AIPS - Ricerca individuale

Keytruda ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/Possibilità d’impiego».

Keytruda^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Pembrolizumab.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido.

Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di pembrolizumab e un eccesso di prodotto calcolato di 0,25 ml (contenuto totale per flaconcino: 4,25 ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazioni omologate temporaneamente

Melanoma in stadio IIB o IIC

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio IIB o IIC completamente rimosso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (adiuvante)

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA (7^a edizione del sistema di classificazione UICC/AJCC) dopo resezione completa e la cui malattia, dopo successiva chemioterapia a base di platino, non presenta recidive (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Keytruda, in associazione a chemioterapia contenente cisplatino, è indicato nel trattamento neoadiuvante di pazienti adulti con NSCLC resecabile (dimensione del tumore ≥4 cm o coinvolgimento linfonodale positivo) e, successivamente, in monoterapia per il trattamento adiuvante.

Lo studio KEYNOTE-671 non era progettato per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda nella fase terapeutica neoadiuvante o in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di terapia neoadiuvante era associata a una tossicità aggiuntiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, queste indicazioni vengono omologate in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazioni omologate in via ordinaria

Melanoma

Keytruda è indicato nel trattamento del melanoma non resecabile o metastatico nei pazienti adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III completamente rimosso (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumor proportion score (TPS) ≥50% in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Keytruda, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso negli adulti in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Keytruda, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso negli adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC avanzato metastatico negli adulti che hanno ricevuto un precedente trattamento chemioterapico, il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥1%. I pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK devono anche avere ricevuto una terapia omologata per queste aberrazioni prima di ricevere Keytruda.

Mesotelioma pleurico maligno

Keytruda, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del mesotelioma pleurico maligno (MPM) non epitelioide non resecabile nell'adulto (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma della testa e del collo

Keytruda è indicato in monoterapia per il trattamento neoadiuvante del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) resecabile localmente avanzato negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥1 e, successivamente, per il trattamento adiuvante in combinazione con radioterapia (RT), con o senza cisplatino, e infine come monoterapia (vedere «Efficacia clinica»).

Il disegno dello studio Keynote-689 non era concepito per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda rispettivamente nella fase di terapia neoadiuvante e in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante era associata a una tossicità supplementare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Keytruda, in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento dell'HNSCC recidivante, non curabile, localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del HNSCC, localmente avanzato o metastatico, recidivante, non curabile, negli adulti pretrattati con chemioterapia contenente platino, il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥50%.

Linfoma di Hodgkin classico

Keytruda in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario per i quali un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (SCT) non è un'opzione di trattamento (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da cHL recidivante o refrattario per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere «Efficacia clinica»).

Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B

Keytruda è indicato per il trattamento del linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B refrattario o recidivante (rrPMBCL) negli adulti

·con almeno 2 trattamenti precedenti, di cui almeno uno con rituximab, e

·non idonei al trapianto autologo di cellule staminali o recidivi dopo il trapianto.

Keytruda non è indicato per il trattamento di pazienti con PMBCL che richiedono una terapia citoriduttiva urgente.

Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea

Keytruda, in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) HER2-positivo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥1 (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda, in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥1 (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma uroteliale

Keytruda, in associazione a enfortumab vedotin, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico negli adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino.

Tumori con elevata instabilità dei microsatelliti

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento dei seguenti tumori con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit del sistema di riparazione (dMMR) del DNA:

·per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto (CRC) non resecabile o metastatico dopo una precedente terapia a base di fluoropirimidina in associazione a irinotecan o oxaliplatino;

·per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico endometriale, gastrico, dell'intestino tenue o delle vie biliari in progressione dopo la terapia standard e per i quali non sono disponibili alternative di trattamento soddisfacenti (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma del colon-retto

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto (CRC) con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit del sistema di riparazione (dMMR) del DNA negli adulti (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma biliare

Keytruda in associazione a gemcitabina e cisplatino è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma biliare (BTC) localmente avanzato, non resecabile o metastatico (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

Keytruda, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (metastatico o recidivante) negli adulti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione a lenvatinib è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali chiare con rischio di recidiva intermedio-alto o alto dopo nefrectomia o dopo nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Keytruda in associazione con la chemioterapia è indicato nel trattamento neoadiuvante e, dopo intervento chirurgico, in monoterapia, per il trattamento adiuvante di adulti con carcinoma mammario triplo negativo ad alto rischio di recidiva, non metastatico, localmente avanzato, non precedentemente trattato (vedere «Efficacia clinica» e «Posologia/impiego»).

Lo studio Keynote-522 non era progettato per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda nella fase terapeutica neoadiuvante o in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di terapia neoadiuvante era associata a una tossicità aggiuntiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Keytruda in associazione con la chemioterapia è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente recidivante, non resecabile o metastatico, negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥10 e che non hanno ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia metastatica (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma endometriale (EC)

Keytruda, in associazione a carboplatino e paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulte con carcinoma endometriale primario avanzato o recidivante con deficit del sistema di riparazione (mismatch repair, dMMR) del DNA e malattia radiologicamente rilevabile (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione con lenvatinib è indicato per il trattamento del carcinoma endometriale avanzato non MSI-H o dMMR, in pazienti adulte con malattia in progressione dopo una precedente terapia a base di platino e per le quali la chirurgia curativa o la radioterapia non sono praticabili (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma cervicale

Keytruda, in associazione con la radiochemioterapia (RCT) a base di cisplatino, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma cervicale in stadio III-IVA secondo FIGO 2014 (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione con la chemioterapia contenente platino e paclitaxel, con o senza bevacizumab, è indicato nel trattamento di pazienti adulte con carcinoma cervicale persistente, recidivante o metastatico, che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica e i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza nel trattamento del cancro. Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Test PD-L1

Se riportato nell'indicazione, i pazienti per il trattamento con Keytruda devono essere selezionati sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 confermata mediante un test validato (vedere «Indicazioni/Possibilità d'impiego», «Efficacia clinica»).

Test HER2

Per i pazienti con carcinoma gastrico trattati con Keytruda in combinazione con trastuzumab è obbligatorio eseguire un test HER2 validato prima di avviare la terapia. La positività a HER2 viene definita mediante IHC2+ e ISH+ (ibridazione in situ) o IHC3+. Per il trattamento devono essere selezionati pazienti HER2-positivi (vedere l'Informazione professionale di trastuzumab).

Test MSI/MMR

Se riportato nell'indicazione, i pazienti per il trattamento con Keytruda devono essere selezionati sulla base dello stato tumorale MSI-H/dMMR confermato mediante un test validato (vedere «Indicazioni/Possibilità impiego», «Efficacia clinica»).

Per l'indicazione carcinoma endometriale avanzato non-MSI-H/dMMR, le pazienti devono essere selezionate per il trattamento con Keytruda in associazione con lenvatinib in base allo stato MSI o MMR nei campioni di tumore (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia

La dose raccomandata di Keytruda negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Melanoma

Nel melanoma, la dose raccomandata di Keytruda negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

La dose raccomandata di Keytruda nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da cHL è di 2 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg), ogni 3 settimane somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Per i trattamenti di associazione si rimanda alle informazioni professionali delle terapie concomitanti; per informazioni dettagliate sulla posologia negli studi, vedere «Efficacia clinica». Quando Keytruda viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, Keytruda deve essere somministrato per primo.

Carcinoma uroteliale

Nei pazienti con carcinoma uroteliale trattati con Keytruda in associazione con enfortumab vedotin, Keytruda viene somministrato dopo enfortumab vedotin se nello stesso giorno è prevista la somministrazione di entrambi.

Carcinoma biliare (BTC)

Per i pazienti con BTC trattati con Keytruda in associazione a una chemioterapia, la dose raccomandata di gemcitabina e di cisplatino è rispettivamente di 1000 mg/m² e 25 mg/m² il giorno 1 e il giorno 8 ogni 3 settimane. Per il cisplatino il trattamento può essere somministrato per massimo 8 cicli e per la gemcitabina può essere proseguito oltre gli 8 cicli.

Carcinoma a cellule renali (RCC)

Per i pazienti con RCC trattati con Keytruda in associazione ad axitinib, per la posologia vedere l'Informazione professionale di axitinib. Se si utilizza axitinib in associazione a Keytruda, si possono prendere in considerazione aumenti della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg a intervalli di 6 settimane o più (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma endometriale (EC) e carcinoma a cellule renali (RCC)

Per i pazienti con EC o RCC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib, vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC, indicazione RCC). La dose iniziale raccomandata di lenvatinib è di 20 mg per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile (vedere «Nei pazienti affetti da RCC o EC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib»).

Nell'EC primario avanzato o recidivante, la dose raccomandata di Keytruda è di 200 mg ogni 3 settimane in associazione a carboplatino e paclitaxel e successivamente di 400 mg in monoterapia ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Per il trattamento adiuvante e neoadiuvante del TNBC, i pazienti devono essere trattati, nel setting neoadiuvante, con Keytruda in associazione alla chemioterapia (carboplatino e paclitaxel, seguiti da doxorubicina o epirubicina e ciclofosfamide) con 8 dosi da 200 mg ogni 3 settimane. L'intervento chirurgico curativo deve essere effettuato circa 3–6 settimane dopo la conclusione della fase di trattamento neoadiuvante o dopo l'interruzione precoce, seguito da un trattamento adiuvante con Keytruda in monoterapia con 9 dosi da 200 mg ogni 3 settimane 30-60 giorni dopo l'intervento. In caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile prima di raggiungere 17 dosi cumulative di Keytruda, occorre interrompere anzitempo la terapia. I pazienti con progressione della malattia tale da escludere un intervento chirurgico curativo o che sviluppano tossicità inaccettabile associata a Keytruda somministrato come trattamento neoadiuvante in associazione con la chemioterapia non devono ricevere Keytruda in monoterapia come trattamento adiuvante (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma cervicale

Nel carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio, la posologia raccomandata di Keytruda è 200 mg ogni 3 settimane (5 cicli) in associazione con radio-chemioterapia a base di cisplatino, quindi Keytruda 400 mg ogni 6 settimane (15 cicli) in monoterapia, somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti (vedere «Efficacia clinica»). Keytruda deve essere somministrato fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

Carcinoma della testa e del collo (HNSCC)

Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante dell'HNSCC localmente avanzato e resecabile, i pazienti devono essere trattati con Keytruda in terapia neoadiuvante, ossia con 2 dosi da 200 mg ciascuna ogni 3 settimane o fino a progressione della malattia tale da escludere un intervento chirurgico curativo, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, seguita da un trattamento adiuvante in associazione a RT con o senza chemioterapia, ossia con 3 dosi da 200 mg ciascuna ogni 3 settimane, seguite da 12 dosi da 200 mg ciascuna ogni 3 settimane in monoterapia o fino alla comparsa di una recidiva o di tossicità inaccettabile.

Durata della terapia

Per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico Keytruda deve essere somministrato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Per il trattamento adiuvante del melanoma, di NSCLC o di RCC, Keytruda deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva o di tossicità inaccettabile per un massimo di 12 mesi. Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC resecabile, i pazienti devono essere trattati con Keytruda neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 12 settimane o fino a progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con Keytruda in monoterapia per 39 settimane o fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile (vedere «Efficacia clinica»).

In tutte le altre indicazioni omologate con Keytruda in monoterapia, in combinazione con chemioterapia, in combinazione con chemioterapia più bevacizumab o trastuzumab o in combinazione con axitinib o lenvatinib, si deve somministrare Keytruda fino a progressione della malattia, comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

Modo di somministrazione

Per istruzioni sulla diluizione del concentrato prima dell'uso, vedere «Altre indicazioni».

Adeguamento della dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Keytruda. Il trattamento con Keytruda deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Nei pazienti affetti da cHL o da PMBCL con tossicità ematologica di Grado 4, il trattamento con Keytruda deve essere sospeso fino al miglioramento delle reazioni avverse al Grado 0-1.

Nei pazienti affetti da RCC trattati con Keytruda in associazione ad axitinib:

·se ALT o AST ≥3 volte il LSN ma <10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥2 volte il LSN, sia Keytruda che axitinib devono essere sospesi fino al miglioramento di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il miglioramento può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicamento o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicamenti. In caso di rechallenge con axitinib, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose come indicato dall'Informazione professionale di axitinib;

·se ALT o AST ≥10 volte il LSN o >3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥2 volte il LSN, sia Keytruda che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.

Nei pazienti affetti da RCC o EC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib:

Nell'uso in associazione a lenvatinib, può essere necessario un aggiustamento della dose di uno o di entrambi i medicamenti. Gli aggiustamenti della dose di Keytruda vanno effettuati in base alla Tabella 1. Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto o interrotto secondo le istruzioni contenute nell'Informazione professionale di lenvatinib. Negli studi clinici su pazienti con EC avanzato trattate con pembrolizumab in associazione con lenvatinib, la somministrazione di lenvatinib è stata iniziata alla dose iniziale raccomandata di 20 mg al giorno. La dose di lenvatinib è stata ridotta a causa di effetti collaterali nella maggior parte dei casi trattati (vedere «Effetti indesiderati»), e la dose media giornaliera in questo studio è stata di 14 mg (prima riduzione della dose). Nelle pazienti in cui la dose di lenvatinib era stata ridotta a causa di effetti collaterali non si sono osservati effetti negativi sull'efficacia del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state riportate differenze a livello di sicurezza o di efficacia tra i pazienti anziani (65 anni e oltre) e quelli più giovani (sotto i 65 anni). In questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sui pazienti anziani in terapia con l'associazione pembrolizumab + lenvatinib vedere «Effetti indesiderati».

Uso di pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma:

è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di reazioni avverse serie e gravi nei pazienti di età ≥75 anni. I dati di sicurezza su pembrolizumab nel setting adiuvante del melanoma nei pazienti di età ≥75 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non è necessario alcun aggiustamento della dose. Keytruda non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale severi (vedere «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati non è necessario alcun aggiustamento della dose. L'analisi farmacocinetica di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati si basa sui dati limitati di 20 pazienti. Keytruda non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica severi (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Keytruda nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei bambini affetti da cHL. I dati attualmente disponili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».

Controindicazioni

Grave ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie citate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni avverse immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-mediate, compresi casi gravi e a esito fatale. Le reazioni avverse immuno-mediate possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.

Negli studi clinici, la maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-mediate che interessano più organi possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base della severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia con corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤1, si può ridurre gradualmente il trattamento con corticosteroidi nell'arco di almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-mediate non potevano essere controllate con l'uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa se la reazione avversa resta al Grado 1 o inferiore dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi. In caso di ricomparsa di un ulteriore episodio di una reazione avversa grave, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Polmonite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite, compresi casi fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con esami radiografici e devono essere escluse altre possibili cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite moderata (Grado 2) e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite grave (Grado 3), pericolosa per la vita (Grado 4) o moderata ricorrente (Grado 2) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Colite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate diarrea e colite di grave entità (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di colite inclusa diarrea e devono essere escluse altre possibili cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite moderata (Grado 2) o grave (Grado 3) e interrotto in maniera definitiva in caso di colite pericolosa per la vita (Grado 4) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Epatite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e in caso di indicazione clinica) e per sintomi di epatite, e devono essere escluse altre possibili cause. Devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale 0,5-1 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente (per eventi di Grado 2) e 1-2 mg/kg/die (per eventi di Grado ≥3), seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Nefrite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di nefrite. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite moderata (Grado 2) e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Endocrinopatie immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Somministrazione di corticosteroidi per il trattamento dell'insufficienza surrenalica nonché terapia sostitutiva con altri ormoni, se clinicamente indicato. Sospendere pembrolizumab in caso di insufficienza surrenalica o ipofisite moderate (Grado 2) e sospendere o interrompere in maniera definitiva pembrolizumab in caso di insufficienza surrenalica o ipofisite gravi (Grado 3) o pericolose per la vita (Grado 4) (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»). Nei pazienti con TNBC trattati nel setting neoadiuvante con pembrolizumab occorre monitorare il livello di cortisolo all'inizio della terapia, prima dell'intervento programmato e quando clinicamente indicato.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa chetoacidosi diabetica (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di grave iperglicemia, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della funzionalità tiroidea, compresi ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento, quindi i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato, in base alla valutazione clinica) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L'ipotiroidismo può essere gestito con una terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L'ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva in caso di ipertiroidismo grave (Grado 3) o pericoloso per la vita (Grado 4) (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Per i pazienti con endocrinopatie gravi (Grado 3) o pericolose per la vita (Grado 4) che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con Keytruda.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Casi di HLH si sono verificati in pazienti in trattamento con Keytruda (vedere «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita che comporta un'attivazione patologica della risposta immunitaria. Se non riconosciuta e trattata precocemente, l'HLH è spesso letale. La malattia è caratterizzata da segni clinici e sintomi di una grave infiammazione sistemica come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere prontamente esaminati e valutati per una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di Keytruda dovrebbe essere sospesa fino a quando non si possa stabilire un'eziologia alternativa.

Reazioni cutanee gravi

Nei pazienti in terapia con Keytruda sono state riportate gravi reazioni cutanee immuno-mediate. I pazienti devono essere monitorati in rapporto a sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con Keytruda deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e deve essere avviata una terapia con corticosteroidi (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti in terapia con Keytruda sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), di cui taluni a esito letale. In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, Keytruda deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato a una unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, Keytruda deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere «Posologia/impiego»).

Durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, tra cui pembrolizumab, è nota la comparsa di casi di Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Anche se non è stata accertata alcuna relazione causale tra la somministrazione di pembrolizumab e la comparsa di una sindrome DRESS, si deve prestare attenzione ai sintomi della sindrome DRESS.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-mediate clinicamente rilevanti sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto pembrolizumab: uveite, miosite, miocardite, sindrome di Guillain-Barré, pancreatite, encefalite, sarcoidosi, sindrome miastenica/miastenia gravis (comprese riacutizzazioni), mielite, vasculite, colangite sclerosante, ipoparatiroidismo, anemia emolitica, gastrite, malattia celiaca, insufficienza pancreatica esocrina e pericardite (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Casi di queste reazioni avverse immuno-mediate, alcuni dei quali gravi o fatali, sono stati riportati in studi clinici o post-marketing.

Inoltre, durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario sono stati osservati casi di anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi indicativi di questa reazione avversa immuno-mediata.

Con pembrolizumab sono stati riportati rari casi di miotossicità (ad es. miosite; compresi casi a esito fatale). In caso di segni e sintomi di miotossicità, il paziente deve essere attentamente monitorato e immediatamente inviato a una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. In base alla gravità della miotossicità, il trattamento con pembrolizumab deve essere rinviato o interrotto (vedere Tabella 1, «Posologia/impiego») e deve essere avviato un trattamento appropriato.

In base alla gravità delle reazioni avverse, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto e/o devono essere somministrati corticosteroidi (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (autoimmune disease, AID) preesistente i dati provenienti da studi osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di eventi avversi immuno-correlati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AID preesistente. Inoltre, si sono verificate frequentemente riacutizzazioni dell'AID sottostante, ma queste erano per lo più lievi e facilmente trattabili.

Reazioni avverse correlate al trapianto

Nella fase successiva all'immissione in commercio, nei pazienti trattati con Keytruda è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo. Il trattamento con Keytruda può eventualmente aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con Keytruda rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo il trattamento con Keytruda

In pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti ad HSCT allogenico sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a Keytruda. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell'HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto.

HSCT allogenico prima del trattamento con Keytruda

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con Keytruda è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con Keytruda potrebbero avere un rischio aumentato di ulteriori episodi di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico va considerato il beneficio del trattamento con Keytruda rispetto al rischio di una possibile GVHD.

Uso di pembrolizumab adiuvante in monoterapia in pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC e in pazienti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA

L'analisi dell'OS è ancora in corso, pertanto non è ancora stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante con pembrolizumab rispetto al placebo in questo contesto. Negli studi di omologazione Keynote-716 e Keynote-091, è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati immuno-mediati nel gruppo pembrolizumab rispetto al gruppo placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). I dati non consentono di trarre conclusione sull'impatto della terapia adiuvante con pembrolizumab sulla successiva risomministrazione di una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenze (acquisite) a una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con NSCLC e TNBC

La somministrazione di pembrolizumab in aggiunta alla chemioterapia è stata associata a un aumento del tasso di eventi avversi immuno-mediati, rispetto alla sola chemioterapia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con pembrolizumab dopo una terapia neoadiuvante è stato associato a tossicità aggiuntiva, rispetto al trattamento adiuvante con placebo.

Uso della monoterapia neoadiuvante con pembrolizumab, proseguita come trattamento adiuvante in associazione con radioterapia (RT) con o senza cisplatino e infine come monoterapia in pazienti con HNSCC localmente avanzato

La somministrazione aggiuntiva di pembrolizumab era associata a un aumento del tasso di eventi avversi immuno-mediati, rispetto alla sola chemioterapia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con pembrolizumab dopo una terapia neoadiuvante era associato a tossicità aggiuntiva, rispetto al trattamento adiuvante con una terapia standard.

I dati attuali non consentono di trarre conclusioni sull'effetto di pembrolizumab impiegato nel setting neoadiuvante/adiuvante su una successiva risomministrazione di una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 nel caso di una recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenze (acquisite) ad una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Uso di pembrolizumab in associazione con radio-chemioterapia a base di cisplatino in pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio

Lo studio Keynote-A18 non era progettato per valutare l'effetto di pembrolizumab in associazione a radio-chemioterapia sulla successiva somministrazione di pembrolizumab nel caso di una recidiva avanzata/metastatica, inclusa l'eventualità di una resistenza (acquisita) ad una terapia sistemica a base di pembrolizumab.

