la fine del trattamento. La mortalità globale al Giorno 28 era un importante endpoint secondario predefinito. La popolazione per l'analisi degli endpoint primari come pure degli endpoint secondari importanti era la popolazione Intention to Treat (ITT), che comprendeva tutti i pazienti randomizzati.

In seguito alla diagnosi di HAP/VAP e prima di ricevere la prima dose del medicamento in studio, se necessario, i pazienti potevano ricevere una terapia antibiotica attiva, non esaminata nello studio, della durata di massimo 24 h nelle 72 ore precedenti la prima dose del medicamento in studio. I pazienti per i quali una precedente terapia antibiotica per l'episodio di HAP/VAP in atto era risultata inefficace potevano essere arruolati a fronte di una proliferazione di patogeni Gram-negativi nella coltura delle vie respiratorie inferiori (LRT) al basale, mentre il paziente era trattato con antibiotici e se risultavano soddisfatti tutti gli altri criteri di inclusione. Tutti i pazienti necessitavano al basale di una terapia empirica con linezolid o un'altra terapia a spettro Gram-positivo omologata, se al basale non erano ancora disponibili le colture LRT. Nei centri con una prevalenza di >15% di P. aeruginosa resistente al meropenem, l'ulteriore terapia Gram-negativa era opzionale e consentita al massimo per 72 ore.

L'età mediana dei 726 pazienti della popolazione ITT era di 62 anni, il 44% della popolazione aveva almeno 65 anni, il 22% della popolazione aveva almeno 75 anni. La maggior parte dei pazienti era di carnagione bianca (83%), di sesso maschile (71%) e dell'Europa dell'Est (64%). Il punteggio APACHE II mediano era 17 e il 33% dei soggetti aveva un punteggio APACHE II di almeno 20 al basale. Tutti i soggetti sono stati ventilati meccanicamente e 519 (71%) avevano una polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP). Al momento della randomizzazione, la maggior parte dei soggetti era stata ospedalizzata per almeno 5 giorni (77%), ventilata per almeno 5 giorni (49%) e si trovava in un'unità di terapia intensiva (UTI) (92%). Circa il 36% dei pazienti presentava al basale un'insufficienza renale e il 14% presentava un'insufficienza da moderata a grave (CrCL <50 ml/min). I pazienti con insufficienza renale richiedente dialisi (CrCL <15 ml/min) sono stati esclusi dallo studio. Circa il 13% dei soggetti era stato sottoposto senza successo a un precedente trattamento antibiotico contro la polmonite nosocomiale e il 15% dei pazienti presentava una batteriemia al basale. Tra le comorbilità principali figuravano broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), diabete mellito e insufficienza cardiaca congestizia, in una percentuale rispettivamente del 12%, 22% e 16%.

In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti (63,1%) ha ricevuto la terapia in studio per 8-14 giorni, come specificato nel protocollo.

Nella popolazione ITT, Zerbaxa non è risultato inferiore a meropenem per quanto riguarda l'endpoint primario delle percentuali di guarigione clinica alla visita TOC e l'importante endpoint secondario della mortalità globale al Giorno 28 (Tabella 16).

Tabella 16: Percentuali di guarigione clinica alla TOC e di mortalità totale al Giorno 28 in uno studio di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale (popolazione ITT)

^‡L'IC per la differenza di trattamento totale si basava sul metodo di Newcombe stratificato con ponderazione per i rischi minimi. L'IC per la differenza di trattamento di ogni singola diagnosi primaria si basava sul metodo di Newcombe non stratificato.

Nella popolazione ITT, le percentuali di guarigione clinica nei pazienti con iperclearance renale al basale (CrCL ≥150 ml/min) sono risultate comparabili: 40/67 (59,7%) per Zerbaxa e 39/64 (60,9%) per meropenem; le percentuali di mortalità totale al Giorno 28 erano rispettivamente 10/67 (14,9%) e 7/64 (10,9%). Nei pazienti che erano stati sottoposti senza successo a un precedente trattamento antibiotico per la polmonite nosocomiale, le percentuali di guarigione clinica erano 26/53 (49,1%) per Zerbaxa e 15/40 (37,5%) per meropenem; le percentuali di mortalità totale al Giorno 28 erano rispettivamente 12/53 (22,6%) e 18/40 (45%). Nei pazienti con batteriemia all'inizio dello studio, le percentuali di guarigione clinica erano 30/64 (46,9%) per Zerbaxa e 15/41 (36,6%) per meropenem; le percentuali di mortalità totale al Giorno 28 erano rispettivamente 23/64 (35,9%) e 13/41 (31,7%).