Aumento degli enzimi epatici con l'associazione di Keytruda e axitinib in caso di RCC

Un aumento grave e pericoloso per la vita dei valori di ALT e AST (Grado 3 e 4) superiore alle frequenze attese è stato riportato quando Keytruda è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere «Effetti indesiderati»). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicamenti vengono utilizzati in monoterapia. Occorre seguire le linee guida per il trattamento medico di entrambi i medicamenti (vedere «Posologia/impiego») e fare riferimento all'Informazione professionale di axitinib.

In uno studio clinico su pazienti con RCC precedentemente non trattati che assumevano pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata osservata un'incidenza superiore al previsto di innalzamenti gravi e pericolosi per la vita (Grado 3 e 4) di ALT (20%) e AST (13%). Il tempo mediano di insorgenza dei livelli elevati di ALT era di 2,3 mesi (intervallo: da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥3 volte il LSN (reazione da moderata a pericolosa per la vita [Gradi 2-4], n=116), i livelli di ALT sono scesi al Grado 0-1 (lievi) nel 94% dei soggetti. Il 59% dei pazienti con livelli elevati di ALT ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nei pazienti i cui livelli sono regrediti, 92 (84%) sono stati trattati nuovamente con pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) in monoterapia o con entrambi (50%). Di questi pazienti, il 55% non ha avuto un nuovo aumento dei livelli di ALT >3 volte il LSN e in tutti quelli con un nuovo aumento dei livelli di ALT >3 volte il LSN i valori sono ritornati entro i limiti. Non si sono verificati eventi epatici fatali (Grado 5).

Infarto miocardico con l'associazione Keytruda + lenvatinib nell'RCC

Con la somministrazione di Keytruda in associazione a lenvatinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, sono stati riferiti infarti miocardici, un noto effetto indesiderato del lenvatinib in monoterapia, con frequenza simile a quella del lenvatinib in monoterapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e l'Informazione professionale di lenvatinib).

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo quando Keytruda è somministrato in aggiunta a un analogo della talidomide e al desametasone

In due studi clinici randomizzati in pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione di Keytruda in aggiunta a un analogo della talidomide più desametasone, un impiego per il quale non è indicato alcun anticorpo bloccante la PD-1 o il PD-L1, ha portato a un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con un anticorpo bloccante la PD-1 o il PD-L1 in associazione a un analogo della talidomide più desametasone non è raccomandato al di fuori di studi clinici controllati.

Keytruda in combinazione con trastuzumab nel carcinoma gastrico

Quando Keytruda è stato somministrato insieme a trastuzumab in combinazione con chemioterapia in pazienti con carcinoma gastrico, sono stati notificati effetti indesiderati con frequenza simile a quella segnalata nella somministrazione di trastuzumab in associazione a chemioterapia (per le avvertenze e misure precauzionali specifiche per il trastuzumab vedere l'Informazione professionale di trastuzumab).

Terapie precedenti nel carcinoma dello stomaco e della GEJ

I pazienti con una precedente terapia con un inibitore del checkpoint immunitario sono stati esclusi dallo studio e non sono disponibili dati su pazienti che abbiano ricevuto una simile terapia nel setting adiuvante e siano stati nuovamente trattati con essa nel setting metastatico.

Terapie precedenti nel carcinoma endometriale

Attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia o sulla sicurezza di Keytruda in pazienti con carcinoma endometriale precedentemente trattate con immunoterapia.

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all'infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni correlate all'infusione, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti con reazioni correlate all'infusione lievi o moderate possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico o antistaminico.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive del SNC; pazienti con Performance Status ECOG ≥2 (ad eccezione di carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV o da virus dell'epatite B o dell'epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che aveva richiesto un trattamento corticosteroideo sistemico; anamnesi di grave ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale; immunodeficienza, terapia in corso con immunosoppressori nonché pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse immuno-mediate a ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o 3 che abbia richiesto un trattamento con corticosteroidi per più di 12 settimane (>10 mg/giorno di prednisone o prednisone-equivalente). I pazienti con malattie infettive attive sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con anomalie clinicamente rilevanti della funzionalità renale (creatinina >1,5 volte il LSN) o della funzionalità epatica (bilirubina >1,5 volte il LSN o ALT, AST >2,5 volte il LSN senza la presenza di metastasi epatiche) prima dell'inizio del trattamento sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con disturbi della funzionalità renale severi e disturbi della funzionalità epatica da moderati a severi. I pazienti ad aumentato rischio di perforazione GI sono stati esclusi dallo studio sull'RCC. Per ulteriori criteri di esclusione specifici applicati nell'ambito degli studi clinici vedere «Efficacia clinica».

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche con altri agenti.

La somministrazione di corticosteroidi o agenti immunosoppressivi per via sistemica prima dell'inizio del trattamento con pembrolizumab deve essere evitata a causa della loro possibile interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare i corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica per trattare reazioni avverse immuno-mediate dopo l'inizio del trattamento con pembrolizumab (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando pembrolizumab è usato in associazione a chemioterapia, i corticosteroidi possono essere usati per la premedicazione, la profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnale mediata da PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo a un aumento di aborti (vedere «Dati preclinici»). Questi risultati indicano che, in ragione del meccanismo di azione di pembrolizumab, la sua somministrazione durante la gravidanza può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità dell'immunoglobulina umana G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno, la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Keytruda deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la madre (vedere «Dati preclinici»).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Keytruda sulla fertilità. In studi sperimentali negli animali non sono stati riscontrati effetti del trattamento con pembrolizumab sugli organi riproduttivi che indichino una compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Pembrolizumab può avere effetti minimi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa di possibili reazioni avverse come la stanchezza (vedere rubrica «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere istruiti a prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchine fino a quando non siano certi che pembrolizumab non comprometta le loro capacità.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l'avvio di un'appropriata terapia medica o dopo la sospensione di pembrolizumab (vedere «Effetti indesiderati, Reazioni avverse immuno-mediate»). Le frequenze degli effetti indesiderati nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma essere dovute anche al contributo della malattia di base o di altri medicamenti usati in associazione.

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata su 7631 pazienti con diversi tipi di tumore e con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. In questa popolazione di pazienti, il tempo mediano di follow-up è stato di 8,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 39 mesi) e gli effetti indesiderati più frequenti con pembrolizumab sono stati: stanchezza/spossatezza (31%), diarrea (22%) e nausea (20%). La maggior parte degli effetti indesiderati riportati con la monoterapia era di Grado 1 o 2. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati reazioni avverse immuno-mediate e reazioni severe correlate all'infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'incidenza di effetti indesiderati immuno-mediati è stata del 37% per tutti i Gradi e del 9% per i Gradi 3-5 per pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante, e del 25% per tutti i Gradi e del 6% per i Gradi 3-5 nel setting metastatico. Nel setting adiuvante non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati immuno-mediati.

La sicurezza del pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia, la RT o la radiochemioterapia (RCT) è stata esaminata in studi clinici su 6695 pazienti con NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, carcinoma cervicale, carcinoma endometriale, carcinoma gastrico, carcinoma biliare o in combinazione sperimentale che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane. In questa popolazione di pazienti, gli effetti indesiderati più comuni sono stati: nausea (51%), anemia (50%), diarrea (35%), stanchezza/spossatezza (35%), stipsi (32%), vomito (27%), conta dei neutrofili diminuita (26%) e appetito ridotto (26%). L'incidenza degli effetti indesiderati di Grado 3-5 con la terapia combinata con pembrolizumab era del 69% nei pazienti con NSCLC, dell'80% nei pazienti con HNSCC, dell'80% nelle pazienti con TNBC, del 77% nelle pazienti con carcinoma cervicale trattate con o senza bevacizumab o in associazione con RCT, del 74% nei pazienti con carcinoma gastrico trattati con o senza trastuzumab, dell'85% nei pazienti con BTC, del 59% nelle pazienti con carcinoma endometriale e del 44% nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno.

Nei pazienti con carcinoma gastrico, trattati con pembrolizumab in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino con o senza trastuzumab, la frequenza dell'eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (24%) e dell'aumento della bilirubina ematica (14%) risultava aumentata rispetto alla popolazione complessiva dei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con chemioterapia (PPE: 6,5%, aumento della bilirubina ematica: 5,6%). La frequenza della PPE di Grado 3-5 e dell'aumento della bilirubina ematica nei pazienti con carcinoma gastrico è risultata rispettivamente del 2,6% e del 2,3% rispetto allo 0,7% per la PPE e all'1% per l'aumento della bilirubina ematica osservati nella popolazione complessiva dei pazienti.

Nei pazienti con MPM che ricevevano pembrolizumab in associazione con pemetrexed e chemioterapia contenente platino nello studio Keynote-483, i seguenti effetti collaterali sono stati osservati con una frequenza più elevata rispetto alla popolazione complessiva dei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia o RCT: stanchezza/spossatezza (61% vs. 38%), dispnea (29% vs. 14%); eruzione cutanea maculo-papulare (17% vs. 5%); dolore toracico non cardiaco (14% vs. 1%) e embolia (12% vs. 1%).

La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib nell'RCC avanzato e in associazione a lenvatinib nell'EC avanzato è stata valutata in totale in 1456 pazienti con RCC avanzato o EC avanzato che in studi clinici avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno o 20 mg di lenvatinib una volta al giorno. In queste popolazioni di pazienti, gli effetti indesiderati più comuni sono stati: diarrea (58%), ipertensione (54%), ipotiroidismo (46%), stanchezza/spossatezza (41%), appetito ridotto (40%), nausea (40%), artralgia (30%), vomito (28%), peso diminuito (28%), disfonia (28%), dolore addominale (28%), proteinuria (27%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), eruzione cutanea (26%), stomatite (25%), stipsi (25%), dolore muscoloscheletrico (23%), cefalea (23%) e tosse (21%). L'incidenza di effetti indesiderati di Grado 3-5 in pazienti con RCC è stata dell'80% per pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib. L'incidenza di effetti indesiderati di Grado 3-5 in pazienti con EC è stata dell'89% per pembrolizumab in associazione a lenvatinib. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di axitinib in caso di valori aumentati degli enzimi epatici vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Nello studio di fase III con pembrolizumab in associazione a lenvatinib condotto in 352 pazienti con RCC avanzato, nei pazienti anziani è stata osservata la tendenza a una minore tollerabilità. Per ulteriori informazioni sull'uso nei pazienti anziani vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione RCC). La sospensione definitiva di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato si è avuta nel 37% dei pazienti che ricevevano pembrolizumab in associazione a lenvatinib; 29% solo pembrolizumab, 26% solo lenvatinib e 13% entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥2%) che hanno portato all'interruzione definitiva di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti sono stati polmonite (3%), infarto miocardico (3%), epatotossicità (3%), danno renale acuto (3%), eruzione cutanea (3%) e diarrea (2%). L'interruzione della somministrazione di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato si è avuta nel 78% dei pazienti che ricevevano pembrolizumab in associazione con lenvatinib. Nel 55% dei pazienti il trattamento con pembrolizumab è stato interrotto e nel 39% dei pazienti sono stati interrotti entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥3%) che hanno condotto all'interruzione della somministrazione di pembrolizumab sono stati diarrea (10%), epatotossicità (8%), stanchezza/spossatezza (7%), lipasi aumentata (5%), amilasi aumentata (4%), dolore muscoloscheletrico (3%), ipertensione (3%), eruzione cutanea (3%), danno renale acuto (3%) e appetito ridotto (3%). Per informazioni sull'aggiustamento e l'interruzione della dose di lenvatinib nei pazienti con RCC, vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione RCC).

Nello studio di fase III su pembrolizumab in associazione con lenvatinib in 406 pazienti con EC avanzato, nel 30% delle pazienti è stata necessaria un'interruzione di pembrolizumab, lenvatinib o di entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato (di Grado 1-4); il 15% con pembrolizumab e l'11% con entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione di pembrolizumab sono stati diarrea, ALT aumentata e ostruzione intestinale (1,0% ciascuno). Per le informazioni sull'interruzione di lenvatinib nelle pazienti con EC, consultare l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC). L'interruzione della somministrazione di pembrolizumab, lenvatinib o di entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato è stata necessaria nel 69% delle pazienti; il 50% con pembrolizumab e il 31% con entrambi i medicamenti (vedere «Posologia/impiego»). Gli effetti indesiderati più comuni (≥2%) che hanno portato all'interruzione della somministrazione di pembrolizumab sono stati diarrea (8%), ALT aumentata (3,9%), ipertensione (3,4%), AST aumentata (3,2%), appetito ridotto (2,2%), stanchezza/spossatezza (2,2%), infezione urinaria (2,2%), proteinuria (2,0%) e astenia (2,0%). Per le informazioni sull'aggiustamento della dose e l'interruzione della somministrazione di lenvatinib nelle pazienti con EC, consultare l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC). Nella terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib per il carcinoma endometriale avanzato, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con una frequenza maggiore rispetto a quella attesa per le due monoterapie: ipotiroidismo, anemia, infezione urinaria, ALT aumentata, AST aumentata e ipomagnesiemia.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin nel carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico è stata valutata su un totale di 564 pazienti. In queste popolazioni di pazienti gli effetti indesiderati più comuni sono stati neuropatia sensoriale periferica (53%), prurito (41%), stanchezza/spossatezza (40%), diarrea (39%), alopecia (39%), eruzione maculo-papulare (36%), perdita di peso (36%), appetito ridotto (34%), nausea (28%), stipsi (27%), anemia (26%), disgeusia (24%), infezione delle vie urinarie (23%). In questi pazienti, il 75% degli effetti indesiderati per pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin è stato di Grado 3-5. La frequenza di effetti indesiderati quali eruzione maculo-papulare (36% tutti i Gradi; 10% Grado 3 o superiore), polmonite/ILD (10% tutti i Gradi; 3,7% Grado 3 o superiore) e neuropatia periferica (53% tutti i Gradi; 3,5% Grado 3 o superiore) è stata più elevata con la terapia di associazione pembrolizumab più enfortumab vedotin rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

Nello studio di fase III con pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin in 440 pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico, il 27% dei pazienti ha interrotto pembrolizumab a causa di un effetto indesiderato. I più comuni effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione di pembrolizumab sono stati polmonite/ILD (4,8%) ed eruzione cutanea (3,4%). Per il 61% dei pazienti è stato necessario sospendere la dose di pembrolizumab a causa di un effetto indesiderato. I più comuni effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione di pembrolizumab (≥2%) sono stati eruzione cutanea (17%), neuropatia periferica (7%), COVID-19 (5%), diarrea (4,3%), polmonite/ILD (3,6%), neutropenia (3,4%), stanchezza/spossatezza (3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (2,7%), iperglicemia (2,5%), infezione polmonare (2%) e prurito (2%). Per ulteriori informazioni di sicurezza relative alla co-somministrazione di pembrolizumab con enfortumab vedotin, consultare l'informazione professionale di enfortumab vedotin.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o a RCT o ad altri medicamenti antitumorali o riportati successivamente all'immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencati nella Tabella 2. Gli effetti indesiderati noti che si verificano con pembrolizumab o con componenti della terapia combinata somministrati da soli possono manifestarsi durante il trattamento in associazione con questi medicamenti, anche se tali effetti non sono stati riportati negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali effetti sono presentati in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Effetti indesiderati in pazienti trattati con pembrolizumab*

* Le frequenze degli effetti indesiderati elencati nella Tabella 2 potrebbero non essere interamente dovute al solo pembrolizumab, ma in parte dovute alla malattia di base o ad altri medicamenti utilizzati in associazione.

^π Effetti indesiderati nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con axitinib o lenvatinib.

^¥ Effetti indesiderati in pazienti trattati con pembrolizumab più chemioterapia o più chemioterapia e trastuzumab.

^† Casi verificatisi nel periodo post-marketing (per il rigetto di un trapianto di organo solido vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

^‡ In base ad una ricerca standard che ha compreso bradiaritmie e tachiaritmie.

^§ I termini seguenti designano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento:

·Infezioni delle vie respiratorie (rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, rinite, sinusite)

·Anemia emolitica (anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica Coombs negativa)

·Reazione correlata a infusione (ipersensibilità al medicamento, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità, reazione allergica correlata a infusione, sindrome da rilascio di citochine e malattia da siero)

·Sarcoidosi (sarcoidosi cutanea e sarcoidosi del polmone)

·Ipotiroidismo (mixedema, ipotiroidismo immuno-mediato e ipotiroidismo autoimmune)

·Ipertiroidismo (malattia di Graves)

·Insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta, insufficienza corticosurrenalica secondaria e insufficienza surrenalica primaria)

·Ipofisite (ipopituitarismo, ipofisite linfocitica)

·Tiroidite (tiroidite autoimmune, tiroidite silente, patologie della ghiandola tiroidea, tiroidite acuta e tiroidite immuno-mediata)

·Diabete mellito di tipo I (chetoacidosi diabetica)

·Encefalite (encefalite autoimmune, encefalite non infettiva)

·Sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)

·Mielite (compresa mielite trasversa)

·Sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)

·Meningite asettica (meningite, meningite non infettiva)

·Uveite (corioretinite, irite e iridociclite)

·Miocardite (miocardite autoimmune)

·Pericardite (pericardite autoimmune, pleuropericardite e miopericardite)

·Infarto miocardico (infarto miocardico acuto)

·Emorragia (ematoma della parete addominale, livido in sede di somministrazione, emorragia surrenale, emorragia anale, rottura di aneurisma, vescicola ematica, anemia da perdita di sangue, sangue nell'urina presente, livido in sede di catetere, ematoma in sede di catetere, emorragia cerebrale, sanguinamento coitale, emorragia congiuntivale, contusione, diarrea emorragica, diverticolite intestinale emorragica, ecchimosi, epistassi, contusione dell'occhio, emorragia dell'occhio, emorragia gastrica, gastrite emorragica, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, emorragia intracranica, sanguinamento delle vie urinarie, ictus emorragico, emorragia delle emorroidi, emotorace, tendenza all'ecchimosi aumentata, emorragia in sede di iniezione, ematoma intra-addominale, emorragia da tumore intracranico, emorragia intraventricolare, emorragia dell'intestino crasso, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, metrorragia, emorragia dalla bocca, contusione orale, petecchie, contusione post-procedurale, emorragia post-procedurale, porpora, emorragia rettale, emorragia di ulcera del retto, emorragia renale, emorragia retroperitoneale, emorragia dell'intestino tenue, emorragie a scheggia, emorragia in sede di stoma, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale, porpora trombotica trombocitopenica, ematoma traumatico, emotorace traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, sangue occulto nelle urine positivo, emorragia uterina, emorragia vaginale, emorragia da ferita)

·Vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale, aortite, arterite a cellule giganti)

·Polmonite (malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzata, polmonite immuno-mediata, malattia polmonare immuno-mediata e malattia polmonare autoimmune)

·Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore)

·Infiammazioni orali (ulcera aftosa, erosione gengivale, glossite, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite)

·Colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, enterocolite autoimmune ed enterocolite immuno-mediata)

·Pancreatite (pancreatite autoimmune, pancreatite acuta e pancreatite immuno-mediata)

·Gastrite (gastrite erosiva, gastrite emorragica e gastrite immuno-mediata)

·Dolore nella regione orale (dolore gengivale, glossodinia, dolore orale, fastidio orofaringeo, fastidio alla lingua)

·Ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale)

·Epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da medicamenti ed epatite acuta)

·Colecistite (colecistite, colecistite acuta)

·Colangite sclerosante (colangite immuno-mediata)

·Encefalopatia epatica (encefalopatia, encefalopatia metabolica)

·Danno epatocellulare (steatosi epatica)

·Eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale)

·Prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale)

·Reazioni cutanee severe (eruzione cutanea esfoliativa, pemfigo e i seguenti effetti indesiderati di Grado ≥3: vasculite cutanea, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica)

·Vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra)

·Cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

·Dolore muscoloscheletrico (disturbi muscoloscheletrici, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo)

·Miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)

·Artrite (tumefazione articolare, poliartrite, versamento articolare, artrite autoimmune e artrite immuno-mediata)

·Tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)

·Nefrite (nefrite autoimmune, nefrite immuno-mediata, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con segni di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite acuta)

·Edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale)

^¶ Sono stati notificati decessi sia negli studi clinici sia nel setting post-marketing.

Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti era comparabile per tutte le dosi.

Altri tipi di cancro

Il profilo di sicurezza di pembrolizumab nei pazienti con rrPMBCL è stato generalmente coerente con quello precedentemente riportato nei pazienti con melanoma e NSCLC, con l'eccezione di una maggiore incidenza di neutropenia, molto probabilmente dovuta al precedente trattamento con terapia mielotossica e/o rituximab in tutti i pazienti, e una maggiore incidenza di febbre, dispnea e tosse associata alla malattia sottostante.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab, seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con NSCLC resecabile

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-671, nei pazienti trattati rispettivamente con pembrolizumab + chemioterapia contenente cisplatino e placebo + chemioterapia contenente cisplatino, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata del 33,8% rispetto al 29,1%, la frequenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 del 59,6% rispetto al 50,4% e la frequenza dei TEAE di grado 5 del 5,6% (n=22) rispetto al 2,8% (n=11). Nelle fasi di trattamento combinato, nei pazienti trattati rispettivamente con pembrolizumab + chemioterapia contenente cisplatino seguito da pembrolizumab e placebo + chemioterapia contenente cisplatino seguito da placebo, la frequenza dei SAE è stata del 41,7% rispetto al 33,3%, la frequenza dei TEAE di grado ≥3 è stata del 64,9% rispetto al 53,4% e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 6,6% (n=26) rispetto al 3,8% (n=15).