La risposta clinica e microbiologica per agente patogeno è stata valutata nella popolazione Intention to Treat microbiologica (mITT), che comprendeva tutti i soggetti randomizzati che al basale presentavano un patogeno delle basse vie respiratorie (LRT) sensibile ad almeno uno dei trattamenti di studio. Nella popolazione mITT, i patogeni più comuni isolati al basale da culture LRT erano Klebsiella pneumoniae (34,6%) e Pseudomonas aeruginosa (25%). Nella popolazione mITT, 157 (30,7%) di tutte le Enterobacteriaceae erano ESBL-positive; 105 (20,5%) di tutti gli isolati di K. pneumoniae erano ESBL-positivi. Nelle popolazioni mITT è stata osservata sovraespressione di AmpC tra P. aeruginosa in 15 (2,9%) degli isolati di P. aeruginosa. Le percentuali di guarigione clinica alla TOC e le percentuali di mortalità totale al Giorno 28 per agente patogeno nella popolazione mITT sono presentate nella Tabella 17. Nella popolazione mITT, le percentuali di guarigione clinica nei pazienti con un patogeno Gram-negativo al basale erano 157/259 (60,6%) per Zerbaxa e 137/240 (57,1%) per meropenem. Nella popolazione mITT, i tassi di risposta microbiologica nei pazienti con un patogeno Gram-negativo al basale erano 189/259 (73%) per Zerbaxa e 163/240 (67,9%) per meropenem. Nella popolazione mITT, le percentuali di mortalità totale al Giorno 28 nei pazienti con un patogeno Gram-negativo al basale erano 52/259 (20,1%) per Zerbaxa e 62/240 (25,8%) per meropenem.

Tabella 17: Percentuali di guarigione clinica e percentuali di mortalità globale al Giorno 28 per agente patogeno al basale in uno studio di Fase 3 sulla polmonite nosocomiale (popolazione mITT)

Nella popolazione mITT, la guarigione microbiologica per soggetto è stata raggiunta in 193 dei 264 (73,1%) pazienti trattati con Zerbaxa e in 168 dei 247 (68,0%) pazienti trattati con meropenem. Risultati simili sono stati raggiunti in 81 pazienti su 115 (70,4%) e 74 pazienti su 118 (62,7%) nella popolazione ME, che comprendeva pazienti mITT che aderivano al protocollo nei quali era stata riscontrata al basale la proliferazione di un patogeno LRT al corrispondente valore limite di unità formanti colonie (CFU)/ml.

In un sottogruppo di isolati di Enterobacteriaceae di entrambi i bracci dello studio, che soddisfacevano i criteri predefiniti per la sensibilità ai beta-lattami, gruppi specifici di ESBL (ad es. TEM, SHV, CTX-M, OXA) sono stati identificati con test di genotipizzazione in 157 casi su 511 (30,7%). Le percentuali di guarigione in questo sottogruppo sono risultate simili ai risultati complessivi dello studio.

Farmacocinetica

La C_max e la AUC di ceftolozano/tazobactam con dosi singole di ceftolozano da 250 mg a 3 g e dosi singole di tazobactam da 500 mg a 1,5 g aumentano in modo proporzionale alla dose. Dopo ripetute infusioni endovenose da 1 g/0,5 g di ceftolozano/tazobactam della durata di un'ora somministrate a intervalli di 8 ore per un periodo fino a 10 giorni in adulti sani con normale funzionalità renale non si osserva alcun notevole accumulo di ceftolozano/tazobactam. L'emivita di eliminazione (t_1/2) di ceftolozano o tazobactam non è dose-dipendente.

Distribuzione

Il legame di ceftolozano e tazobactam alle proteine plasmatiche umane è pari rispettivamente a circa il 16-21% e al 30%. Il volume medio di distribuzione (%CV) della combinazione ceftolozano/tazobactam allo stato stazionario in adulti sani di sesso maschile (n=51) dopo una dose singola da 1 g/0,5 g per via endovenosa era 13,5 l (21%) per ceftolozano e 18,2 l (25%) per tazobactam, similmente al volume extracellulare.