Uso della monoterapia neoadiuvante con pembrolizumab seguita da terapia combinata adiuvante con pembrolizumab e successivamente come monoterapia nei pazienti con HNSCC resecabile localmente avanzato

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-689, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata del 10,8% rispetto al 0,0% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo. La frequenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 è stata del 20,8% rispetto al 4,4%, e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 1,1% rispetto al 0,0% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo. Nelle fasi di trattamento combinato, la frequenza dei SAE è stata del 49,6% rispetto al 36,8%, la frequenza dei TEAE di grado ≥3 è stata del 76,2% rispetto al 74,0% e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 6,9% rispetto al 7,6% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con TNBC non metastatico, localmente avanzato, ad alto rischio di recidiva

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-522, nei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia rispetto a placebo e chemioterapia, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata risp. del 40,2% e del 26,0%, quella degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 è stata risp. dell'80,1% e del 75,8% e quella dei TEAE di grado 5 è stata risp. dello 0,6% (n=5) e dello 0,3% (n=1). Durante le fasi di trattamento combinato, nei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia seguiti da pembrolizumab, rispetto a placebo e chemioterapia seguiti da placebo, la frequenza dei SAE è stata risp. del 43,6% e del 28,5%, quella dei TEAE di grado ≥3 è stata risp. dell'82,4% e del 78,7% e quella dei TEAE di grado 5 è stata risp. dello 0,9% (n=7) e del 0,3% (n=1).

Reazioni avverse immuno-mediate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Polmonite immuno-mediata

La polmonite si è manifestata in 324 pazienti (4,2%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,9 mesi (intervallo: da 2 giorni a 27,2 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (intervallo: da 1 giorno a 51,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un'anamnesi di precedente radioterapia al torace (8,1%), rispetto a pazienti senza precedente radioterapia al torace (3,9%). La polmonite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 131 pazienti (1,7%). In 190 pazienti la polmonite si è risolta, in 6 casi con sequele. Nei pazienti con NSCLC, la polmonite si è manifestata in 230 pazienti (6,1%), con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) e 10 (0,3%) pazienti. La polmonite si è manifestata nell'8,9% dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con un'anamnesi di precedente radioterapia al torace. Nei pazienti con cHL l'incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2% al 10,8% per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio Keynote-087 (n=210) e nello studio Keynote-204 (n=148).

Colite immuno-mediata

La colite si è manifestata in 158 pazienti (2,1%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 49 (0,6%), 82 (1,1%) e 6 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (intervallo: da 2 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 45,2 mesi). La colite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (0,6%). In 130 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=153) l'incidenza della colite è stata del 6,5% (tutti i Gradi) con il 2,0% di Grado 3 e l'1,3% di Grado 4.

Epatite immuno-mediata

L'epatite si è manifestata in 80 pazienti (1,0%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 12 (0,2%), 55 (0,7%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'epatite è stato di 3,5 mesi (intervallo: da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 29,0+ mesi). L'epatite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 37 pazienti (0,5%). In 60 pazienti l'epatite si è risolta.

Nefrite immuno-mediata

La nefrite si è manifestata in 37 pazienti (0,5%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 11 (0,1%), 19 (0,2%) e 2 (<0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (intervallo: da 6 giorni a 28,2+ mesi). La nefrite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 17 pazienti (0,2%). In 20 pazienti la nefrite si è risolta, in 5 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n=488), l'incidenza di nefrite è stata dell'1,4% (tutti i Gradi), con lo 0,8% di Grado 3 e lo 0,4% di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-mediate

L'insufficienza surrenalica si è manifestata in 74 pazienti (1,0%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 34 (0,4%), 31 (0,4%) e 4 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (intervallo: da 3 giorni a 40,1+ mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2%). In 17 pazienti l'insufficienza surrenalica si è risolta, in 11 casi con sequele.

L'ipofisite si è manifestata in 52 pazienti (0,7%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,3%), 24 (0,3%) e 1 (<0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipofisite è stato di 5,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (intervallo: da 3 giorni a 48,1+ mesi). L'ipofisite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,2%). In 15 pazienti l'ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.

L'ipertiroidismo si è manifestato in 394 pazienti (5,2%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 108 (1,4%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 23,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (intervallo: da 4 giorni a 43,1+ mesi). L'ipertiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1%). In 315 (79,9%) pazienti l'ipertiroidismo si è risolto, in 11 casi con sequele. Nei pazienti in trattamento adiuvante con pembrolizumab in monoterapia (n=2060) l'incidenza dell'ipertiroidismo è stata dell'11,0%, nella maggior parte dei casi di Grado 1 o 2.

Nelle pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio trattate con pembrolizumab in associazione con RCT (n=528), l'incidenza di ipertiroidismo è stata dell'11,4%, per la maggior parte di grado 1 o 2. Inoltre, l'incidenza di tiroidite è stata del 2,1%, per la maggior parte di grado 1 o 2.

L'ipotiroidismo si è manifestato in 939 pazienti (12,3%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 687 (9,0%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (intervallo: da 2 giorni a 63,0+ mesi). L'ipotiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,1%). In 200 (21,3%) pazienti l'ipotiroidismo si è risolto, in 16 casi con sequele. In singoli studi in pazienti con HNSCC recidivante o metastatico trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=909), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1% (tutti i Gradi) con 0,3% di Grado 3. In pazienti con HNSCC recidivante o metastatico trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n=276), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC localmente avanzato e resecabile, trattati con pembrolizumab neoadiuvante e in associazione con radioterapia con o senza cisplatino come terapia adiuvante (n=361), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 24,7%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. In pazienti con cHL (n=389) l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 17%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. Nei pazienti in trattamento adiuvante con pembrolizumab in monoterapia (n=2060) l'incidenza dell'ipotiroidismo è stata del 18,5%, nella maggior parte dei casi di Grado 1 o 2. Nelle pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio trattate con pembrolizumab in associazione con RCT (n=528), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 19,3%, per la maggior parte di grado 1 o 2. In pazienti con RCC avanzato in trattamento con pembrolizumab in associazione a lenvatinib (n=497), la frequenza di ipotiroidismo è stata del 45,1% (tutti i Gradi) con 1,0% di Grado 3. In pazienti con EC avanzato in trattamento con pembrolizumab in associazione con lenvatinib (n=530), la frequenza di ipotiroidismo è risultata del 55,8% con l'1,1% di Grado 3 o 4.

Immunogenicità

Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8%) dei 2034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento. Di questi, 9 pazienti (0,4%) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab.

I dati sull'immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e dalla specificità del test utilizzato e possono essere influenzati da diversi fattori, quali la manipolazione dei campioni, il momento della raccolta dei campioni, le interazioni farmacologiche, i medicamenti concomitanti e le malattie sottostanti. Per questo motivo, un confronto dell'incidenza degli anticorpi anti-Keytruda tra le diverse indicazioni o con l'incidenza degli anticorpi contro altre proteine terapeutiche può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane è stata valutata nello studio di fase I/II Keynote-051 su 183 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumori solidi positivi a PD-L1 in stadio avanzato, recidivanti o refrattari. La popolazione affetta da cHL (n=36) includeva pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Gli effetti indesiderati più comuni (riferiti in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) sono stati febbre (33%), vomito (29%), cefalea (26%), dolore addominale (23%), tosse (21%), anemia (20%), nausea (20%), diarrea (19%), stanchezza/spossatezza (19%) e stipsi (18%). La maggior parte degli effetti indesiderati riferiti nella monoterapia è stata di Grado 1 o 2. In totale, 84 pazienti (46%) hanno avuto 1 o più effetti indesiderati di Grado da 3 a 5, di cui 6 (3,3%) pazienti hanno avuto 1 o più effetti indesiderati che hanno portato al decesso. Tra gli effetti indesiderati insorti nei pazienti pediatrici arruolati in Keynote-051 con una frequenza di ≥10% superiore a quella degli adulti sono stati segnalati febbre, vomito, dolore addominale, cefalea e un numero ridotto di linfociti/una conta leucocitaria diminuita. Le frequenze sono basate su tutti gli effetti indesiderati segnalati, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. L'incidenza di immunogenicità dopo la terapia con pembrolizumab nei bambini è comparabile all'incidenza successiva alla terapia con pembrolizumab negli adulti, ossia rispettivamente dello 0% e dell'1,8%.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati

I dati di sicurezza su pembrolizumab in caso di disturbi della funzionalità epatica moderati sono limitati (n=20). Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in questi pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati corrispondevano in generale al profilo di sicurezza affermato di pembrolizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o severo, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio con pembrolizumab. Negli studi clinici, i pazienti che ricevevano fino a 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane presentavano un profilo di sicurezza simile ai pazienti che ricevevano 2 mg/kg ogni 3 settimane.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di effetti indesiderati ed eventualmente deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Codice ATC

L01FF02

Meccanismo d'azione

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 (programmed cell death-1, morte cellulare programmata) (isotipo IgG4/kappa con un'alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.

PD-1 è un recettore del checkpoint immunitario che limita l'attività dei linfociti T nei tessuti periferici. La via di segnalazione PD-1 è un checkpoint immunoregolatore che può essere attivato dalle cellule tumorali per sfuggire alla sorveglianza immunitaria attiva dei linfociti T. Keytruda è un anticorpo ad alta affinità per PD-1 che agisce con un blocco duplice della via di segnalazione di PD-1, compresi i ligandi PD-L1 e PD-L2 sulle cellule che presentano l'antigene o sulle cellule tumorali. Keytruda impedisce il legame del recettore PD-1 ai suoi ligandi, riattivando così i linfociti T citotossici tumore-specifici nel microambiente tumorale e, quindi, anche l'immunità antitumorale.

In modelli preclinici di topo, la combinazione di inibitori di PD-1 + inibitori di TKI ha dimostrato una maggiore attività antitumorale rispetto a uno dei due principi attivi da solo.

Scelta del regime posologico

Negli studi, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'efficacia o nella sicurezza per le dosi di pembrolizumab da 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 settimane. La dose da 200 mg ogni 3 settimane è supportata da analisi di esposizione-risposta. Sulla base del «modelling» e della simulazione dei rapporti dose/esposizione nonché dei dati rilevati in pazienti con melanoma, non sono emerse differenze clinicamente significative riguardo a efficacia e sicurezza del pembrolizumab tra la posologia di 200 mg ogni 3 settimane e quella di 400 mg ogni 6 settimane.

Reazioni atipiche

Sono state osservate reazioni atipiche (cioè un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la ricomparsa di piccole lesioni nei primi mesi, seguita da una contrazione del tumore). I pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia devono continuare il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia.

Efficacia clinica

Melanoma

Keynote-006: studio controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab

La sicurezza e l'efficacia di pembrolizumab sono state studiate in KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico in pazienti naïve all'ipilimumab che non avevano ricevuto alcuna terapia sistemica precedente o ne avevano ricevuta 1. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (n=278). La randomizzazione è stata stratificata per linea di trattamento, Performance Status ECOG e stato di espressione di PD-L1. I pazienti con malattie autoimmuni o che ricevono farmaci immunosoppressivi, nonché i pazienti con precedente grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali e infezione da HIV o da virus dell'epatite B o dell'epatite C sono stati esclusi dallo studio. Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti dello studio KEYNOTE-006, il 60% era di sesso maschile, il 44% aveva un'età ≥65 anni (età mediana 62 anni [intervallo: 18-89 anni]) e il 98% era di pelle bianca. Il 66% dei pazienti non aveva ricevuto alcuna precedente terapia sistemica (quindi, per questi pazienti, il trattamento dello studio era di prima linea), mentre il 34% dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente (quindi, per questi pazienti, il trattamento dello studio era di seconda linea). Il 31% dei pazienti aveva un Performance Status ECOG pari a 1 e il 69% aveva un Performance Status ECOG pari a 0. L'80% dei pazienti era positivo a PD-L1 (espressione di PD-L1 sulla membrana in ≥1% delle cellule del tumore e delle cellule immunitarie associate utilizzando l'anticorpo 22C3) e il 18% era negativo a PD-L1. Nel 65% dei pazienti erano presenti metastasi allo stadio M1c, il 32% aveva valori di LDH elevati e il 9% aveva metastasi al cervello. In 302 pazienti (36%) sono stati riportati tumori con mutazione di BRAF. Tra i pazienti il cui tumore presentava una mutazione di BRAF, 139 (46%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF. I bracci di trattamento erano bilanciati rispetto alle caratteristiche presenti all'ingresso dello studio.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) review utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, versione 1.1). In un'analisi ad interim, l'hazard ratio dell'OS nei pazienti trattati con 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 2 o 3 settimane rispetto a ipilimumab era 0,65 (IC 95%: 0,52; 0,83; p=0,0002). I tassi di OS a 12 mesi erano del 71% nei pazienti che ricevevano 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 2 o 3 settimane rispetto al 58% con ipilimumab. L'OS mediana non è stata raggiunta in nessun braccio di trattamento al momento dell'analisi. L'hazard ratio della PFS era 0,58 (IC 95%: 0,48; 0,7; p<0,0001). La PFS mediana era di 4,4 mesi (IC 95%: 3,7; 6,4) nei pazienti che ricevevano 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 2 o 3 settimane, rispetto ai 2,8 mesi (IC 95%: 2,8; 2,9) di ipilimumab. I tassi di PFS a 6 mesi erano del 47% rispetto al 27% e a 9 mesi erano del 41% rispetto al 16% nei pazienti che ricevevano 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 2 o 3 settimane rispetto a ipilimumab.

L'analisi finale è stata eseguita dopo che tutti i pazienti avevano un follow-up di almeno 21 mesi. L'analisi finale di supporto dell'OS è stata eseguita dopo 383 eventi paziente (119 per pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane, 122 per pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane e 142 per ipilimumab). L'hazard ratio (HR) dell'OS rispetto a ipilimumab era 0,67 (IC 95%: 0,55; 0,83) per i pazienti trattati con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane. I tassi dell'OS a 18 e a 24 mesi sono stati rispettivamente del 61% e del 55% per pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane e rispettivamente del 47% e 43% per ipilimumab. I tassi della PFS a 12 mesi erano rispettivamente del 38% e del 19% e a 24 mesi erano rispettivamente del 30% e del 14% per i pazienti che ricevevano pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane rispetto a ipilimumab. I migliori risultati di risposta secondo la revisione IRO usando i criteri RECIST 1.1 hanno mostrato che il 37% (IC 95%: 32,5; 40,7) dei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane hanno ottenuto una risposta obiettiva rispetto al 13% (IC 95%: 9,5; 17,9) dei pazienti trattati con ipilimumab.

Studio Keynote-002: studio controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l'efficacia di pembrolizumab sono state studiate in KEYNOTE-002, uno studio multicentrico, controllato per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg (n=180) o 10 mg/kg (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179, inclusi dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicamenti immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un'anamnesi di reazioni avverse immuno-mediate gravi o potenzialmente pericolose per la vita durante il trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 trattata con corticosteroidi o di Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o principio attivo equivalente) per un periodo superiore alle 12 settimane; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV o da virus dell'epatite B o C.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione programmata potevano passare all'altro braccio di trattamento e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti dello studio KEYNOTE-002, il 61% era di sesso maschile, il 43% aveva un'età ≥65 anni (età mediana 62 anni [intervallo 15-89 anni]) e il 98% era di pelle bianca. L'82% aveva uno stadio M1c, il 73% dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32% a tre o più precedenti terapie sistemiche per il trattamento del melanoma avanzato. Il 45% dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40% aveva valori di LDH elevati e il 23% presentava tumore con una mutazione di BRAF. I bracci di trattamento erano bilanciati rispetto alle caratteristiche presenti all'ingresso nello studio.

Gli endpoint primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l'OS. In un'analisi ad interim, l'hazard ratio della PFS nei pazienti trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia era 0,57 (IC 95%: 0,45; 0,73; p<0,0001). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 2,9 mesi (IC 95%: 2,8; 3,8) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a 2,7 mesi (IC 95%: 2,5; 2,8) nei pazienti sottoposti a chemioterapia. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 5,4 mesi (IC 95%: 4,7; 6,0) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a 3,6 mesi (IC 95%: 3,2; 4,1) nei pazienti sottoposti a chemioterapia. Il tasso di PFS a 6 mesi era del 34% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto al 16% nei pazienti sottoposti a chemioterapia, e a 9 mesi il tasso di PFS era del 24% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto all'8% nei pazienti sottoposti a chemioterapia.

Nell'analisi finale, l'hazard ratio di OS nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia era 0,86 (IC 95%: 0,67; 1,10; p=0,117). L'OS mediana era di 13,4 mesi (IC 95%: 11,0; 16,4) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro 11,0 mesi (IC 95%: 8,9; 13,8) nei pazienti sottoposti a chemioterapia. I tassi di OS a 24 mesi erano rispettivamente del 36% e del 30% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia. I tassi di PFS a 24 mesi erano rispettivamente del 16% e dello 0,6% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia.

Keynote-716: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma resecato in stadio IIB o IIC

L'efficacia di pembrolizumab è stata esaminata in Keynote-716, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC completamente resecato. Sono stati randomizzati (1:1) complessivamente 976 pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni tre settimane (n=487) o placebo (n=489) per un massimo di un anno o fino alla comparsa di una recidiva o di tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata effettuata con stratificazione in base allo stadio del tumore secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^a edizione. Non sono stati ammessi i pazienti con una malattia autoimmune attiva o una malattia che richiedeva un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o immunosoppressione, con precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario o con un melanoma della mucosa o dell'occhio. Sono stati esclusi i pazienti che, oltre a essere stati sottoposti a intervento chirurgico, avevano ricevuto un altro trattamento per il melanoma. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio con diagnostica per immagini ogni sei mesi dalla randomizzazione fino al 4^o anno e poi una volta nel 5^o anno successivo alla randomizzazione o fino alla recidiva, a seconda dell'evenienza presentatasi per prima.

Le caratteristiche al basale dei 976 pazienti erano le seguenti: età mediana 61 anni (intervallo 16-87; 39% di età pari o superiore a 65 anni; 60% maschi; ECOG-PS di 0 (93%) e 1 (7%). Il 64% si trovava allo stadio IIB e il 35% allo stadio IIC.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence free survival [RFS]) valutata dallo sperimentatore nell'intera popolazione, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima recidiva (metastasi locale, regionale o a distanza) o la morte, a seconda dell'evenienza presentatasi per prima. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant metastasis-free survival [DMFS]) e l'OS nell'intera popolazione. Lo studio, al momento dell'analisi ad interim pre-specificata, ha inizialmente evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,65; IC al 95%: 0,46; 0,92; p=0,00658) per i pazienti randomizzati a pembrolizumab rispetto al placebo. La RFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. I risultati dell'analisi finale pre-specificata della RFS, dopo una durata mediana del follow-up di 20,5 mesi, concordavano con quelli dell'analisi ad interim pre-specificata per i pazienti randomizzati a pembrolizumab rispetto al placebo (HR 0,61; IC al 95%: 0,45; 0,82). I risultati aggiornati della RFS, dopo una durata mediana del follow-up di 38,5 mesi, concordavano con quelli dell'analisi finale della RFS per i pazienti randomizzati a pembrolizumab rispetto al placebo (HR 0,62; IC al 95%: 0,49; 0,79). Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della DMFS (HR 0,64; IC al 95%: 0,47; 0,88; p=0,00292) per i pazienti randomizzati a pembrolizumab rispetto al placebo nell'analisi ad interim pre-specificata con una durata mediana del follow-up di 26,9 mesi. La DMFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. I risultati dell'analisi finale pre-specificata della DMFS, dopo una durata mediana del follow-up di 38,5 mesi, concordavano con quelli dell'analisi ad interim pre-specificata per i pazienti randomizzati a pembrolizumab rispetto al placebo (HR 0,59; IC al 95%: 0,44; 0,79).

Al momento di questa analisi l'OS non era stata valutata formalmente e il numero di eventi era di 40 (8,2%) nel braccio pembrolizumab e di 42 (8,6%) nel braccio placebo.

Keynote-054: studio controllato con placebo sul trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato

L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in KEYNOTE-054, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto in pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio IIIA (metastasi dei linfonodi >1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di 1019 pazienti adulti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n=514) o placebo (n=505), fino a un anno o fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) per stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC ≥4 linfonodi positivi) e per regione geografica (Nord America, paesi europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell'inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall'intervento chirurgico o dall'interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. Dopo la prima dose di pembrolizumab i pazienti sono stati monitorati con diagnostica per immagini ogni 12 settimane per i primi due anni, poi ogni 6 mesi dal terzo al quinto anno e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25% di età pari o superiore a 65 anni), 62% di sesso maschile; PS ECOG pari a 0 (94%) e 1 (6%). Il 16% era allo stadio IIIA, il 46% allo stadio IIIB, il 18% allo stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il 20% era allo stadio IIIC (≥4 linfonodi positivi); il 50% era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44% era BRAF wild type. L'espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante esame immunoistochimico con l'anticorpo 22C3 anti-PD-L1; l'84% dei pazienti presentava melanoma PD-L1 positivo (espressione di PD-L1 in ≥1% delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio impiegato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da recidiva (Recurrence Free Survival [RFS]) valutata dallo sperimentatore nell'intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo. La RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o di morte, a seconda dell'evento presentatosi per primo. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo.