Dopo l'infusione endovenosa di 2 g/1 g di ceftolozano/tazobactam della durata di un'ora o di una dose aggiustata in base alla funzionalità renale ogni 8 ore in pazienti adulti ventilati con polmonite accertata o sospetta (N=22), le concentrazioni di ceftolozano e tazobactam nel liquido di rivestimento epiteliale polmonare erano rispettivamente maggiori di 8 µg/ml e 1 µg/ml lungo l'intero intervallo di somministrazione. I rapporti della AUC media di ceftolozano e tazobactam nell'epitelio polmonare e la AUC della frazione libera nel plasma erano rispettivamente di circa il 50% e il 62% e simili a quelli osservati nei soggetti adulti sani (rispettivamente di circa il 61% e al 63%) trattati con 1 g/0,5 g di ceftolozano/tazobactam.

Metabolismo

Il ceftolozano è eliminato immodificato nelle urine sotto forma di sostanza progenitrice, motivo per cui non sembra essere soggetto a una metabolizzazione rilevante. Con l'idrolisi dell'anello beta-lattamico di tazobactam si forma M1, il metabolita farmacologicamente inattivo di tazobactam.

Eliminazione

Ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam sono eliminati per via renale. Dopo somministrazione di una dose singola da 1 g /0,5 g di ceftolozano/tazobactam per via endovenosa ad adulti sani di sesso maschile, il ceftolozano è stato eliminato per oltre il 95% nelle urine sotto forma di sostanza progenitrice immodificata. Il tazobactam è stato eliminato immodificato sotto forma di sostanza progenitrice per oltre l'80% e la quantità restante è stata eliminata sotto forma di metabolita M1. Dopo una dose singola di ceftolozano/tazobactam, la clearance renale di ceftolozano (3,41-6,69 l/h) corrispondeva circa alla clearance plasmatica (4,10-6,73 l/h) nonché alla velocità di filtrazione glomerulare per la frazione non legata, suggerendo che il ceftolozano è eliminato per via renale mediante filtrazione glomerulare.

L'emivita di eliminazione terminale di ceftolozano in adulti sani con funzionalità renale normale è di circa 3 ore; quella di tazobactam è di circa 1 ora.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché ceftolozano/tazobactam non sono soggetti a metabolizzazione epatica, non si prevede che una ridotta funzionalità epatica abbia effetti sulla clearance sistemica di ceftolozano/tazobactam. Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose di ceftolozano/tazobactam (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La combinazione ceftolozano/tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam sono eliminati per via renale.

Rispetto a soggetti adulti sani con funzionalità renale intatta, la media geometrica dell'AUC normalizzata per la dose di ceftolozano è aumentata fino a 1,26 volte in pazienti adulti con funzionalità renale lievemente ridotta, fino a 2,5 volte in pazienti adulti con funzionalità renale moderatamente ridotta e fino a 5 volte in pazienti adulti con funzionalità renale gravemente ridotta. Di conseguenza, la media geometrica dell'AUC normalizzata per la dose di tazobactam è aumentata di 1,3, 2 e 4 volte. Per mantenere un'esposizione sistemica simile a quella osservata in presenza di funzionalità renale normale, è quindi necessario un aggiustamento della dose (vedere «Posologia/impiego»).

In pazienti adulti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi (HD), circa due terzi della dose di ceftolozano/tazobactam somministrata sono eliminati mediante HD. Nei soggetti adulti con cIAI o cUTI e ESRD in HD, si raccomanda una singola dose di carico da 500 mg/250 mg di ceftolozano/tazobactam, seguita da una dose di mantenimento da 100 mg/50 mg di ceftolozano/tazobactam ogni 8 ore fino alla fine del periodo di trattamento. Nei soggetti adulti con polmonite nosocomiale e ESRD in HD, si raccomanda una singola dose di carico da 1,5 g/0,75 g di ceftolozano/tazobactam, seguita da una dose di mantenimento da 300 mg/150 mg di ceftolozano/tazobactam ogni 8 ore fino alla fine del periodo di trattamento. Il giorno dell'HD, la dose deve essere somministrata immediatamente dopo il completamento della dialisi (vedere «Posologia/impiego»).