L'hazard ratio della RFS nei pazienti trattati con 200 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato di 0,57 (IC 98%: 0,43; 0,74; p<0,0001 al momento dell'analisi primaria). La RFS mediana non è stata raggiunta nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane; nei pazienti con placebo è stata di 20,4 mesi (IC 95%: 16,2; non raggiunta). I tassi di RFS a 12 mesi sono stati del 76% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 61% nei pazienti trattati con placebo. I tassi di RFS a 18 mesi sono stati del 72% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 54% nei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti con tumori PD-L1 positivi, i tassi di RFS a 6 mesi erano dell'84% nel braccio trattato con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e del 75% nel braccio placebo (HR 0,54 [IC 95%: 0,42; 0,69]; p<0,0001). Il beneficio della RFS è stato coerente tra i sottogruppi, compresa l'espressione di PD-L1, lo stato BRAF e lo stadio della malattia.

Nello studio KEYNOTE-054 i pazienti erano stati arruolati secondo i criteri della settima edizione dell'AJCC e, una volta disponibili i risultati della RFS dello studio, è stata effettuata un'analisi di sottogruppo della RFS secondo i criteri dell'ottava edizione dell'AJCC. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo nella popolazione globale con melanoma resecato allo Stadio III secondo la settima edizione dell'AJCC. Il melanoma allo stadio IIIA secondo l'ottava edizione dell'AJCC individua una popolazione di pazienti con una prognosi migliore rispetto allo stadio IIIA secondo la settima edizione dell'AJCC. In accordo alla classificazione dell'ottava edizione dell'AJCC, un totale di 82 soggetti è stato classificato come stadio IIIA, di cui 42 nel braccio pembrolizumab e 40 nel braccio placebo, con un totale di 13 eventi di RFS, di cui 6 nel braccio pembrolizumab e 7 nel braccio placebo. Al momento dell'analisi della RFS erano disponibili solo dati limitati relativi a pazienti allo stadio IIIA secondo l'ottava edizione dell'AJCC.

NSCLC

Keynote-024: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l'efficacia di pembrolizumab sono state studiate in KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS (Tumor proportion score) ≥50% in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; inclusi pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento; pazienti con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori o pazienti che avevano ricevuto radioterapia al torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all'altro braccio di trattamento e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024 erano: età mediana di 65 anni (54% di età pari o superiore a 65 anni); 61% di sesso maschile; 82% di pelle bianca e 15% asiatici; 35% e 65% con un Performance Status ECOG rispettivamente pari a 0 e 1. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18%) e non squamosa (82%); M1 (99%); metastasi cerebrali (9%).

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano anche l'OS.

In un'analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi, l'hazard ratio della PFS nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia era 0,50 (IC 95%: 0,37; 0,68; p<0,001, test a una coda rispetto al valore soglia di p<0,025). La PFS mediana era di 10,3 mesi (IC 95%: 6,7; non disponibile) nei pazienti che ricevevano 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane, rispetto ai 6 mesi (IC 95%: 4,2; 6,2) nei pazienti trattati con chemioterapia. I tassi di PFS a 6 mesi sono stati del 62% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 50% nei pazienti trattati con chemioterapia. I tassi di PFS a 12 mesi sono stati del 48% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 15% nei pazienti trattati con chemioterapia. L'hazard ratio dell'OS nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia era 0,60 (IC 95%: 0,41; 0,89; p=0,005). Al momento dell'analisi ad interim, l'OS mediana non era stata raggiunta in nessun braccio di trattamento.

L'analisi finale dell'OS è stata eseguita a un follow-up mediano di 25 mesi dopo 169 eventi paziente (73 con pembrolizumab e 96 con chemioterapia). L'OS mediana era di 30,0 mesi (IC 95%: 18,3; non raggiunta) per pembrolizumab e 14,2 mesi (IC 95%: 9,8; 19,0) per la chemioterapia, HR 0,63 (IC 95%: 0,47; 0,86; p=0,002). I tassi di OS a 12 mesi sono stati del 70% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 55% nei pazienti trattati con chemioterapia. I tassi di OS a 24 mesi sono stati del 52% nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane contro il 35% nei pazienti trattati con chemioterapia.

Keynote-189: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento

L'efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata in KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato in attivo, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso, nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento, i pazienti con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori o pazienti che avevano ricevuto una radioterapia al torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/ml/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=410).

·placebo in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/ml/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=206).

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l'interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Per i pazienti che avevano completato i 24 mesi di terapia o avevano avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione della malattia e somministrato al massimo per un altro anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla settimana 6 e alla settimana 12, e a seguire ogni 9 settimane. I pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che manifestavano progressione della malattia confermata con revisione indipendente potevano ricevere pembrolizumab in monoterapia.

Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49% di età pari o superiore a 65 anni); 59% di sesso maschile; 94% di pelle bianca e 3% asiatici; 43% e 56% con un Performance Status ECOG pari rispettivamente a 0 e 1; 31% PD-L1 negativi (TPS <1%); 18% con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale. Un totale di 113 pazienti (57%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio placebo più chemioterapia è passato alla monoterapia con pembrolizumab o ha ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario come terapia successiva.

Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS (valutati da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta, valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Gli endpoint primari e secondari di efficacia erano basati su un'analisi finale con un follow-up mediano di 18,8 mesi (intervallo: da 0,2 a 38,8 mesi).

L'hazard ratio dell'OS nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto al placebo più chemioterapia era 0,56 (IC 95%: 0,46; 0,69; p<0,00001, test log-rank stratificato). L'OS mediana nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab è stata di 22,0 mesi (IC 95%: 19,5; 24,5), rispetto a 10,6 mesi (IC 95%: 8,7; 13,6) nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi di OS a 12 mesi sono stati del 70% nei pazienti in terapia associata a pembrolizumab rispetto al 48% nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi di OS a 24 mesi sono stati del 46% nei pazienti in terapia associata a pembrolizumab rispetto al 27% nei pazienti con placebo più chemioterapia.

L'hazard ratio della PFS nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto al placebo più chemioterapia era 0,49 (IC 95%: 0,41; 0,59; p<0,00001, test log-rank stratificato). La PFS mediana era di 9,0 mesi (IC 95%: 8,1; 10,4) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a 4,9 mesi (IC 95%: 4,7; 5,5) nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi della PFS a 12 mesi sono stati del 39% nei pazienti in terapia associata a pembrolizumab rispetto al 18% nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi della PFS a 24 mesi sono stati del 22% nei pazienti in terapia associata a pembrolizumab rispetto al 3% nei pazienti con placebo più chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva nei pazienti in terapia associata a pembrolizumab è stato del 48% (IC 95%: 43; 53) contro il 20% (IC 95%: 15; 26) nei pazienti con placebo più chemioterapia (p<0,0001, metodo Miettinen-Nurminen). La durata mediana della risposta è stata di 12,5 mesi (intervallo: da 1,1+ a 34,9+) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab contro 7,1 mesi (intervallo: da 2,4 a 27,8+) nei pazienti con placebo più chemioterapia. Le stime Kaplan-Meier per la durata della risposta di 12 mesi o più sono del 53% per i pazienti in terapia associata a pembrolizumab e del 27% per i pazienti con placebo più chemioterapia.

Nello studio KEYNOTE-189 è stata effettuata un'analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 con TPS <1% [pembrolizumab in associazione: n=127 (31%) vs. chemioterapia: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab in associazione: n=128 (31%) vs. chemioterapia: n=58 (28%)] o ≥50% [pembrolizumab in associazione: n=132 (32%) vs. chemioterapia: n=70 (34%)] per entrambi i bracci di trattamento, pembrolizumab in associazione e chemioterapia. All'analisi finale, gli hazard ratio dell'OS per l'associazione di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia erano 0,51 (IC 95%: 0,36; 0,71) per i pazienti con TPS <1%, 0,66 (IC 95%: 0,46; 0,96) per i pazienti con TPS 1-49% e 0,59 (IC 95%: 0,40; 0,86) per i pazienti con TPS ≥50%.

Keynote-407: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC squamoso naïve al trattamento

L'efficacia di pembrolizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel è stata studiata in KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati NSCLC metastatico squamoso, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento, i pazienti con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori o pazienti che avevano ricevuto radioterapia al torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La randomizzazione è stata stratificata in base all'espressione tumorale di PD-L1 (TPS <1% [negativo] vs. TPS ≥1%), alla scelta dello sperimentatore di paclitaxel o nab-paclitaxel e alla regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa:

·pembrolizumab 200 mg e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al giorno 1.

·placebo e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli, seguito da placebo ogni 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR), fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso in caso di successiva progressione della malattia e somministrato al massimo per un altro anno.

I pazienti nel braccio placebo potevano ricevere pembrolizumab in monoterapia al momento della progressione della malattia.

Lo stato del tumore è stato valutato ogni 6 settimane fino alla settimana 18, poi ogni 9 settimane fino alla settimana 45, e successivamente ogni 12 settimane. Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, valutata dal BICR usando i criteri RECIST 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta, valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1.

Sono stati randomizzati un totale di 559 pazienti: 278 pazienti sono stati assegnati al braccio pembrolizumab e 281 al braccio placebo. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano le seguenti: età mediana di 65 anni (intervallo: da 29 a 88); 55% di età pari o superiore a 65 anni; 81% di sesso maschile, 77% di pelle bianca; Performance Status ECOG pari a 0 (29%) e 1 (71%) e 8% con metastasi cerebrali trattate al basale. Il 35% aveva un'espressione tumorale di PD-L1 con TPS <1% [negativo]; il 19% era originaria dell'Asia orientale; il 60% riceveva paclitaxel. Un totale di 138 pazienti (51%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio placebo più chemioterapia è passato alla monoterapia con pembrolizumab o ha ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario come terapia successiva.

Nello studio KEYNOTE-407 un'analisi ad interim ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti randomizzati a pembrolizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel rispetto ai pazienti randomizzati a placebo con carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel.

L'analisi finale dell'OS è stata eseguita a un follow-up mediano di 14,3 mesi dopo 365 eventi paziente (168 [60%] per la terapia di associazione con pembrolizumab e 197 [70%] per placebo più chemioterapia). L'hazard ratio dell'OS nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto al placebo più chemioterapia era 0,71 (IC 95%: 0,58; 0,88; p=0,0006, test log-rank stratificato). L'OS mediana nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab è stata di 17,1 mesi (IC 95%: 14,4; 19,9), rispetto a 11,6 mesi (IC 95%: 10,1; 13,7) nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi di OS a 12 e 18 mesi sono stati del 65% e del 48% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab rispetto al 50% e al 37% nei pazienti con placebo più chemioterapia.

L'hazard ratio della PFS nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia era 0,57 (IC 95%: 0,47; 0,69). La PFS mediana era di 8,0 mesi (IC 95%: 6,3; 8,4) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a 5,1 mesi (IC 95%: 4,3; 6,0) nei pazienti con placebo più chemioterapia. I tassi della PFS a 12 e 18 mesi sono stati rispettivamente del 36% e del 26% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab rispetto al 18% e all'11% nei pazienti con placebo più chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab è stato del 63% (IC 95%: 57; 68) contro il 38% (IC 95%: 33; 44) nei pazienti con placebo più chemioterapia (p<0,0001, metodo Miettinen-Nurminen stratificato).

La durata mediana della risposta è stata di 8,8 mesi (intervallo: da 1,3+ a 28,4+) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab contro 4,9 mesi (intervallo: da 1,3+ a 28,3+) nei pazienti con placebo più chemioterapia. Le stime Kaplan-Meier per la durata della risposta di 12 mesi o più sono del 38% per i pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e del 25% per i pazienti con placebo più chemioterapia.

Keynote-010: studio controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia

La sicurezza e l'efficacia di pembrolizumab sono state valutate in KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato o metastatico in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino e con progressione della malattia. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥1% in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. I pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK avevano avuto anche una progressione della malattia con terapia omologata per queste aberrazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² (n=343) ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune, i pazienti con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori e i pazienti che avevano ricevuto una radioterapia al torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione (TPS ≥1%) erano: età mediana di 63 anni (42% di età pari o superiore a 65 anni); 61% di sesso maschile; 72% di pelle bianca e 21% asiatici; 34% e 66% con Performance Status ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21%) e non squamosa (70%); M1 (91%); stadio IIIB (6,7%); stadio IV (91,3%); metastasi cerebrali (15%); incidenza di aberrazioni genomiche dell'8% per EGFR e dell'1% per ALK. La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100%); i pazienti avevano ricevuto una (69%) oppure due o più (29%) linee di trattamento.

Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. e sulla base di un'analisi finale con follow-up mediano di 42,6 mesi.

L'hazard ratio dell'OS nei pazienti con TPS ≥1% trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a docetaxel era 0,77 (IC 95%: 0,66; 0,91; p<0,00128). L'OS mediana in questa popolazione era di 10,4 mesi (IC 95%: 9,5; 11,9) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, rispetto agli 8,4 mesi (IC 95%: 7,6; 9,5) con docetaxel. Nella popolazione con TPS ≥1%, i tassi di OS a 36 mesi erano del 20% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto all'11% con docetaxel. L'hazard ratio della PFS nei pazienti con TPS ≥1% trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a docetaxel era 0,88 (IC 95%: 0,75; 1,04; p<0,065). La PFS mediana in questa popolazione era di 3,9 mesi (IC 95%: 3,1; 4,1) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, rispetto ai 4,1 mesi (IC 95%: 3,8; 4,5) di docetaxel.

L'hazard ratio dell'OS nei pazienti con un TPS ≥50% trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a docetaxel era 0,56 (IC 95%: 0,43; 0,74; p<0,001). L'OS mediana in questa popolazione era di 15,8 mesi (IC 95%: 10,8; 22,5) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, rispetto agli 8,2 mesi (IC 95%: 6,4; 9,8) con docetaxel. Nella popolazione con TPS ≥50%, i tassi di OS a 36 mesi erano del 34% nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto al 13% con docetaxel. L'hazard ratio della PFS nei pazienti con TPS ≥50% trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto a docetaxel era 0,59 (IC 95%: 0,45; 0,77; p<0,001). La PFS mediana in questa popolazione era di 5,3 mesi (IC 95%: 4,1; 7,9) nei pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, rispetto ai 4,2 mesi (IC 95%: 3,8; 4,7) con docetaxel.

I risultati di efficacia relativi all'OS erano coerenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (fresco vs. archiviato).

Keynote-671: studio controllato sul trattamento neoadiuvante e adiuvante nei pazienti con NSCLC resecabile

L'efficacia di pembrolizumab, in associazione a una chemioterapia contenente cisplatino come trattamento neoadiuvante e proseguimento come monoterapia adiuvante, è stata valutata nello studio KEYNOTE-671, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. I criteri principali di inclusione erano un NSCLC non precedentemente trattato e resecabile in stadio II, IIIA o IIIB (N2) secondo la AJCC 8, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Erano esclusi i pazienti con una precedente immunoterapia e una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento, o con una situazione medica che richiedeva un'immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stadio (II vs. III), l'espressione di PD-L1 (TPS ≥50% o <50%), l'istologia (squamoso vs. non squamoso) e la regione geografica (Asia orientale vs. non Asia orientale).

I pazienti, randomizzati (1:1), hanno ricevuto pembrolizumab neoadiuvante 200 mg o placebo al giorno 1 in associazione a cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² al giorno 1 o gemcitabina 1000 mg/m² ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni, fino a 4 cicli. Dopo l'intervento chirurgico è stato somministrato pembrolizumab 200 mg o placebo ogni 3 settimane per un massimo di 13 cicli.

Tutti i medicamenti dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino al completamento del trattamento (17 cicli), o fino alla progressione della malattia che precludeva un intervento chirurgico definitivo, o fino a recidiva della malattia nella fase adiuvante, o fino alla progressione della malattia nei pazienti non sottoposti a intervento chirurgico o con resezione incompleta e che avevano iniziato la fase adiuvante, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato tumorale è avvenuta all'inizio dello studio, alla settimana 7 e alla settimana 13 nella fase neoadiuvante ed entro le 4 settimane precedenti l'inizio della fase adiuvante. Dopo l'inizio della fase adiuvante, lo stato tumorale è stato valutato ogni 16 settimane fino alla fine del terzo anno e successivamente ogni 6 mesi. Lo studio non era destinato a dimostrare l'efficacia del pembrolizumab in ciascuna singola fase (neoadiuvante o adiuvante) del trattamento.

Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta patologica completa (pathological Complete Response, pCR) e la risposta patologica maggiore (major Pathological Response, mPR), valutati da un comitato di revisione indipendente in cieco della patologia (blinded-independent pathology review; BIPR).

Complessivamente sono stati randomizzati 797 pazienti: 397 pazienti nel braccio pembrolizumab e 400 nel braccio placebo. Le caratteristiche al basale erano: età mediana di 64 anni (intervallo: 26-83), il 45% di 65 anni o più; 71% maschi; 61% di pelle bianca, 31% asiatici e 2,0% di pelle nera. Il 63% e il 37% avevano uno stato di performance ECOG rispettivamente di 0 e 1; il 30% presentava uno stadio II e il 70% uno stadio III; il 33% aveva un TPS ≥50% e il 67% un TPS <50%; il 4% presentava tumori a istologia squamosa e il 57% a istologia non squamosa; il 31% era originario dall'Asia orientale. Il 4% dei pazienti presentava mutazioni di EGFR e nel 66% lo stato delle mutazioni di EGFR non era noto. Il 3% dei pazienti presentava traslocazioni di ALK e nel 68% lo stato delle traslocazioni di ALK non era noto.

L'81% dei pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino è stato sottoposto a intervento chirurgico definitivo rispetto al 76% dei pazienti nel braccio con chemioterapia contenente platino.

Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di OS, EFS, pCR e mPR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo.

La seconda analisi ad interim pre-specificata (analisi intermedia dell'OS e finale dell'EFS) (tempo mediano di follow-up di 29,8 mesi [intervallo 0,4-62,0 mesi]) è stata condotta dopo 254 eventi di OS (110 con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia e 144 con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo). La OS mediana in mesi non è stata raggiunta nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia (IC 95%: non raggiunta; non raggiunta), rispetto a 52,4 mesi (IC 95%: 45,7; non raggiunta) nei pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. L'HR della OS è stato di 0,72 (IC 95%: 0,56; 0,93; p=0,00517, test log-rank stratificato) per i pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. I tassi di OS a 30 mesi sono stati del 74% nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto al 68% nei pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo.

L'analisi finale della EFS è stata effettuata dopo 422 eventi di EFS (174 per il braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, e 248 per il braccio placebo in associazione a chemioterapia contente platino, seguito dal solo placebo). La EFS mediana in mesi è stata di 47,2 mesi (IC 95%: 32,9; non raggiunta) per il braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto a 18,3 mesi (IC 95%: 14,8; 22,1) per il braccio placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. L'HR della EFS è stato di 0,59 (IC 95%: 0,48; 0,72) per i pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. I tassi di EFS a 30 mesi sono stati del 57% nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto al 38% nei pazienti trattati con placebo con chemioterapia, seguito dal solo placebo.

La prima analisi ad interim pre-specificata (tempo mediano di follow-up di 21,4 mesi [intervallo 0,4-50,6 mesi]) è stata condotta dopo 344 eventi di EFS (139 per il braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, e 205 per placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo). La EFS mediana in mesi non è stata raggiunta (IC 95%: 34,1, non raggiunta) nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, ed è stata di 17,0 mesi (IC 95%: 14,3; 22,0) nei pazienti randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. L'HR della EFS è stato di 0,58 (IC 95%: 0,46; 0,72; p<0,0001) nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. Il numero dei pazienti con pCR, nel gruppo dei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto a quello nel gruppo dei pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo, è stato di 72/397 rispetto a 16/400. Il tasso di pCR è stato del 18% (IC 95%: 14,5; 22,3) rispetto al 4% (IC 95%: 2,3; 6,4) nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. La differenza stimata tra i trattamenti per la pCR è stata di 14,2 (IC 95%: 10,1; 18,7; p<0,0001, secondo il metodo stratificato di Miettinen-Nurminen). Il numero dei pazienti con mPR è stato di 120/397 nel braccio di trattamento A (pembrolizumab), rispetto a 44/400 nel braccio di trattamento B (placebo). Il tasso di mPR è stato del 30% (IC 95%: 25,7; 35,0) rispetto all'11% (IC 95%: 8,1; 14,5) nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito da pembrolizumab in monoterapia, rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione a chemioterapia contenente platino, seguito dal solo placebo. La differenza stimata tra i trattamenti per la mPR è stata di 19,2 (IC 95%: 13,9; 24,7; p<0,0001, secondo il metodo stratificato di Miettinen-Nurminen).

Nello studio KEYNOTE-671 è stata condotta un'analisi esplorativa post-hoc dei sottogruppi nei pazienti che presentavano un TPS di PD-L1 ≥50% (braccio pembrolizumab [n=132; 33%] vs. braccio placebo [n=134; 34%]); TPS =1-49% (braccio pembrolizumab [n=127; 32%] vs. braccio placebo [n=115; 29%]) e TPS <1% (braccio pembrolizumab [n=138; 35%] vs. braccio placebo [n=151; 38%]). L'HR della EFS è stato di 0,48 (IC 95%: 0,33; 0,71) nei pazienti con un TPS ≥50%, di 0,52 (IC 95%: 0,36; 0,73) nei pazienti con un TPS =1-49% e di 0,75 (IC 95%: 0,56; 1,01) nei pazienti con un TPS <1%. L'HR della OS è stato di 0,55 (IC 95%: 0,33; 0,92) nei pazienti con un TPS ≥50%, di 0,69 (IC 95%: 0,44; 1,07) nei pazienti con un TPS =1-49% e di 0,91 (IC 95%: 0,63; 1,32) nei pazienti con un TPS <1%.