Clearance renale aumentata

Dopo l'infusione endovenosa di 2 g/1 g di ceftolozano/tazobactam della durata di un'ora in pazienti adulti malati critici con CrCL ≥180 ml/min (N=10), l'emivita terminale media di ceftolozano e tazobactam era rispettivamente di 2,6 ore e 1,5 ore. Le concentrazioni plasmatiche della frazione libera di ceftolozano erano >8 µg/ml per il 71% di un periodo di 8 ore; le concentrazioni di tazobactam libero erano >1 µg/ml per il 60% di un periodo di 8 ore. Per i pazienti adulti con polmonite nosocomiale e clearance renale aumentata non è consigliato alcun aggiustamento della dose di Zerbaxa (vedere «Proprietà/effetti, Dati provenienti da studi clinici»).

Pazienti anziani

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione rispetto all'età. Pertanto, l'aggiustamento della dose di ceftolozano/tazobactam sulla base della sola età non è consigliato. L'aggiustamento della dose di Zerbaxa nei pazienti anziani deve avvenire sulla base della funzionalità renale (vedere «Posologia/impiego»).

L'incidenza di eventi indesiderati negli studi per tutte le indicazioni è risultata più alta negli uomini anziani (età pari o superiore a 65 anni) in entrambi i gruppi di trattamento.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di ceftolozano e tazobactam nei pazienti pediatrici (dalla nascita ai 18 anni esclusi) è stata studiata in 3 studi clinici: pazienti con infezioni Gram-negative comprovate o sospette, cIAI e cUTI (Tabella 18 e Tabella 19).

Le analisi farmacocinetiche di popolazione e le simulazioni degli endpoint in pazienti pediatrici con cIAI e cUTI hanno mostrato che i regimi posologici pediatrici raccomandati per i pazienti dalla nascita ai 18 anni esclusi con un'eGFR maggiore di 50 ml/min/1,73m² non comportano differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica rispetto a quelle relative ai pazienti adulti che assumono 1,5 grammi di Zerbaxa.

Non sono disponibili dati sufficienti a valutare l'esposizione di Zerbaxa nei pazienti pediatrici con un'eGFR ≤50 ml/min/1,73m².

Tabella 18: Parametri farmacocinetici medi (DS) per la popolazione allo stato stazionario di Zerbaxa (ceftolozano e tazobactam) nel plasma in pazienti pediatrici con cIAI*

AUC_0-8: Area Under the Curve nell'intervallo di somministrazione compreso tra 0 e 8 ore allo stato stazionario; C_eoi: concentrazione al termine dell'infusione; CL: clearance di eliminazione; DS: deviazione standard; VSS: volume di distribuzione allo stato stazionario.

*Un paziente è stato incluso nel Gruppo 4 (tra 3 mesi e <2 anni) nel braccio C/T, ma ha concluso prima del giorno del prelievo del campione per la PK; un paziente è stato incluso nel Gruppo 5 (tra la nascita e <3 mesi) nel braccio C/T con valori parametrici per la PK di ceftolozano allo stato stazionario: AUC_0-8=173 µg•h/ml; C_eoi=43,4 µg/ml; e con valori parametrici per la PK di tazobactam: AUC_0-8=69,9 µg•h/ml; C_eoi=30,5 µg/ml.

Tabella 19: Parametri farmacocinetici medi (DS) per la popolazione allo stato stazionario di Zerbaxa (ceftolozano e tazobactam) nel plasma in pazienti pediatrici con cUTI

AUC_0-8: Area Under the Curve nell'intervallo di somministrazione compreso tra 0 e 8 ore allo stato stazionario; C_eoi: concentrazione al termine dell'infusione; CL: clearance di eliminazione; DS: deviazione standard; VSS: volume di distribuzione allo stato stazionario.

Per le raccomandazioni posologiche di Zerbaxa nei pazienti pediatrici con cIAI e cUTI, vedere la Tabella 2 (vedere «Posologia/impiego»).

Sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'AUC di ceftolozano e di tazobactam. L'aggiustamento della dose in base al sesso non è consigliato (vedere «Posologia/impiego»).

Appartenenza etnica

In un'analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'AUC di ceftolozano/tazobactam nei caucasici rispetto all'analisi aggregata di tutti gli altri gruppi etnici. Non si raccomanda un aggiustamento della dose in base all'etnia (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Sulla base degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, i dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con la combinazione ceftolozano/tazobactam.