Keynote-091: studio controllato sul trattamento adiuvante nei pazienti con NSCLC resecato

L'efficacia di pembrolizumab è stata esaminata in KEYNOTE-091, uno studio multicentrico, randomizzato, in triplo cieco, controllato con placebo. I principali criteri di inclusione erano NSCLC completamente resecato in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA secondo la 7^a edizione dell'AJCC, indipendentemente dall'espressione di PD-L1, senza precedente radioterapia neoadiuvante e/o chemioterapia neoadiuvante e senza radioterapia adiuvante precedente o pianificata per la malattia maligna attuale e senza precedente trattamento con modulatori anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 o altri principi attivi immunomodulanti. I pazienti potevano aver ricevuto o non aver ricevuto una chemioterapia adiuvante. Erano esclusi i pazienti con estensione extracapsulare del tumore in linfonodi mediastinici (N2) resecati; malattie autoimmuni che avevano richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento; una condizione medica richiedeva immunosoppressione; o che avevano ricevuto più di 4 cicli di una chemioterapia adiuvante. La randomizzazione è stata effettuata con stratificazione in base allo stadio (IB vs. II vs. IIIA), alla chemioterapia adiuvante (senza chemioterapia adiuvante vs. chemioterapia adiuvante), allo stato PD-L1 (TPS <1% [negativo] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% determinato con il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM) e alla regione geografica (Europa occidentale vs. Europa orientale vs. Asia vs. resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto ogni 3 settimane 200 mg di pembrolizumab o di placebo per via endovenosa.

Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, fino a comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un anno. Nel caso di un ritardo nella somministrazione, era possibile continuare il trattamento oltre un anno, per completare le 18 dosi. I pazienti sono stati sottoposti a un esame di diagnostica per immagini nel primo anno ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab; quindi, negli anni 2 e 3, ogni 6 mesi e poi ogni anno fino alla fine del 5° anno. Dopo il 5° anno, gli esami di diagnostica per immagini vengono effettuati secondo lo standard locale.

1010 (86%) dei 1177 pazienti randomizzati hanno ricevuto dopo resezione completa una chemioterapia adiuvante a base di platino. Le caratteristiche al basale dei 1010 pazienti di KEYNOTE-091 erano: età mediana 64 anni (intervallo: 35-84), il 49% di 65 anni o più; il 68% di sesso maschile; il 77% bianchi, il 18% asiatici; l'86% fumatori o ex-fumatori. Il 61% e il 39% avevano uno stato di performance ECOG rispettivamente di 0 e 1. Il 12% era in stadio IB (T2a ≥4 cm), il 57% in stadio II e il 31% in stadio IIIA. Il 39% presentava un'espressione di PD-L1 con TPS <1% (negativo), il 33% con TPS dell'1-49%, il 28% con TPS ≥50%. Il 52% era originario dell'Europa occidentale, il 20% dell'Europa orientale, il 17% dell'Asia e l'11% del resto del mondo.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da malattia (disease free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore nell'intera popolazione e nella popolazione con TPS ≥50%; la DFS era definita come il tempo tra randomizzazione e prima recidiva (recidiva locale/regionale, metastasi a distanza), seconda malattia maligna o morte, a seconda dell'evento presentatosi per primo. Gli endpoint secondari di efficacia erano la DFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione con TPS ≥1% e l'OS nell'intera popolazione e nelle popolazioni con TPS ≥50% e TPS ≥1%.

All'analisi finale della DFS, condotta con un follow-up mediano di 46,7 mesi (intervallo 0,6-84,2), il numero degli eventi DFS nella popolazione dei pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante era di 225/506 (44%) con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, rispetto a 262/504 (52%) con il placebo. La DFS mediana in questa popolazione è stata di 53,8 mesi (IC 95%: 46,2; 70,4) contro 40,5 mesi (IC 95%: 32,9; 47,4) nei pazienti in terapia con pembrolizumab, rispetto al placebo. L'hazard ratio della DFS con pembrolizumab rispetto al placebo era di 0,76 (IC 95%: 0,64; 0,91; p nominale=0,0015). I tassi di DFS a 24 mesi sono stati del 67% con pembrolizumab rispetto al 59% con placebo. Al momento di questa analisi, i risultati di OS non erano ancora maturi. La totalità degli eventi nella popolazione di pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante è stata di 113 (22%) nel gruppo pembrolizumab e di 138 (27%) nel gruppo placebo.

Mesotelioma pleurico maligno

Keynote-483: studio controllato sulla terapia combinata in pazienti con MPM avanzato o metastatico non trattato e non resecabile

L'efficacia del pembrolizumab in combinazione con pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata presa in esame in KEYNOTE-483, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo. I principali criteri di inclusione erano MPM avanzato o metastatico non resecabile, senza precedente terapia sistemica per malattie avanzate/metastatiche. I pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia sistemica (neo)adiuvante contenente cisplatino dovevano aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia almeno 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Sono stati esclusi i pazienti con una malattia autoimmune che hanno necessitato di una terapia sistemica entro 3 anni al trattamento o con una malattia che ha richiesto una immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata per sottotipo istologico (epitelioide vs. non epitelioide). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i medicamenti dello studio sono stati somministrati come infusione endovenosa:

·pembrolizumab 200 mg con pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5-6 mg/ml/min il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino a 6 cicli, seguiti da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=222). Il pembrolizumab è stato somministrato il giorno 1, prima della chemioterapia;

·pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5-6 mg/ml/min il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino a 6 cicli (n=218).

Il trattamento con pembrolizumab è stato continuato fino alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 modificati per il mesotelioma (mRECIST), alla determinazione di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato tumorale è stata effettuata ogni 6 settimane per 18 settimane, poi ogni 12 settimane.

I 95 pazienti con istologia non epitelioide in KEYNOTE-483 (46 pazienti nel braccio di combinazione con pembrolizumab e 49 nel braccio con chemioterapia) sono stati caratterizzati all'inizio degli studi come segue: età mediana 71 anni (il 76% di 65 anni o più); l'83% maschi; l'85% di pelle bianca, il 15% non specificato o sconosciuto; l'1% ispano-americani o latino-americani; e il 44% e 56% presentavano un Performance Status ECOG risp. di 0 e 1.

L'endpoint primario di efficacia era la OS. Altri endpoint di efficacia erano PFS, ORR e DoR, valutati mediante BICR secondo i criteri mRECIST.

Nella popolazione di pazienti con istologia non epitelioide, all'analisi finale con un follow-up mediano di 9,8 mesi (intervallo: 0,9-60,3 mesi), il numero di eventi di OS è stato di 37/46 (80%) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto a 44/49 (90%) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. La OS mediana in questa popolazione è stata di 12,3 mesi (IC 95%: 8,7; 21,2) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto a 8,2 mesi (IC 95%: 5,8; 9,8) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L'hazard ratio dell'OS nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia, è stato di 0,57 (IC 95%: 0,36; 0,89).

Il numero di eventi PFS nella popolazione di pazienti con istologia non epitelioide è stato di 36/46 (78%) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto a 38/49 (78%) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. La PFS mediana in questa popolazione è stata di 7,1 mesi (IC 95%: 4,5; 9,8) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto a 4,5 mesi (IC 95%: 4,0; 6,4) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L'hazard ratio della PFS nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab, rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia, è stato di 0,47 (IC 95%: 0,29; 0,77).

L'ORR nei pazienti con istologia non epitelioide trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab è stato del 41% (IC 95%: 27; 57), rispetto al 6% (IC 95%: 1; 17) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

La durata mediana della risposta è stata di 11,1 mesi (intervallo: 1,3+, 38,9+), rispetto a 4,0 mesi (intervallo: 2,4+, 5,2) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione con pembrolizumab rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia.

Carcinoma della testa e del collo

Keynote-689: studio controllato sul trattamento neoadiuvante e adiuvante di pazienti con HNSCC localmente avanzato e resecabile

L'efficacia di Keytruda è stata esaminata nello studio in KEYNOTE-689, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto e con controllo attivo su 714 pazienti con HNSCC localmente avanzato e resecabile (stadio III-IVA). I pazienti con tumori orofaringei p16-positivi sono stati inclusi solo se presentavano un tumore in stadio III T4 N0-N2. Sono stati esclusi i pazienti con una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti il trattamento o con una situazione medica che richiedeva una terapia immunosoppressiva. La randomizzazione è stata stratificata per localizzazione del tumore primario (orofaringe/cavità orale vs laringe vs ipofaringe), stadio del tumore (III vs IVA) e stato di PD-L1 (TPS ≥50% vs TPS <50% in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM). Sono stati esclusi i pazienti con tumori al di fuori dell'orofaringe, della laringe e dell'ipofaringe o della cavità orale, come ad es. carcinoma del rinofaringe, carcinoma sinusale, altro carcinoma paranasale o altro carcinoma primario della testa e del collo non noto.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento.

·Braccio di trattamento A: trattamento neoadiuvante con Keytruda 200 mg per 2 cicli prima della resezione chirurgica. Entro 6 settimane dopo l'intervento chirurgico, Keytruda 200 mg per 3 cicli in associazione con radioterapia + 3 cicli di cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane nei pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l'intervento chirurgico o solo radioterapia nei pazienti senza caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l'intervento chirurgico. Infine, Keytruda 200 mg ogni 3 settimane per massimo 12 cicli.

·Braccio di trattamento B: nessun trattamento neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico. Entro 6 settimane dopo l'intervento, radioterapia + 3 cicli di cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane nei pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l'intervento chirurgico oppure solo radioterapia nei pazienti senza caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l'intervento chirurgico.

Il trattamento con Keytruda è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 e valutata mediante BICR, fino al completamento del trattamento (17 cicli), alla progressione della malattia tale da escludere un intervento di chirurgia curativa, a una recidiva nella fase adiuvante, alla progressione della malattia nei pazienti non sottoposti a intervento chirurgico o che presentavano una resezione incompleta e sono entrati nella fase adiuvante, o fino a tossicità inaccettabile. Lo stato del tumore è stato valutato prima dell'intervento chirurgico alla settimana 6 nella fase neoadiuvante. Una volta iniziata la fase adiuvante, lo stato del tumore è stato valutato 12 settimane dopo la fine del trattamento con RT ± cisplatino, quindi ogni 3 mesi fino alla fine dell'anno 3 e successivamente ogni 6 mesi fino alla fine dell'anno 5. Nel braccio A è stato operato l'89% dei pazienti rispetto all'88% del braccio B. Nel braccio A, il 29% dei pazienti ha ricevuto cisplatino più RT e il 46% solo RT. Nel braccio B, il 40% dei pazienti ha ricevuto cisplatino più RT e il 39% solo RT.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in base alla BICR, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima comparsa di uno dei seguenti eventi: progressione della malattia tale da escludere un intervento di chirurgia curativa, progressione locale o a distanza o recidiva, oppure morte per qualsiasi causa. Un'eventuale seconda neoplasia maligna primitiva non è stata considerata un evento. Altri endpoint di efficacia erano il tasso di risposta patologica maggiore (major pathological response, mPR) in base alla BIPR e la sopravvivenza globale (OS).

Il disegno dello studio non era concepito per dimostrare in maniera isolata l'effetto di Keytruda in ogni fase (neoadiuvante o adiuvante) del trattamento.

Tra i 714 pazienti inclusi in KEYNOTE-689, 682 (96%) presentavano tumori con espressione di PD-L1 con CPS ≥1 in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Le caratteristiche della popolazione di studio esaminata erano: età mediana 60 anni (intervallo: 22-87), il 33% di età pari o superiore a 65 anni; il 79% di sesso maschile; il 78% bianchi, il 13% asiatici e il 2,5% neri; il 43% con un Performance status secondo l'ECOG pari a 1 e il 79% fumatori o ex-fumatori. Il 4% dei tumori dei pazienti era positivo all'HPV; il 26% presentava una malattia in stadio III e il 74% una malattia in stadio IVA.

Alla prima analisi ad interim pre-specificata sulla popolazione complessiva, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS nei pazienti randomizzati al braccio pembrolizumab rispetto al braccio di controllo.

L'analisi ad interim (follow-up mediano di 27 mesi [intervallo: 0,5-66,5 mesi]) è stata eseguita dopo 284 eventi paziente (128 nel braccio pembrolizumab e 156 nel braccio di controllo) in pazienti con un'espressione di PD-L1 con CPS ≥1. La EFS mediana è risultata di 59,7 mesi (IC 95%: 37,9; non raggiunta) per i pazienti nel braccio pembrolizumab e di 29,6 mesi (IC 95%: 19,5; 41,9) per i pazienti del braccio di controllo, in base al metodo del prodotto-limite (Kaplan-Meier) per i dati censurati. L'HR per la EFS è stato di 0,70 (IC 95%: 0,55; 0,89; p=0,00140) per i pazienti nel braccio pembrolizumab rispetto ai pazienti nel braccio di controllo, in base al modello di regressione di Cox. I tassi di EFS a 30 mesi sono stati del 61,8% nei pazienti del braccio pembrolizumab, rispetto al 49,6% nei pazienti del braccio di controllo.

Tra i pazienti con espressione di PD-L1 con CPS ≥1, il numero di soggetti con mPR nel braccio pembrolizumab rispetto al braccio di controllo è stato rispettivamente di 34/347 e 0/335. I tassi di mPR sono risultati del 9,8% (IC 95%: 6,9; 13,4) nei pazienti del braccio pembrolizumab rispetto allo 0% (IC 95%: 0,0; 1,1) nei pazienti del braccio di controllo. La differenza stimata tra i trattamenti per la mPR è stata del 9,8% (IC 95%: 7,0; 13,4; p ≤0,00001, secondo il metodo di Miettinen e Nurminen).

Al momento dell'analisi ad interim pre-specificata della OS nella popolazione complessiva con il 76% di eventi OS, la stima dell'HR era pari a 0,72 (IC 95%: 0,56; 0,94) nel braccio pembrolizumab rispetto al braccio di controllo, nei pazienti con espressione di PD-L1 con CPS ≥1. I tassi di OS a 30 mesi sono stati del 72,2% nei pazienti del braccio pembrolizumab, rispetto al 65,5% nei pazienti del braccio di controllo. La significatività statistica della OS non è stata testata formalmente per CPS ≥1. Nel sottogruppo esplorativo di pazienti con carcinoma dell'ipofaringe ed espressione di PD-L1 con CPS ≥1 (n=51), l'HR per l'EFS è stato di 2,28 (IC 95%: 0,79; 6,56) e l'HR per la OS è stato di 2,03 (IC 95%: 0,62; 6,60). Ventitré (23) pazienti del braccio pembrolizumab e 23 nel braccio di controllo sono stati sottoposti a intervento chirurgico, con un tasso di resezione R0 rispettivamente del 74,0% nel braccio pembrolizumab e dell'87,0% nel braccio di controllo.

Keynote-048: studio controllato sulla terapia di associazione in pazienti con HNSCC

L'efficacia di pembrolizumab è stata studiata in KEYNOTE-048, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato in attivo, in pazienti con HNSCC metastatico o recidivante, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia localmente avanzata, recidivante e non curabile o metastatica. I pazienti con una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti l'inclusione nello studio o con una condizione medica che richiedeva immunosoppressione sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all'espressione tumorale di PD-L1 (TPS ≥50% o <50%), allo stato di HPV (positivo o negativo) e al PS ECOG (0 vs. 1). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a uno dei seguenti bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, carboplatino AUC 5 mg/ml/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1000 mg/m²/die per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU)

·cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² poi 250 mg/m² una volta a settimana, carboplatino AUC 5 mg/ml/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1000 mg/m²/die per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU)

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Il numero mediano di infusioni è stato di 8,0 per pembrolizumab in associazione a chemioterapia contro 7,0 per la terapia standard. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla settimana 9 e poi ogni 6 settimane per il primo anno, in seguito ogni 9 settimane per un totale di 24 mesi.

Sono stati randomizzati un totale di 882 pazienti; 301 pazienti al braccio della monoterapia con pembrolizumab, 281 pazienti al braccio pembrolizumab più chemioterapia e 300 pazienti al braccio della terapia standard. Le caratteristiche di base della popolazione in studio erano: età mediana 61 anni (intervallo: da 20 a 94); 36% di età pari o superiore a 65 anni; 83% di sesso maschile; 73% di pelle bianca e 20% asiatici; 39% e 61% con un PS ECOG pari rispettivamente a 0 e 1; 79% fumatori o ex-fumatori. Le caratteristiche della malattia erano: 22% positivo all'HPV, 85% con un tumore PD-L1 positivo (CPS ≥1 in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM) e 70% con un tumore di stadio IVc.

Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). L'endpoint primario di efficacia dell'OS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) per la terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla terapia standard è stato valutato nell'analisi finale di Keynote-048 con un follow-up mediano di 13 mesi (intervallo: 0,1; 43,4). Al momento dell'analisi, 177/242 pazienti (73%) nel braccio della terapia di associazione e 213/235 pazienti (91%) nel braccio della terapia standard erano deceduti. L'hazard ratio dell'OS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattati con terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla terapia standard era 0,65 (IC 95%: 0,53; 0,80; p =0,00002, test log-rank stratificato, soglia di significatività predefinita di p=0,0026). L'OS mediana era di 13,6 mesi (IC 95%: 10,7; 15,5) nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab contro 10,4 mesi (IC 95%: 9,1; 11,7) nei pazienti trattati con terapia standard. I tassi di OS nei pazienti trattati con terapia di associazione con pembrolizumab erano del 55% a 12 mesi e del 39% a 18 mesi contro il 44% e il 27% nei pazienti trattati con terapia standard.

L'hazard ratio della PFS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattati con terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla terapia standard era 0,84 (IC 95%: 0,69; 1,02). La PFS mediana era di 5,1 mesi (IC 95%: 4,7; 6,2) nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab contro 5,0 mesi (IC 95%: 4,8; 6,0) nei pazienti trattati con terapia standard.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 36% nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattati con terapia di associazione con pembrolizumab e con terapia standard.

La durata mediana della risposta è stata di 6,7 mesi (intervallo: da 1,6+ a 39,0+) nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattati con terapia di associazione con pembrolizumab contro 4,3 mesi (intervallo: da 1,2+ a 31,5+) nei pazienti con terapia standard.

Keynote-040: studio controllato in pazienti con HNSCC che avevano ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino.

L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in KEYNOTE-040, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato in attivo, per il trattamento del HNSCC recidivante o metastatico in pazienti con progressione della malattia precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che presentavano una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti l'inclusione nello studio o con una condizione medica che richiedeva immunosoppressione o che erano stati precedentemente trattati con 3 o più terapie sistemiche per HNSCC recidivante e/o metastatico.

I pazienti sono stati stratificati secondo l'espressione di PD-L1 (TPS ≥50% versus TPS <50% in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM), lo stato di HPV e PS ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=247) oppure uno dei tre trattamenti standard (n=248) secondo la scelta dello sperimentatore: metotrexato 40 mg/m² una volta alla settimana (n=64), docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane (n=99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta alla settimana (n=71). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab per un massimo di 24 mesi o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 52, poi ogni 9 settimane per un totale di 24 mesi.

Le caratteristiche basali dei 495 pazienti randomizzati dello studio Keynote-040 erano: età mediana di 60 anni (33% di età pari o superiore a 65 anni); 83% di sesso maschile; 84% di pelle bianca, 6% asiatici e 2% di pelle nera; 28% e 72% con un PS ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Le caratteristiche della malattia erano: HPV positivo (24%) ed espressione di PD-L1 definita come TPS ≥50% (26%). Il 71% dei pazienti aveva una malattia allo stadio M1 all'inclusione nello studio e il 16% aveva una malattia allo stadio IVa o IVb. La malattia era progredita nel 15% dei pazienti dopo una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino e l'84% aveva ricevuto 1-2 regimi precedenti di terapia sistemica per la malattia metastatica.

L'endpoint primario di efficacia dell'OS è stato valutato con un follow-up mediano di 11,6 mesi (intervallo: 0,6; 28,6). Al momento dell'analisi, 41/64 pazienti (64%) in trattamento con pembrolizumab e 56/65 pazienti (86%) in trattamento con terapia standard erano deceduti.

L'hazard ratio dell'OS nei pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥50%) trattati con pembrolizumab rispetto alla terapia standard era 0,53 (IC 95%: 0,35; 0,81; p nominale=0,00136, test log-rank stratificato). L'OS mediana era di 11,6 mesi (IC 95%: 8,3; 19,1) nei pazienti in trattamento con pembrolizumab contro 6,6 mesi (IC 95%: 4,8; 9,2) nei pazienti trattati con terapia standard. I tassi di OS dopo 12 mesi sono stati del 47% nei pazienti in terapia con pembrolizumab rispetto al 25% nei pazienti con terapia standard.

Le analisi esplorative hanno incluso la PFS, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata mediana della risposta nei pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥50%). L'hazard ratio della PFS nei pazienti che hanno ricevuto la monoterapia con pembrolizumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la terapia standard è stato di 0,58 (IC 95%: 0,39; 0,86). La PFS mediana era di 3,5 mesi (IC 95%: 2,1; 6,3) nei pazienti in trattamento con pembrolizumab contro 2,1 mesi (IC 95%: 2,0; 2,4) nei pazienti trattati con terapia standard.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 27% nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab contro il 9% nei pazienti che hanno ricevuto la terapia standard.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo: da 2,7 a 13,8+) nei pazienti trattati con pembrolizumab contro 6,9 mesi (intervallo: da 4,2 a 18,8) nei pazienti trattati con terapia standard.

Linfoma di Hodgkin classico

Keynote-204: studio controllato in pazienti con cHL recidivante o refrattario

Lo studio KEYNOTE-204 è stato uno studio randomizzato, in aperto, controllato in attivo, condotto su 304 pazienti affetti da cHL recidivante o refrattario non idonei a trapianto di midollo autologo o allogenico e che avevano ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico composto da più sostanze. I pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a HSCT allogenico negli ultimi 5 anni (o >5 anni ma con sintomi di GVHD), con malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l'uso di immunosoppressori, con un'infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica o pretrattati con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, CTLA-4 o OX-40 o con un altro anticorpo o medicamento diretto specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alla via di segnalazione dei checkpoint immunitari non erano eleggibili per lo studio. La randomizzazione è stata stratificata per precedente trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) (sì vs. no) e stato della malattia dopo terapia di prima linea (refrattaria primaria vs. recidivante a meno di 12 mesi dal completamento vs. recidivante a 12 o più mesi dal completamento). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane

·brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg ogni 3 settimane

I pazienti hanno ricevuto pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione documentata della malattia o per un massimo di 2 anni (35 cicli) di trattamento. La malattia è stata valutata ogni 12 settimane. L'endpoint primario di efficacia era la PFS e l'endpoint secondario di efficacia l'ORR, entrambi valutati dal comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri dell'International Working Group (IWG) rivisti nel 2007.

Le caratteristiche basali dei pazienti nello studio Keynote-204 erano le seguenti: età mediana 35 anni (16% di età pari o superiore a 65 anni); il 57% era di sesso maschile; il 77% di pelle bianca; il 61% e il 38% presentavano un PS ECOG rispettivamente di 0 o 1. Il numero mediano di trattamenti precedenti al trattamento del cHL era 2 (intervallo: 1-11). Il 42% era risultato refrattario all'ultimo trattamento precedente e il 29% presentava malattia refrattaria primaria. Il 37% era stato sottoposto in precedenza ad auto-HSCT, il 39% a precedente radioterapia e il 5% (3% nel braccio in trattamento con pembrolizumab) aveva ricevuto BV, tenendo presente in questo caso che erano stati inclusi solo pazienti la cui malattia di Hodgkin aveva mostrato in precedenza una risposta completa o parziale a BV. I pazienti con stato PD-L1 positivo confermato (≥1% delle cellule esprime PD-L1 in base a IHC) sono stati arruolati nel braccio di trattamento con pembrolizumab. Nessuno dei pazienti trattati con pembrolizumab presentava uno stato di espressione tumorale di PD-L1 negativo (<1%) confermato.

Il tempo di follow-up mediano per i 151 pazienti trattati con pembrolizumab è stato di 24,9 mesi (intervallo: 1,8-42,0 mesi). Il numero di pazienti con eventi di PFS nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. i pazienti trattati con BV è risultato di 81/151 (54%) vs. 88/153 (58%).

L'hazard ratio della PFS nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. BV è risultato di 0,65 (IC 95%: 0,48; 0,88). La PFS mediana è stata di 13,2 mesi (IC 95%: 10,9; 19,4) nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto a 8,3 mesi (IC 95%: 5,7; 8,8) nei pazienti trattati con BV. I tassi di PFS a 12 mesi sono risultati del 53,9% vs. 35,6% nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. i pazienti trattati con BV. I tassi di PFS a 24 mesi sono risultati del 35,4% vs. 25,4% nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. i pazienti trattati con BV. L'endpoint co-primario dell'OS non è stato valutato formalmente al momento dell'analisi.

L'ORR è risultato del 66% (IC 95%: 57,4; 73,1) nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. 54% (IC 95%: 46,0; 62,3) nei pazienti trattati con BV. La differenza nell'ORR è risultata dell'11% (IC 95%: 0,2; 22,1). Il tasso di risposta completa è stato del 25% nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. il 24% nei pazienti trattati con BV. Il tasso di risposta parziale è stato del 41% nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. il 30% nei pazienti trattati con BV.

La durata mediana della risposta è stata di 20,7 mesi (intervallo: 0,0+; 33,2+) nei pazienti trattati con pembrolizumab vs. 13,8 mesi (intervallo: 0,0+; 33,9+) nei pazienti trattati con BV. Il 20% dei pazienti trattati con pembrolizumab è stato sottoposto ad auto-SCT rispetto al 22% dei pazienti trattati con BV. Il 9% dei pazienti trattati in entrambi i bracci è stato sottoposto ad allo-SCT.

Keynote-087 e Keynote-013: studi in aperto in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario

L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in due studi (KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013) multicentrici, non controllati, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico refrattario o recidivante, quest'ultimo con almeno 3 pretrattamenti. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o >5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Le caratteristiche basali dei pazienti dello studio KEYNOTE-087 erano: età mediana 35 anni (9% ≥65 anni); 54% di sesso maschile; 88% di pelle bianca; 49% e 51% avevano un PS ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (intervallo: da 1 a 12). L'81% era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 34% refrattario alla prima linea di terapia. Il 61% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), il 38% non era eleggibile al trapianto; il 17% non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin e il 37% era stato precedentemente sottoposto a radioterapia.

Le caratteristiche basali dei pazienti dello studio KEYNOTE-013 erano: età mediana 32 anni (6% ≥65 anni); 58% di sesso maschile; 94% di pelle bianca; 45% e 55% avevano un PS ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (intervallo: da 2 a 15). L'84% era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35% refrattario alla prima linea di terapia. Il 74% dei pazienti era stato sottoposto ad ASCT, il 26% non era eleggibile al trapianto; il 45% era stato precedentemente sottoposto a radioterapia.

L'endpoint primario di efficacia in Keynote-087 era l'ORR (tasso di risposta obiettiva) ed è stato valutato da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco conformemente ai criteri dell'International Working Group (IWG) rivisti. Gli endpoint secondari di efficacia in Keynote-087 erano il CRR (tasso di remissione completa), la durata della risposta, la PFS e l'OS. La risposta è stata valutata mediante scansioni PET CT utilizzando i criteri riveduti del linfoma, con la prima valutazione post-basale prevista a 12 settimane.

Dopo un tempo di follow-up mediano di 62,9 mesi (intervallo: 1,0; 68,7), il 71% (IC 95%: 64,8; 77,4) dei 210 pazienti nello studio Keynote-087 aveva ottenuto una risposta obiettiva, di cui il 28% (IC 95%: 21,7; 34,2) aveva raggiunto una remissione completa e il 44% (IC 95%: 37,0; 50,8) una remissione parziale. La durata mediana della risposta è stata di 16,6 mesi (IC 95%: 11,8; 27,1; intervallo: 0,0+; 62,1). Il tempo mediano fino alla risposta è stato di 2,8 mesi (intervallo: 2,1; 16,5).

Il tasso di PFS a 12 mesi è risultato del 54%, a 24 mesi del 35% e a 60 mesi del 14%. Il tasso di OS a 12 mesi è risultato del 96%, a 24 mesi del 91% e a 60 mesi del 71%.

In Keynote-013, il 58% (IC 95%: 39,1; 75,5) dei 31 pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva, di cui il 19% (IC 95%: 7,5; 37,5) ha raggiunto la remissione completa e il 39% (IC 95%: 21,8; 57,8) ha avuto una remissione parziale. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (IC 95%: 3,7; non raggiunta, intervallo: 0,0+; 45,6+). La durata mediana fino alla risposta è stata di 2,8 mesi (intervallo: 2,4; 8,6) con un follow-up mediano di 52,8 mesi (intervallo: 7,0; 57,6).

La PFS mediana era di 11,4 mesi (IC 95%: 4,9; 27,8). Il tasso di PFS a 12 mesi era del 48%, a 24 mesi del 30% e a 36 mesi del 15%. L'OS mediana non è stata raggiunta. Il tasso di OS era dell'87% a 12 mesi, dell'87% a 24 mesi e dell'81% a 36 mesi.

Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B

Keynote-170: studio in aperto in pazienti con PMBCL recidivante o refrattario

L'efficacia di Keytruda è stata valutata in KEYNOTE-170, uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo in 53 pazienti con PMBCL recidivante o refrattario. Sono stati inclusi nello studio i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia a base di rituximab e che non erano adatti al trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) o avevano avuto una recidiva dopo l'auto-SCT. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con polmonite attiva non infettiva, HSCT allogenico negli ultimi 5 anni (o più di 5 anni ma con sintomi di GVHD), malattia autoimmune attiva, una condizione medica che richiedeva immunosoppressione o un'infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica. Pembrolizumab 200 mg è stato somministrato ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di una progressione della malattia documentata, o per un massimo di 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia. La valutazione della malattia è stata effettuata ogni 12 settimane. Gli endpoint primari di efficacia (ORR, CRR, PFS e durata della risposta) sono stati valutati dal BICR secondo i criteri IWG rivisti del 2007.

Le caratteristiche basali dei 53 pazienti erano: età mediana 33 anni (intervallo: da 20 a 61), 0% di età pari o superiore a 65 anni; il 43% era di sesso maschile; il 92% era di pelle bianca e il 43% e il 57% presentava un Performance Status ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Il numero mediano di pretrattamenti per il PMBCL era 3 (intervallo: da 2 a 8). Il 77% era refrattario all'ultimo trattamento precedente, il 40% aveva una malattia refrattaria primaria e l'89% aveva una malattia chemio-refrattaria a tutti i trattamenti precedenti. Il 26% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a HSCT autologo, il 74% non aveva ricevuto un trapianto in precedenza e il 32% dei pazienti era stato sottoposto a precedente radioterapia.

In Keynote-170, il 45% (IC 95%: 31,6; 59,6) dei 53 pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva, uno degli endpoint primari di efficacia, di cui il 19% (IC 95%: 9,4; 32,0) ha raggiunto la remissione completa e il 26% (IC 95%: 15,3; 40,3) una remissione parziale. La durata mediana della risposta, uno degli endpoint secondari di efficacia, non è stata raggiunta (intervallo in mesi: 1,1+; 35,7+). La durata mediana fino alla risposta è stata di 2,9 mesi (intervallo: 2,1; 16,4), con un follow-up mediano di 22,3 mesi (intervallo: 0,1; 39,1).

Altri endpoint secondari di efficacia erano: il tasso di PFS era del 47% a 6 mesi e del 38% a 12 mesi; il tasso di OS era del 70% a 6 mesi e del 58% a 12 mesi.

Carcinoma uroteliale

Keynote-A39: studio controllato sulla terapia di associazione con enfortumab vedotin (EV) in pazienti con carcinoma uroteliale

L'efficacia di pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin (EV) è stata esaminata in KEYNOTE-A39, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, a controllo attivo su 886 pazienti candidati alla terapia a base di platino con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico non precedentemente trattato. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con una malattia autoimmune o con una condizione medica che rendeva necessaria un'immunosoppressione, con metastasi attive del SNC, neuropatia sensoriale o motoria persistente di Grado ≥2 o diabete non controllato, definito come emoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c ≥7% con associati sintomi di diabete. I pazienti non erano considerati candidati a una terapia a base di cisplatino se presentavano almeno uno dei seguenti criteri: velocità di filtrazione glomerulare 30–59 ml/min, ECOG PS ≥2, perdita dell'udito di Grado ≥2 o insufficienza cardiaca di classe NYHA III. La randomizzazione è stata stratificata per idoneità al cisplatino (candidati o non candidati), espressione di PD-L1 [alta (CPS ≥10) o bassa (CPS <10)] e metastasi epatiche (presenti o non presenti). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutta la terapia in studio è stata somministrata mediante infusione endovenosa.

·Pembrolizumab 200 mg nell'arco di 30 minuti al giorno 1 ed enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni (n=442).

·Gemcitabina 1000 mg/m² nei giorni 1 e 8 e, in base alla scelta dello sperimentatore, cisplatino 70 mg/m² o carboplatino (AUC 4,5 o 5 mg/ml/min secondo le linee guida locali) al giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni (n=444).

Il trattamento con pembrolizumab ed EV è stato proseguito fino alla comparsa di progressione della malattia secondo la definizione dei criteri RECIST v1.1 o tossicità inaccettabile o per un massimo di 35 cicli di pembrolizumab (fino a circa 2 anni). Cisplatino, carboplatino e/o gemcitabina sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane per un periodo di 18 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali degli 886 pazienti con carcinoma uroteliale erano: età mediana 69 anni; 77% di sesso maschile; 67% di pelle bianca, 95% con malattia M1 e 5% con malattia M0. Il 73% dei pazienti aveva un tumore primitivo nel tratto inferiore e il 27% nel tratto superiore. Il 54% era candidato al cisplatino, il 58% presentava alti livelli di PD-L1 e il 72% metastasi viscerali, di cui il 22% con metastasi epatiche. Il 20% aveva una funzionalità renale normale e il 37%, il 41% e il 2% presentava un disturbo della funzionalità renale rispettivamente di grado lieve, moderato e severo. Il 97% aveva un ECOG-PS di 0-1 e il 3% di 2. L'85% dei pazienti presentava un quadro istologico di carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC), il 2% un TCC misto con diversa istologia e il 6% un TCC misto con differenziazione a cellule squamose.

Il 32% dei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con EV ha ricevuto in seguito altre terapie oncologiche rispetto al 70% del braccio trattato con gemcitabina più chemioterapia a base di platino. Il 32% dei pazienti del braccio gemcitabina più chemioterapia a base di platino ha ricevuto un'immunoterapia di mantenimento, il 26% un'immunoterapia come prima terapia successiva dopo progressione della malattia e il 13% enfortumab vedotin come seconda e ulteriore terapia successiva.

Gli endpoint di efficacia primaria erano la PFS, valutata dal BICR secondo i criteri RECIST v1.1, e la OS. Gli endpoint secondari erano l'ORR e la DoR valutate dal BICR secondo i criteri RECIST v1.1 e il tempo alla progressione del dolore (time to pain progression, TTPP).

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con EV rispetto ai pazienti trattati con gemcitabina e una chemioterapia a base di platino.

Il tempo mediano di follow-up per 442 pazienti trattati con pembrolizumab ed EV era di 17,3 mesi (intervallo: 0,3-37,2 mesi).

L'OS mediana era di 31,5 mesi (IC al 95%: 25,4; non raggiunta) nel braccio pembrolizumab in associazione con EV rispetto a 16,1 mesi (IC al 95%: 13,9; 18,3) nel braccio gemcitabina più chemioterapia a base di platino. L'HR per l'OS nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con EV rispetto ai pazienti trattati con gemcitabina e chemioterapia a base di platino era di 0,47 (IC al 95%: 0,38; 0,58; p<0,0001 sulla base del test log-rank stratificato).

La PFS mediana era di 12,5 mesi (IC al 95%: 10,4; 16,6) nel braccio pembrolizumab più EV rispetto a 6,3 mesi (IC al 95%: 6,2; 6,5) nel braccio gemcitabina più chemioterapia a base di platino. L'HR per la PFS nei pazienti trattati con pembrolizumab più EV rispetto ai pazienti trattati con gemcitabina e chemioterapia a base di platino era di 0,45 (IC al 95%: 0,38; 0,54; p<0,0001 sulla base del test log-rank stratificato).

L'ORR nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con EV era del 68% (IC al 95%: 63,1; 72,1) rispetto al 44% (IC al 95%: 39,7; 49,2) nei pazienti trattati con gemcitabina e chemioterapia a base di platino (p<0,0001 sulla base del test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato).

Keynote-045: studio controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che avevano ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in KEYNOTE-045, uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), controllato in attivo, in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno dei seguenti trattamenti chemioterapici, scelto dallo sperimentatore e somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84) o vinflunina 320 mg/m² (n=87). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso in caso di successiva progressione della malattia e somministrato al massimo per un altro anno. La valutazione del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la randomizzazione, poi ogni 6 settimane nel primo anno e a seguire ogni 12 settimane. Gli endpoint co-primari di efficacia erano l'OS e la PFS valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia erano l'ORR (valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1) e la durata della risposta.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati erano: età mediana 66 anni (intervallo: da 26 a 88); 58% di età pari o superiore a 65 anni; 74% di sesso maschile, 72% di pelle bianca; 23% asiatici; 57% con un Performance Status ECOG pari a 1 o più; 96% con malattia M1 e 4% con malattia M0. L'87% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34% con metastasi epatiche. L'86% dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto urinario inferiore e il 14% aveva un tumore primario nel tratto urinario superiore. Il 15% dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino usata come ultima linea di trattamento. Il 21% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23% aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l'1% era stato trattato con altri regimi a base di platino.

Al momento dell'analisi ad interim pre-specificata, il tempo mediano di follow-up per i 270 pazienti trattati con pembrolizumab era di 10,3 mesi.

L'hazard ratio dell'OS nei pazienti trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane rispetto alla chemioterapia è stato di 0,73 (IC 95%: 0,59; 0,91; p=0,002, test a una coda considerando il valore limite dell'efficacia a p=0,0123 per alfa controllato con test multipli al momento della seconda analisi ad interim). L'OS mediana era di 10,3 mesi (IC 95%: 8,0; 11,8) nel gruppo pembrolizumab contro 7,4 mesi (IC 95%: 6,1; 8,3) nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia. L'hazard ratio della PFS nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia era 0,98 (IC 95%: 0,81; 1,19). La PFS mediana era di 2,1 mesi (IC 95%: 2,0; 2,2) nel gruppo pembrolizumab contro 3,3 (IC 95%: 2,3; 3,5) nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia. Il tasso di PFS a 12 mesi è stato del 16,8% nel gruppo che ha ricevuto pembrolizumab contro il 6,2% nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato del 21,1% (IC 95%: 16,4; 26,5; p=0,001 con test a una coda considerando il valore limite dell'efficacia a p=0,0170 per alfa controllato con test multipli al momento della seconda analisi ad interim) contro l'11,4% (IC 95%: 7,9; 15,8) nei pazienti trattati con chemioterapia.

L'analisi finale è stata eseguita dopo un follow-up minimo di 27 mesi per i 270 pazienti trattati con pembrolizumab. L'OS mediana era di 10,1 mesi (IC 95%: 8,0; 12,3) nei pazienti in terapia con pembrolizumab e di 7,3 mesi (IC 95%: 6,1; 8,1) nei pazienti trattati con chemioterapia. L'hazard ratio dell'OS era 0,70 (IC 95%: 0,57; 0,85; p<0,001). Il tasso di OS a 12 mesi è stato del 44% nel gruppo che ha ricevuto pembrolizumab contro il 30% nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia. La PFS mediana era di 2,1 mesi (IC 95%: 2,0; 2,2) nel gruppo pembrolizumab contro 3,3 mesi (IC 95%: 2,4; 3,6) nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia.

Al momento dell'analisi finale, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta nei 57 pazienti che hanno risposto al pembrolizumab (intervallo da 1,6+ a 30,0+ mesi) rispetto a 4,4 mesi (intervallo da 1,4+ a 29,9+ mesi) nei 30 pazienti che hanno risposto alla chemioterapia. Tra i pazienti con pembrolizumab, l'84% ha avuto una risposta di 6 mesi o più e il 68% ha avuto una risposta di 12 mesi o più (sulla base di una stima di Kaplan-Meier). In confronto, tra i pazienti sottoposti a chemioterapia il 47% ha avuto una risposta di 6 mesi o più e il 35% di 12 mesi o più (sulla base di una stima di Kaplan-Meier).

Uso di Keytruda in pazienti con carcinoma uroteliale con fattori prognostici sfavorevoli pretrattati con chemioterapia a base di platino

I medici dovrebbero considerare l'effetto ritardato del trattamento con pembrolizumab prima di iniziare un trattamento con pembrolizumab in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o malattia aggressiva. Nello studio Keynote-045, è stato osservato un numero maggiore di decessi nei primi 2,1 mesi nei pazienti con carcinoma uroteliale trattati con Keytruda rispetto al trattamento con chemioterapia. I fattori associati ai decessi precoci erano la malattia rapidamente progressiva durante o dopo la chemioterapia precedente (cioè, la progressione <3 mesi dopo il completamento della terapia) e le metastasi epatiche.

Carcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea

Keynote-811: trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico

L'efficacia di pembrolizumab in combinazione con trastuzumab più chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino è stata esaminata in KEYNOTE-811, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo nel quale sono stati inclusi, indipendente dallo stato di espressione di PD-L1, 698 pazienti con adenocarcinoma avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo che in precedenza non avevano ricevuto alcuna terapia sistemica per la malattia metastatica. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con una malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti il trattamento, o con condizioni mediche che richiedevano l'immunosoppressione; con un pretrattamento con inibitori del checkpoint immunitario, con metastasi del SNC attive e/o meningite carcinomatosa; con cardiopatia attiva o grave.

La randomizzazione è stata stratificata per stato di espressione di PD-L1 (CPS ≥1 o <1), regime chemioterapico (5-FU più cisplatino [FP] oppure capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]) e per regione geografica (Europa/Israele/Nord America/Australia, Asia o «resto del mondo»). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab 200 mg o placebo in combinazione con la terapia standard. La terapia standard consisteva in trastuzumab 8 mg/kg alla prima infusione e 6 mg/kg nei cicli successivi, seguita da una chemioterapia di associazione a scelta del medico sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² il giorno 1 fino a 6 cicli e 5-FU 800 mg/m²/die per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² il giorno 1 fino a 6-8 cicli e capecitabina 1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX). Pembrolizumab è stato somministrato prima di trastuzumab e della chemioterapia il giorno 1 di ogni ciclo. Tutti i medicamenti sperimentali, a eccezione della capecitabina per via orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa in un ciclo di 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia o placebo, trastuzumab e chemioterapia è stato proseguito fino a progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 e verificata mediante BICR, comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. A discrezione dello sperimentatore, i partecipanti avevano la possibilità di ricevere trastuzumab e capecitabina fino a un anno in più oppure 5-FU oltre i 24 mesi. Il trattamento veniva accordato oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e, a giudizio del medico sperimentatore, ne traeva un beneficio clinico. La valutazione dello stato tumorale veniva effettuata ogni 6 settimane.