Gli effetti collaterali non osservati negli studi clinici ma comparsi negli animali a un'esposizione al di sotto dell'intervallo terapeutico nell'uomo e con possibile rilevanza clinica sono i seguenti: la somministrazione di ceftolozano a ratti durante la gestazione e la lattazione è stata associata a una riduzione della risposta di allerta allo stimolo acustico nella prole 60 giorni dopo la nascita (DAB), dopo che le madri avevano ricevuto dosi da 300 a 1'000 mg/kg/giorno. Una dose da 300 mg/kg/giorno nei ratti è stata associata a un'esposizione plasmatica (AUC) a ceftolozano più bassa rispetto all'AUC plasmatica di ceftolozano alla dose massima raccomandata nell'uomo di 2 grammi ogni 8 ore.

Lo sviluppo peri/postnatale della prole è risultato alterato (ridotto peso corporeo, aumento della mortalità fetale) in associazione a una tossicità per le madri dopo somministrazione intra-peritoneale di tazobactam nei ratti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

La compatibilità di Zerbaxa con altri medicamenti non è stata dimostrata. Zerbaxa non deve essere né somministrato in combinazione con soluzioni contenenti altri medicamenti né fisicamente aggiunto a essi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dal punto di vista microbiologico, il preparato correttamente diluito deve essere utilizzato in una sacca per infusione immediatamente dopo la sua diluizione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione relative all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservazione di soluzioni ricostituite (vedere anche il paragrafo sopra riportato «Stabilità dopo apertura»): dopo la ricostituzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili o con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica), la soluzione di Zerbaxa deve essere trasferita nella sacca per infusione e diluita.

La soluzione ricostituita o la soluzione per infusione di Zerbaxa non deve essere congelata.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino è monouso.

Zerbaxa non contiene conservanti batteriostatici. La preparazione della soluzione per infusione deve avvenire in condizioni asettiche.

Preparazione delle dosi

Il contenuto di ogni flaconcino di Zerbaxa deve essere ricostituito con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili o di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) e leggermente agitato per far sciogliere la polvere. Il volume così ottenuto è di circa 11,4 ml per flaconcino. La concentrazione ottenuta è di circa 88/44 mg/ml (ceftolozano/tazobactam) per flaconcino.

ATTENZIONE: LA SOLUZIONE RICOSTITUITA NON DEVE ESSERE INIETTATA DIRETTAMENTE.

·Preparazione della dose da 2 g/1 g: prelevare con una siringa l'intero contenuto di due flaconcini contenenti la soluzione ricostituita (circa 11,4 ml ciascuno) e aggiungerlo a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 1,5 g/0,75 g: prelevare con una siringa l'intero contenuto di un flaconcino contenente la soluzione ricostituita (circa 11,4 ml) e circa 5,7 ml di un secondo flaconcino contenente la soluzione ricostituita e aggiungerli a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 1,0 g/0,5 g: prelevare con una siringa l'intero contenuto di un flaconcino contenente la soluzione ricostituita (circa 11,4 ml) e aggiungerlo a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 500 mg/250 mg: prelevare con una siringa circa 5,7 ml della soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 300 mg/150 mg: prelevare con una siringa circa 3,5 ml della soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 250 mg/125 mg: prelevare con una siringa circa 2,9 ml della soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

·Preparazione della dose da 100 mg/50 mg: prelevare con una siringa circa 1,2 ml della soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli a una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili (normale soluzione fisiologica) o soluzione di glucosio al 5% per preparazioni iniettabili.

I medicamenti per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per l'eventuale presenza di particelle o di alterazioni del colore prima della somministrazione, qualora la soluzione e il ricevente lo consentano. La soluzione per infusione di Zerbaxa è limpida e da incolore a leggermente giallastra. Differenze in questa gamma di colori non hanno effetti sull'efficacia del medicamento.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti secondo le linee guida vigenti.

Numero dell'omologazione

65472 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 10 flaconcini di Zerbaxa 1,5 g, polvere per concentrato per soluzione per infusione. (A)

(Flaconcino da 20 ml per uso singolo (vetro trasparente di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica) e sigillo richiudibile).

Titolare dell’omologazione

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern

Stato dell'informazione

Giugno 2023

MK7625A-IV-Kounis-Syndrome/RCN000025810-CH