Dei 698 pazienti randomizzati in Keynote-811, 594 (85%) avevano tumori che esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato con il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Le caratteristiche al basale di questi 594 pazienti erano: età mediana 63 anni (intervallo: 19-85), 43% di età pari o superiore a 65 anni; 80% di sesso maschile; 63% di pelle bianca, 33% asiatici e 0,7% di pelle nera; 42% con ECOG-PS 0 e 58% con ECOG-PS 1. Il 98% dei pazienti aveva una malattia metastatica (stadio IV) e il 2% una malattia localmente avanzata non resecabile. Il 67% (n=398) aveva un carcinoma dello stomaco e il 33% (n=196) un adenocarcinoma della GEJ. Il 95% (n=562) aveva tumori non MSI-H, l'1% (n=8) aveva tumori MSI-H e nel 4% (n=24) lo stato era sconosciuto. L'85% dei pazienti ha ricevuto CAPOX.

Gli endpoint primari di efficacia erano la PFS, valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1, e la OS. Gli endpoint secondari di efficacia includevano ORR e DoR, valutate mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1.

Nell'analisi finale, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia OS e nelle analisi ad interim predefinite gli endpoint di efficacia PFS e ORR.

Per il sottogruppo predefinito dei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 con CPS ≥1, il numero dei pazienti con eventi di OS per pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia rispetto al placebo in combinazione con trastuzumab e chemioterapia era di 226/298 (76%) contro 244/296 (82%). La OS mediana per pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia era di 20,1 mesi (IC 95%: 17,9; 22,9) rispetto a 15,7 mesi (IC 95 %: 13,5; 18,5) per il placebo in combinazione con trastuzumab e chemioterapia, con un HR di 0,79 (IC 95%: 0,66; 0,95). I tassi di OS dopo 12 e 24 mesi erano del 69,5% e del 42,6% nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia contro il 60,8% e il 35,4% nei pazienti trattati con placebo in combinazione con trastuzumab e chemioterapia. Nel sottogruppo dei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della GEJ, l'HR della OS era rispettivamente di 0,73 (IC 95%: 0,59; 0,92) e 0,95 (IC 95%: 0,7; 1,3).

Per il sottogruppo predefinito dei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1, il numero dei pazienti con eventi di PFS per pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia, rispetto al placebo in associazione a trastuzumab e chemioterapia, è stato di 221/298 (74%) rispetto a 226/296 (76%). La PFS mediana per pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia è stata di 10,9 mesi (IC 95%: 8,5; 12,5) rispetto a 7,3 mesi (IC 95%: 6,8; 8,4) per il placebo in associazione a trastuzumab e chemioterapia, con un HR di 0,72 (IC 95%: 0,60; 0,87). I tassi di PFS a 12 e 24 mesi sono stati del 46% e del 24,3% nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia, rispetto al 33,1% e al 13,9% nei pazienti trattati con placebo in associazione a trastuzumab e chemioterapia.

Per il sottogruppo predefinito dei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1, il tasso di risposta obiettiva era del 73,2% (IC 95%: 67,7; 78,1) nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia contro il 58,4% (IC 95%: 52,6; 64,1) nei pazienti trattati con placebo in combinazione con trastuzumab e chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 11,3 mesi per pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia rispetto a 9,6 mesi per il placebo in combinazione con trastuzumab e chemioterapia.

Keynote-859: studio controllato di una terapia di associazione in pazienti con carcinoma gastrico HER2-negativo naïve al trattamento

L'efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino è stata esaminata in KEYNOTE-859, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cui hanno partecipato 1579 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) HER2-negativo, avanzato, indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1, non precedentemente trattati con una terapia sistemica nel setting metastatico. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento, con una condizione medica che richiedeva una terapia immunosoppressiva o pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario; pazienti con metastasi attive del SNC e/o meningite carcinomatosa; carcinoma a cellule squamose o carcinoma gastrico indifferenziato. La randomizzazione è stata stratificata in base all'espressione di PD-L1 (CPS ≥1 o <1), alla chemioterapia (5-FU più cisplatino [FP] o capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]) e alla regione geografica (Europa/Israele/Nord America/Australia, Asia o «resto del mondo»). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a pembrolizumab 200 mg o placebo con una chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore, consistente in cisplatino 80 mg/m² al giorno 1 e 5-FU 800 mg/m²/giorno (FP) nei giorni da 1 a 5 oppure oxaliplatino 130 mg/m² al giorno 1 e capecitabina 1000 mg/m² (CAPOX) bid nei giorni da 1 a 14 di ogni ciclo fino a un massimo di 35 cicli. Tutti i medicamenti sperimentali, a eccezione della capecitabina per via orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa in ciascun ciclo di 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab e chemioterapia o placebo e chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 accertata dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. Le chemioterapie a base di platino potevano essere somministrate secondo le linee guida locali per 6 cicli o più. Il trattamento era consentito anche oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e, a giudizio del medico sperimentatore, ne traeva un beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 6 settimane. L'endpoint primario di efficacia era la OS. Gli ulteriori endpoint secondari di efficacia comprendevano la PFS, la ORR e la DOR valutate dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1.

Dei 1579 pazienti dello studio Keynote-859, 1235 (78%) presentavano tumori che esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1 in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Le caratteristiche basali dei 1235 pazienti con CPS ≥1 per l'espressione tumorale di PD-L1 erano: età mediana di 62 anni (intervallo: 24-86), 40% di età pari o superiore a 65 anni; 70% di sesso maschile; 55% di pelle bianca e 33% asiatici; PS ECOG pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 96% dei pazienti presentava malattia metastatica (stadio IV) e il 4% malattia localmente avanzata, non resecabile. Il 5% (n=66) aveva tumori MSI-H. L'86% dei pazienti aveva ricevuto CAPOX.

Nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) randomizzati a pembrolizumab in associazione a chemioterapia, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS, della PFS e della ORR rispetto a placebo in associazione a chemioterapia. Il tempo mediano di follow-up è stato di 11,9 mesi (intervallo: 0,1-45,9 mesi). Il numero di eventi di OS per pembrolizumab in associazione a chemioterapia era di 464/618 (75%) rispetto a 526/617 (85%) per la chemioterapia. La OS mediana per pembrolizumab in associazione a chemioterapia era di 13 mesi (IC 95%: 11,6; 14,2) rispetto a 11,4 mesi (IC 95%: 10,5; 12,0) per il placebo in associazione a chemioterapia, HR 0,74 (IC 95%: 0,65; 0,84; p<0,0001, test log-rank stratificato). I tassi di OS a 12 e 24 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia sono stati rispettivamente del 52% e del 46% rispetto al 30% e al 18% per placebo più chemioterapia. Il numero dei pazienti con eventi di PFS per pembrolizumab in associazione a chemioterapia in confronto alla chemioterapia è stato rispettivamente di 443/618 (72%) e di 483/617 (78%). La PFS mediana per pembrolizumab in associazione a chemioterapia era di 6,9 mesi (IC 95%: 6,0; 7,2) rispetto a 5,6 mesi (IC 95%: 5,4; 5,7) per il placebo in associazione a chemioterapia; HR 0,72 (IC 95%: 0,63; 0,82; p<0,0001, test log-rank stratificato). I tassi di PFS a 12 e 24 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia sono stati rispettivamente del 29% e del 18% rispetto al 20% e all'8% per placebo più chemioterapia.

La ORR era del 52% (IC 95%: 48,1; 56,1) per pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al 43% (IC 95%: 38,7; 46,6) per la chemioterapia. La percentuale di pazienti con risposta duratura basata sulla stima di Kaplan-Meier a 12 e a 24 mesi è stata rispettivamente del 41% e del 26% per pembrolizumab in associazione a chemioterapia e del 30% e dell'11% per placebo più chemioterapia.

Tumori con elevata instabilità dei microsatelliti

Keynote-164: studio in aperto in pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) MSI-H o dMMR dopo un precedente trattamento a base di fluoropirimidina in combinazione con irinotecan o oxaliplatino

L'efficacia di Keytruda è stata valutata in pazienti con CRC MSI-H o dMMR in uno studio multicentrico, multicoorte, non randomizzato, in aperto, di fase II (KEYNOTE-164). Lo stato del tumore MSI o MMR è stato determinato rispettivamente mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o immunoistochimica (IHC). L'efficacia è stata valutata in 124 pazienti con CRC MSI-H o dMMR avanzato che erano progressivi dopo il trattamento con almeno due linee di terapia sistemica standard, comprendenti fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan (coorte A [n=61]) o dopo il trattamento con almeno una linea di terapia sistemica standard (fluoropirimidina + oxaliplatino o fluoropirimidina + irinotecan) ± anticorpi monoclonali anti-VEGF/EGFR (coorte B [n=63]). I pazienti con una malattia autoimmune o una condizione medica che richiedeva immunosoppressione sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti in assenza di progressione della malattia sono stati trattati per un massimo di 24 mesi. Il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso in caso di successiva progressione della malattia e somministrato al massimo per un altro anno. La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali dei pazienti della coorte A erano: età mediana 53 anni (28% ≥65 anni); 59% di sesso maschile; 69% di pelle bianca; 31% asiatici; con PS ECOG pari a 0 (48%) o 1 (53%). Tutti i pazienti avevano CRC metastatico pretrattato. Il 98% dei pazienti aveva tumori MSI-H o dMMR. Il 90% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

Le caratteristiche basali dei pazienti della coorte B erano: età mediana 59 anni (38% ≥65 anni); 52% di sesso maschile; 67% di pelle bianca; 22% asiatici; con PS ECOG pari a 0 (35%) o 1 (65%). Il 94% dei pazienti aveva una malattia M1 e il 6% aveva una malattia M0. Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno un trattamento precedente e il 62% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

L'endpoint primario di efficacia era l'ORR valutato dal BICR secondo RECIST 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la durata della risposta, la PFS e l'OS. All'analisi finale (cut-off dei dati – 19 febbraio 2021), il tempo mediano di follow-up era di 31,4 mesi (intervallo: da 0,2 a 65,2) per la coorte A e di 52,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 56,6) per la coorte B.

Dei 61 pazienti con tumori MSI-H nella coorte A, il 33% (IC 95%: 21,3; 46,0) ha ottenuto una risposta obiettiva, di cui il 5% (IC 95%: 1,0; 13,7) ha ottenuto una risposta completa e il 28% (IC 95%: 17,1; 40,8) ha avuto una risposta parziale. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo in mesi: da 6,2 a 58,5+). La durata mediana fino alla risposta è stata di 4,7 mesi (intervallo: da 1,8 a 24,9). Dei pazienti che avevano risposto al trattamento, il 95% e il 90% hanno presentato una durata della risposta rispettivamente di ≥12 e di ≥24 mesi. La PFS mediana era di 2,3 mesi (IC 95%: 2,1; 8,1). Il tasso di PFS era del 34% a 12 mesi e del 31% a 24 mesi. L'OS mediana era di 31,4 mesi (IC 95%: 21,4; 58,0). Il tasso di OS era del 72% a 12 mesi e del 55% a 24 mesi.

Dei 63 pazienti con tumori MSI-H nella coorte B, il 35% (IC 95%: 23,3; 48,0) ha ottenuto una risposta obiettiva, di cui il 14% (IC 95%: 6,7; 25,4) ha ottenuto una risposta completa e il 21% (IC 95%: 11,5; 32,7) ha avuto una risposta parziale. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo in mesi: da 4,4 a 52,4+). Dei pazienti che avevano risposto al trattamento, il 96% ha presentato una durata della risposta di ≥36 mesi. La durata mediana fino alla risposta è stata di 4,0 mesi (intervallo: da 1,8 a 31,3). La PFS mediana era di 4,1 mesi (IC 95%: 2,1; 18,9). Il tasso di PFS era del 41% a 12 mesi e del 37% a 24 mesi. L'OS mediana è stata di 47,0 mesi (IC 95%: 19,2; non raggiunta). Il tasso di OS era del 76% a 12 mesi e del 63% a 24 mesi.

Keynote-158: studio in aperto in pazienti con tumori solidi non colon-rettali MSI-H o dMMR progrediti dopo la terapia standard

L'efficacia di Keytruda è stata valutata in 373 pazienti con tumori solidi non CRC MSI-H o dMMR in uno studio multicentrico, non randomizzato, in aperto, di fase II (KEYNOTE-158), compresi 194 pazienti con carcinoma endometriale (n=94), carcinoma gastrico (n=51), colangiocarcinoma (n=22) o carcinoma dell'intestino tenue (n=27). Indipendentemente dall'istologia, lo stato del tumore MSI o MMR è stato determinato, rispettivamente, mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o immunoistochimica (IHC).

I pazienti sono stati trattati con 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti in assenza di progressione della malattia sono stati trattati per un massimo di 24 mesi. Il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso in caso di successiva progressione della malattia e somministrato al massimo per un altro anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane nel primo anno, a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali delle 94 pazienti con carcinoma endometriale erano: età mediana 64 anni (47% ≥65 anni); 84% di pelle bianca 7% asiatiche e 3% di pelle nera; PS ECOG pari a 0 (45%) o 1 (55%). Il 96% delle pazienti aveva una malattia M1 e il 4% aveva una malattia M0. Il 48% delle pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

Le caratteristiche basali dei 51 pazienti con carcinoma gastrico erano: età mediana 67 anni (57% ≥65 anni); 65% di sesso maschile; 63% di pelle bianca, 27% asiatici; PS ECOG pari a 0 (45%) o 1 (55%). Tutti i pazienti avevano una malattia M1. Il 45% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

Le caratteristiche basali dei 22 pazienti con colangiocarcinoma erano: età mediana 61 anni (41% ≥65 anni); 73% di sesso maschile; 91% di pelle bianca, 9% asiatici; PS ECOG pari a 0 (45%) o 1 (55%). L'82% dei pazienti aveva una malattia M1 e il 18% aveva una malattia M0. Il 41% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

Le caratteristiche basali dei 27 pazienti con carcinoma dell'intestino tenue erano: età mediana 58 anni (33% ≥65 anni); 63% di sesso maschile; 81% di pelle bianca, 11% asiatici; PS ECOG pari a 0 (56%) o 1 (44%). Il 96% dei pazienti aveva una malattia M1 e il 4% una malattia M0. Il 37% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più trattamenti precedenti.

L'endpoint primario di efficacia era l'ORR valutato dal BICR secondo RECIST 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la durata della risposta, la PFS e l'OS. Il follow-up mediano è stato di 24,2 mesi (intervallo: da 0,5 a 71,4), di 16,6 mesi (intervallo: da 1,1 a 69,8), di 19,4 mesi (intervallo: da 1,1 a 63,8) e di 32,0 mesi (intervallo: da 4,2 a 70,6) rispettivamente per carcinoma endometriale, carcinoma gastrico, colangiocarcinoma e carcinoma dell'intestino tenue. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia per i pazienti con carcinoma MSI-H endometriale, gastrico, dell'intestino tenue o colangiocarcinoma (Keynote-158)

(Cut-off dei dati – 12 gennaio 2022)

* valutato dal BICR secondo RECIST 1.1

† In base alle stime di Kaplan-Meier

Carcinoma del colon-retto

Keynote-177: studio controllato in pazienti con CRC MSI-H o dMMR naïve al trattamento nel setting metastatico o non resecabile

L'efficacia di pembrolizumab è stata studiata in KEYNOTE-177, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato in attivo che ha arruolato 307 pazienti con CRC MSI-H o dMMR metastatico o non resecabile, precedentemente non trattato. Lo stato del tumore MSI o MMR è stato determinato localmente mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o immunoistochimica (IHC). I pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori non erano eleggibili allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure uno dei seguenti trattamenti chemioterapici scelto dallo sperimentatore e somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane:

·mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e 5-FU) o mFOLFOX6 in associazione a bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e 5-FU 400 mg/m² in bolo al giorno 1, a seguire 5-FU 2400 mg/m² nell'arco di 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg al giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² alla settimana.

·FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e 5-FU) o FOLFIRI in associazione a bevacizumab o cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²), e 5-FU 400 mg/m² in bolo al giorno 1, a seguire 5-FU 2400 mg/m² nell'arco di 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg al giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² alla settimana.

Il trattamento con pembrolizumab o con chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti trattati con pembrolizumab in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano ricevere pembrolizumab al momento della progressione della malattia. Gli endpoint primari di efficacia erano la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1) e l'OS. Gli endpoint secondari di efficacia erano l'ORR e la durata della risposta.

307 pazienti in totale sono stati arruolati e randomizzati a pembrolizumab (n=153) o alla chemioterapia (n=154). Le caratteristiche basali di questi 307 pazienti erano: età mediana 63 anni (intervallo: da 24 a 93), il 47% aveva un'età pari o superiore a 65 anni, il 50% era di sesso maschile, il 75% era di pelle bianca, il 16% era costituito da asiatici e il 52% e il 48% aveva un PS ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Stato della mutazione: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Dei 143 pazienti sottoposti a chemioterapia, il 56% ha ricevuto mFOLFOX6 con o senza bevacizumab o cetuximab e il 44% ha ricevuto FOLFIRI con o senza bevacizumab o cetuximab.

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nell'analisi ad interim 2 predefinita (analisi finale della PFS e analisi ad interim dell'OS) in termini di PFS nei pazienti randomizzati al pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Il numero di pazienti con eventi PFS per i pazienti trattati con pembrolizumab rispetto ai pazienti in chemioterapia è stato di 82/153 (54%) rispetto a 113/154 (73%).

L'hazard ratio della PFS nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto chemioterapia è stato di 0,60 (IC 95%: 0,45; 0,80; p =0,0002, test log-rank).

Nell'analisi finale dello studio, il tempo mediano di follow-up nel braccio pembrolizumab è stato di 39,4 mesi (intervallo: 0,2; 58,7 mesi) e per la chemioterapia 36,6 mesi (intervallo: 0,8; 58,6 mesi). Con altri 12 mesi di follow-up dall'analisi ad interim 2, si sono registrati in totale 203 eventi di PFS (86 per pembrolizumab; 117 per la chemioterapia). La PFS mediana è stata di 16,5 mesi (IC 95%: 5,4; 38,1) per il braccio pembrolizumab e 8,2 mesi (IC 95%: 6,1; 10,2) per il braccio della chemioterapia. L'HR della PFS rispetto alla chemioterapia è stato di 0,59 (IC 95%: 0,45; 0,79; valore p nominale=0,0001). I tassi di PFS nel braccio pembrolizumab e nel braccio della chemioterapia sono stati rispettivamente del 55% e 38% a 12 mesi e del 48% e 20% a 24 mesi.

Non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e chemioterapia nell'analisi finale dell'OS (HR 0,74; IC 95%: 0,53; 1,03; p=0,0359), e il 60% dei pazienti randomizzati alla chemioterapia ha successivamente ricevuto terapie anti-PD-1/PD-L1, incluso pembrolizumab, in cross-over.

L'ORR all'analisi finale è stato del 45% (IC 95%: 37,1; 53,3) per il braccio pembrolizumab e del 33% (IC 95%: 25,8; 41,1) per il braccio della chemioterapia. La percentuale di pazienti con risposta duratura basata sulla stima di Kaplan-Meier è stata dell'84% a 24 mesi o più nel braccio pembrolizumab rispetto al 34% nel braccio della chemioterapia.

Carcinoma biliare (BTC)

Keynote-966: studio controllato sulla terapia di associazione in pazienti con carcinoma biliare localmente avanzato, non resecabile o metastatico

L'efficacia di pembrolizumab in associazione a gemcitabina e cisplatino è stata esaminata in KEYNOTE-966, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo nel quale sono stati inclusi 1069 pazienti con BTC localmente avanzato, non resecabile o metastatico che non avevano ricevuto precedentemente una terapia sistemica nel setting avanzato. Erano esclusi dallo studio i pazienti con carcinoma dell'ampolla, carcinoma a piccole cellule, tumori neuroendocrini, linfomi, sarcomi, istologia tumorale mista e/o neoplasie cistiche mucinose, nonché doppia infezione attiva da HBV e HCV. Una terapia neoadiuvante/adiuvante doveva essere stata conclusa almeno 6 mesi prima della diagnosi di una malattia avanzata e/o non resecabile e nel setting neoadiuvante/adiuvante i pazienti non dovevano aver ricevuto gemcitabina e/o cisplatino. Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto precedentemente una terapia neoadiuvante/adiuvante e che dopo la resezione oncologica presentavano una patologia postoperatoria R2. Questo criterio era applicabile solo se era stata somministrata una terapia neoadiuvante/adiuvante nel setting della resezione R2, e non applicabile se i pazienti non avevano ricevuto alcuna terapia neoadiuvante/adiuvante dopo la resezione R2 e prendevano parte allo studio con malattia avanzata. Erano esclusi dallo studio i pazienti con una malattia autoimmune che entro i 2 anni precedenti il trattamento aveva reso necessaria una terapia sistemica o con una condizione medica che richiedeva un'immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in base a regione (Asia vs. non-Asia), tumore localmente avanzato vs. tumore metastatico e sede di origine (colecisti, colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei due bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg al giorno 1 più gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al giorno 1 e al giorno 8 ogni 3 settimane;

·placebo al giorno 1 più gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al giorno 1 e al giorno 8 ogni 3 settimane.

Tutti i medicamenti sperimentali sono stati somministrati come infusione endovenosa. Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento con pembrolizumab è stato somministrato per massimo 35 cicli o circa 24 mesi. Il trattamento con cisplatino ha potuto essere somministrato per massimo 8 cicli e quello con gemcitabina ha potuto essere proseguito oltre gli 8 cicli.

La somministrazione di pembrolizumab in associazione a una chemioterapia era permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne un beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita all'inizio dello studio e poi ogni 6 settimane fino alla settimana 54, in seguito ogni 12 settimane.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana 64 anni (intervallo: da 23 a 85), 47% di età pari o superiore a 65 anni; 52% di sesso maschile; 49% di pelle bianca, 46% asiatici; ECOG-PS pari a 0 (46%) e 1 (54%); il 31% dei pazienti aveva un'anamnesi di infezione da virus dell'epatite B e il 3% da virus dell'epatite C.

L'endpoint primario di efficacia era l'OS e gli endpoint secondari di efficacia erano PFS, ORR e DOR (valutati da un BICR utilizzando i criteri RECIST v1.1).

Nell'analisi finale lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al placebo in associazione a chemioterapia. L'analisi finale dell'OS è stata eseguita a un follow-up mediano di 11,6 mesi (intervallo: da 0,2 a 37,5 mesi) dopo 857 eventi OS (414 [78%] per il braccio pembrolizumab più chemioterapia e 443 [83%] per il braccio placebo più chemioterapia). L'hazard ratio dell'OS nei pazienti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia rispetto ai pazienti nel braccio placebo più chemioterapia era di 0,83 (IC 95%: 0,72; 0,95; p=0,0034 con test a una coda, test log-rank stratificato). L'OS mediana è stata di 12,7 mesi (IC 95%: 11,5; 13,6) per pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 10,9 mesi (IC 95%: 9,9; 11,6) per placebo più chemioterapia. I tassi di OS a 12 e 24 mesi sono stati del 52% e del 25% per pembrolizumab più chemioterapia rispetto al 44% e al 18% per placebo più chemioterapia.

I risultati delle analisi di sottogruppo dell'OS per regione erano coerenti con quelli della popolazione ITT. Nella popolazione di pazienti asiatici (n=242) l'HR riportato per l'OS era di 0,88 (IC 95%: 0,72; 1,08), mentre nella popolazione non-asiatica (n=291) era di 0,80 (IC 95%: 0,67; 0,96).

Carcinoma a cellule renali

Keynote-426: studio controllato della terapia di associazione con axitinib in pazienti con RCC naïve al trattamento

L'efficacia di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata studiata in KEYNOTE-426, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato in attivo, condotto in pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e dalla categoria di rischio secondo i criteri dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). I pazienti con RCC non a cellule chiare non sono stati trattati nello studio. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l'uso di medicamenti immunosoppressori o con elevato rischio di perforazione GI. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria di rischio (favorevole (31,2%, n=269) vs. intermedio (56,2%, n=484) vs. sfavorevole (12,5%, n=108)) e in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. «resto del mondo»). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per via orale, due volte al giorno. Ai pazienti che hanno tollerato axitinib 5 mg due volte al giorno per 2 cicli di trattamento consecutivi (cioè 6 settimane) senza effetti indesiderati di Grado >2 correlati al trattamento con axitinib e con pressione arteriosa ben controllata ≤150/90 mm Hg è stato consentito l'aumento della dose di axitinib a 7 mg due volte al giorno. Sulla base degli stessi criteri è stato consentito l'aumento della dose di axitinib a 10 mg due volte al giorno. Per gestire la tossicità, axitinib poteva essere interrotto o ridotto a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

·sunitinib 50 mg per via orale, una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento con pembrolizumab più axitinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia in base ai criteri RECIST 1.1, verificata dal BICR o confermata dallo sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab più axitinib era permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, dopo la randomizzazione alla settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 54, e successivamente ogni 12 settimane. Ad ogni ciclo sono stati eseguiti test di laboratorio chimici ed ematologici. Sono stati randomizzati in totale 861 pazienti. Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio erano: età mediana 62 anni (intervallo: da 26 a 90 anni); 38% di età pari o superiore a 65 anni; 73% di sesso maschile; 79% di pelle bianca e 16% asiatici; il 99,9% aveva un Karnofsky Performance Score (KPS) di ≥70%; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata per il 31% favorevole, per il 56% intermedio e per il 13% sfavorevole. Le caratteristiche al basale del sottogruppo a rischio intermedio/sfavorevole secondo l'IMDC (294 pazienti nel braccio pembrolizumab + axitinib e 298 nel braccio sunitinib) erano simili. Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS (valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli endpoint secondari di efficacia erano l'ORR e la durata della risposta (valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). La durata mediana del follow-up è stata di 12,8 mesi (intervallo: da 0,1 a 22,0). Nella popolazione intention-to-treat, lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi in PFS, OS e ORR nei pazienti randomizzati a pembrolizumab + axitinib, rispetto a sunitinib.

I risultati di efficacia nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole secondo l'IMDC all'analisi ad interim pre-specificata (follow-up mediano di 12,3 mesi [intervallo: da 0,1 a 21,7 mesi]) sono stati: OS (HR 0,52; IC 95%: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; IC 95%: 0,53; 0,84) e ORR (56% [IC 95%: 50; 62] nei pazienti randomizzati al braccio di associazione con KEYTRUDA vs. 30% [IC 95%: 24; 35]) nel braccio sunitinib.

All'analisi finale specificata dal protocollo, il follow-up mediano per l'OS nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole è stato di 35,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 49,7 mesi). L'OS mediana è stata di 42,5 mesi (IC 95%: 36,5; NA) nel braccio pembrolizumab + axitinib e di 29,3 mesi (IC 95%: 23,7; 34,3) nel braccio sunitinib. L'HR dell'OS è stato di 0,64 (IC 95%: 0,52; 0,80). La PFS mediana è stata di 13,8 mesi (IC 95%: 11,3; 18,0) nel braccio pembrolizumab + axitinib e di 8,2 mesi (IC 95%: 6,4; 10,0) nel braccio sunitinib. L'HR della PFS è stato di 0,67 (IC 95%: 0,55; 0,81). L'ORR all'analisi finale è stato del 56% (IC 95%: 51; 62) nel braccio pembrolizumab + axitinib e del 35% (IC 95%: 29; 41) nel braccio sunitinib. La durata mediana della risposta è stata di 23,5 mesi (intervallo: da 1,4+ a 43,4+) nel braccio pembrolizumab + axitinib e di 15,2 mesi (intervallo: da 2,3 a 42,8+) nel braccio sunitinib. La percentuale di pazienti con risposta duratura basata sulla stima di Kaplan-Meier è stata del 71%, 59%, 47% e 43% rispettivamente a 12, 18, 24 e 30 mesi nei pazienti con risposta confermata nel braccio pembrolizumab + axitinib, rispetto al 59%, 40%, 34% e 28% nei pazienti con risposta confermata nel braccio sunitinib.

Keynote-581: studio controllato della terapia di associazione con lenvatinib in pazienti con RCC naïve al trattamento

L'efficacia di pembrolizumab in associazione a lenvatinib è stata studiata come trattamento di prima linea in KEYNOTE-581, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 1069 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva un'immunosoppressione.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. «resto del mondo») e in base ai gruppi prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino a 24 mesi in associazione a lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

·lenvatinib 18 mg per via orale una volta al giorno in associazione ad everolimus 5 mg per via orale una volta al giorno.

·sunitinib 50 mg per via orale una volta al giorno per 4 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore e verificata dal BICR in base ai criteri RECIST 1.1. La somministrazione di pembrolizumab con lenvatinib era permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST, se il paziente era clinicamente stabile e, a giudizio dello sperimentatore, ne traeva un beneficio clinico. Il pembrolizumab è stato proseguito per un massimo di 24 mesi. Il trattamento con lenvatinib poteva, invece proseguire oltre i 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata al basale e poi ogni 8 settimane.

La distribuzione dei pazienti nella popolazione dello studio (355 pazienti nel gruppo pembrolizumab-lenvatinib e 357 nel gruppo sunitinib) secondo le categorie di rischio MSKCC è stata 27% favorevole, 64% intermedio e 9% sfavorevole e, secondo le categorie di rischio IMDC, 33% favorevole, 56% intermedio e 10% sfavorevole. Le caratteristiche al basale della sottopopolazione dello studio della categoria di rischio MSKCC intermedio/sfavorevole (259 pazienti nel braccio pembrolizumab/lenvatinib e 260 nel braccio sunitinib) erano: età mediana 62 anni (intervallo: 30-86 anni), 40% di età pari o superiore a 65 anni; 75% di sesso maschile; 76% di pelle bianca, 20% asiatici, 1,0% di pelle nera e 1,3% di altro colore della pelle; il 21,4% e il 78,4% dei pazienti aveva un KPS al basale rispettivamente di 70-80 e 90-100. Nel 99% dei pazienti era presente una malattia metastatica e nell'1% una malattia localmente avanzata. Sedi comuni di metastasi nei pazienti erano polmoni (71%), linfonodi (46%) e ossa (30%). Le caratteristiche al basale della sottopopolazione dello studio IMDC con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (243 pazienti nel braccio pembrolizumab + lenvatinib e 229 nel braccio sunitinib) erano comparabili.

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dal BICR secondo RECIST 1.1. Importanti endpoint secondari di efficacia erano OS e ORR. La durata mediana del trattamento con pembrolizumab + lenvatinib è stata di 17,0 mesi contro 7,8 mesi con sunitinib. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di PFS, OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab + lenvatinib rispetto a sunitinib. I risultati di efficacia per i pazienti con rischio intermedio/sfavorevole in base a MSKCC/IMDC sono stati i seguenti:

Secondo l'MSKCC, nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, rispetto ai pazienti in terapia con sunitinib, l'HR della PFS era 0,40 (IC 95%: 0,31; 0,52; p<0,0001) con un follow-up mediano dell'OS di 26,5 mesi al momento dell'analisi ad interim precedentemente stabilita. La PFS mediana è stata rispettivamente di 22,1 mesi (IC 95%: 16,7; 27,6) e di 7,2 mesi (5,6; 9,2) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib rispetto ai pazienti in terapia con sunitinib. La OS mediana non è stata raggiunta né dai pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, né dai pazienti in terapia con sunitinib. I tassi di OS dopo 12 mesi erano rispettivamente dell'88,6% e del 75,0% e, dopo 24 mesi, del 74,4% e del 64,1% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib rispetto ai pazienti in terapia con sunitinib. L'HR era 0,63 (0,46; 0,87), p=0,0041. L'ORR era rispettivamente del 71,4% (IC 95%: 65,9; 76,9) e del 29,2% (IC 95%: 23,7; 34,8) nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib rispetto ai pazienti in terapia con sunitinib. I tassi di risposta completa e parziale erano del 15,1% e del 56,4% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, rispetto al 3,5% e al 25,8% nei pazienti in terapia con sunitinib.

Al momento dell'analisi finale definita dal protocollo, il tempo mediano di follow-up per la OS era di 49,8 mesi. La OS mediana era di 49,9 mesi (IC 95%: 41,0; non stimabile) nel braccio pembrolizumab/lenvatinib e di 40,4 mesi (IC 95%: 30,9; 54,8) nel braccio sunitinib. L'HR per la OS era di 0,77 (IC 95%: 0,60; 0,99).

Secondo l'IMDC, nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto ai pazienti in terapia con sunitinib, l'HR della PFS era 0,36 (IC 95%: 0,28; 0,47), p<0,0001 con un follow-up mediano dell'OS di 26,7 mesi al momento dell'analisi ad interim precedentemente stabilita. La PFS mediana è stata rispettivamente di 22,1 mesi (IC 95%: 16,6; 27,6) e 5,9 mesi (5,6; 7,5) nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib e nei pazienti che hanno ricevuto sunitinib. La OS mediana non è stata raggiunta né dai pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, né dai pazienti in terapia con sunitinib. I tassi di OS dopo 12 mesi erano rispettivamente dell'88,7% e del 73,4% e dopo 24 mesi del 74,4% e del 61,1% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con sunitinib. L'HR era 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. L'ORR era del 72,4% (IC 95%: 66,8; 78,0) nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, rispetto al 28,8% (IC 95%: 23,0; 34,7) nei pazienti in terapia con sunitinib. I tassi di risposta completa e parziale erano del 14% e del 58,4% nei pazienti in terapia di associazione con pembrolizumab e lenvatinib, rispetto al 3,9% e al 24,9% nei pazienti in terapia con sunitinib.

Al momento dell'analisi finale definita dal protocollo, il tempo mediano di follow-up per la OS era di 49,8 mesi. La OS mediana era di 47,9 mesi (IC 95%: 40,5; non stimabile) nel braccio pembrolizumab/lenvatinib e di 34,3 mesi (IC 95%: 26,3; 54,3) nel braccio sunitinib. L'HR per la OS era di 0,74 (IC 95%: 0,57; 0,96).

Keynote-564: studio controllato con placebo sul trattamento adiuvante nei pazienti con RCC resecato

L'efficacia di pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti con RCC con componente a cellule chiare è stata esaminata in KEYNOTE-564, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 994 pazienti a rischio intermedio/elevato o elevato di recidiva di RCC o stato M1 senza segni di malattia (no evidence of disease, NED). La categoria di rischio intermedio comprendeva: pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi; pT3, tutti i gradi senza interessamento linfonodale (N0) né metastasi a distanza (M0). La categoria di rischio elevato comprendeva: pT4, tutti i gradi N0 e M0; qualsiasi pT, tutti i gradi con interessamento linfonodale e M0. La categoria M1-NED comprendeva pazienti con malattia metastatica, sottoposti a resezione completa delle lesioni primarie e metastatiche. I pazienti dovevano essere stati sottoposti a nefrectomia nefroprotettiva parziale o radicale completa (e resezione completa delle lesioni metastatiche solide, isolate dei tessuti molli nei pazienti M1-NED) e presentare margini di resezione negativi ≥4 settimane prima dello screening. Per l'inclusione nello studio, doveva esserci una diagnosi istologicamente confermata di RCC con una componente a cellule chiare. Non hanno potuto partecipare i pazienti con una malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva un'immunosoppressione. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=496) o placebo (n=498) fino alla comparsa di una recidiva o di tossicità inaccettabile per un massimo di 12 mesi. La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stato metastatico (M0, M1 NED), nel gruppo M0 ulteriormente stratificata secondo ECOG PS (0, 1) e la regione geografica (USA, non USA). I pazienti sono stati sottoposti a un esame per immagini ogni 12 settimane nei primi 2 anni dalla randomizzazione, quindi ogni 16 settimane dall'anno 3 all'anno 5 e, a seguire, ogni 24 settimane.

Le caratteristiche al basale dei 994 pazienti erano: età mediana 60 anni (intervallo: 25 - 84), il 33% di età pari o superiore a 65 anni; il 71% di sesso maschile, l'85% con ECOG-PS pari a 0 e il 15% pari a 1. Il 94% era N0; l'84% non presentava caratteristiche sarcomatoidi; l'86% era pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi o pT3; l'8% era pT4 o con interessamento linfonodale e il 6% era M1 NED. Le caratteristiche al basale e i dati demografici erano in generale simili nel gruppo pembrolizumab e nel gruppo placebo.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata dallo sperimentatore. L'endpoint secondario più importante era la OS. Lo studio ha messo in evidenza miglioramenti statisticamente significativi della DFS e della OS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto al placebo.

In un'analisi ad interim della DFS prespecificata (follow-up mediano di 23,9 mesi (intervallo: 2,5 - 41,5 mesi)), l'HR della DFS è stato di 0,68 (IC 95%: 0,53; 0,87; p=0,0010, test log-rank stratificato) nei pazienti trattati con pembrolizumab, rispetto ai pazienti trattati con placebo. La DFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Il tasso di DFS a 12 mesi è stato dell'86% (IC 95%: 82; 89) nei pazienti in trattamento con pembrolizumab e del 76% (IC 95%: 72; 80) con il placebo. Il tasso di DFS a 24 mesi è stato del 77% (IC 95%: 73; 81) nei pazienti in trattamento con pembrolizumab e del 68% (IC 95%: 64; 72) con il placebo.

In un'analisi della DFS aggiornata (follow-up mediano 55,8 mesi (intervallo: 2,5 - 74,5 mesi)), l'HR della DFS è stato di 0,72 (IC 95%: 0,59; 0,87). La DFS mediana non è stata raggiunta con pembrolizumab (IC 95%: non raggiunta; non raggiunta) né con il placebo (IC 95%: 54,9 mesi; non raggiunta).

In un'analisi ad interim della OS prespecificata (follow-up mediano di 55,8 mesi (intervallo: 2,5 - 74,5 mesi)), l'HR della OS è stato di 0,62 (IC 95%: 0,44; 0,87; p=0,0024, test log-rank stratificato) con pembrolizumab rispetto al placebo. La OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento.

Carcinoma mammario triplo negativo

Keynote-522: studio controllato sulla terapia adiuvante e neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, localmente avanzato, non metastatico, ad alto rischio di recidiva

L'efficacia di pembrolizumab in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguiti da doxorubicina o epirubicina e ciclofosfamide, per il trattamento neoadiuvante e, dopo intervento chirurgico, in monoterapia per il trattamento adiuvante, è stata esaminata nello studio KEYNOTE-522, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Il principale criterio di inclusione era il TNBC ad alto rischio di recidiva (dimensioni del tumore >1 cm ma ≤2 cm di diametro con interessamento linfonodale o dimensioni del tumore >2 cm di diametro indipendentemente dall'interessamento linfonodale), indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Era ammessa l'inclusione di pazienti con TNBC infiammatorio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti pretrattati con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un agente diretto a un altro recettore co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137); con una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti il trattamento, o una situazione medica che aveva richiesto un'immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato linfonodale (positivo vs negativo), alle dimensioni del tumore (T1/T2 vs T3/T4) e alla somministrazione di carboplatino (ogni 3 settimane vs settimanale). I pazienti, una volta randomizzati (2:1), hanno ricevuto il seguente regime di trattamento: quattro cicli di pembrolizumab neoadiuvante 200 mg o placebo ogni 3 settimane (q3w) il giorno 1 dei cicli 1-4 del regime di trattamento combinato con carboplatino 5 mg/ml/min q3w, oppure AUC 1,5 mg/ml/min ogni settimana e paclitaxel 80 mg/m² ogni settimana, seguiti da quattro ulteriori cicli nel setting neoadiuvante di pembrolizumab 200 mg o placebo q3w il giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento combinato con doxorubicina 60 mg/m², oppure epirubicina 90 mg/m² q3w e ciclofosfamide 600 mg/m² q3w. Dopo l'intervento sono stati somministrati 9 cicli di pembrolizumab adiuvante 200 mg o placebo q3w. Il disegno dello studio Keynote-522 non era stato concepito per analizzare e valutare separatamente il contributo di Keytruda alla EFS e alla OS nella fase di terapia adiuvante vs neoadiuvante.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato continuato fino al suo completamento (17 cicli), fino a progressione della malattia che escludeva un intervento chirurgico curativo, fino a una recidiva nella fase adiuvante o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 1174 pazienti. Le caratteristiche della popolazione in studio erano: età mediana 49 anni (intervallo: 22-80); l'11% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; al 99,9% erano donne e allo 0,1% uomini; il 64% era di etnia bianca, il 20% asiatica, il 5% nera e il 2% era di origine indigena (americana o dell'Alaska); Performance status secondo l'ECOG di 0 (87%) e 1 (13%); il 56% era in pre-menopausa e il 44% in post-menopausa; il 7% presentava uno stato del tumore primitivo di 1 (T1), il 68% T2, il 19% T3 e il 7% T4; il 49% non presentava interessamento linfonodale (N0), il 40% presentava uno stato linfonodale di N1, l'11% di N2 e lo 0,2% di N3; l'1,4% dei pazienti aveva un carcinoma mammario infiammatorio; il 75% dei pazienti era in stadio globale II e il 25% in stadio III. Non era richiesto un test per le mutazioni di BRCA. Dei 54 (5%) pazienti con mutazione BRCA 1/2 confermata, 40 pazienti appartenevano al gruppo pembrolizumab + chemioterapia / pembrolizumab e 14 pazienti al gruppo placebo + chemioterapia / placebo. Il numero di pazienti era troppo esiguo per poter effettuare un'analisi significativa dell'efficacia per sottogruppi.

I doppi endpoint primari di efficacia erano il tasso di remissione completa patologica (pCR) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS). La pCR è stata definita come assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi (ypT0/Tis ypN0) ed è stata valutata al momento dell'intervento chirurgico curativo dal patologo locale operante in cieco. La EFS è stata definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima comparsa di uno dei seguenti eventi: progressione della malattia che escludeva un intervento chirurgico curativo, recidiva locale o a distanza, secondo tumore primario o morte per qualsiasi causa. Un endpoint secondario di efficacia era la OS.

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della differenza nel tasso di pCR nell'analisi primaria prespecificata (n=602). I tassi di pCR sono risultati del 64,8% (IC 95%: 59,9; 69,5) nel braccio pembrolizumab e del 51,2% (IC 95%: 44,1; 58,3) nel braccio placebo, con una differenza tra i trattamenti del 13,6% (IC 95%: 5,4; 21,8; valore p=0,00055, metodo stratificato secondo Miettinen-Nurminen). Nell'analisi finale prespecificata (n=1002), i tassi di pCR sono risultati del 64,0% (IC 95%: 60,2; 67,6) nel braccio pembrolizumab e del 54,7% (IC 95%: 49,1; 60,1) nel braccio placebo, con una differenza tra i trattamenti del 9,2% (IC 95%: 2,8; 15,6; p=0,00221, metodo stratificato secondo Miettinen-Nurminen).

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS con un tempo di follow-up mediano di 37,8 mesi (intervallo: 2,7-48 mesi) nell'analisi pre-specificata. Il numero di pazienti con eventi EFS nel braccio pembrolizumab rispetto al braccio placebo è stato di 123/784 (16%) vs 93/390 (24%). L'HR per la EFS nel braccio pembrolizumab vs il braccio placebo è stato di 0,63 (IC 95%: 0,48; 0,82; p=0,00031 test log-rank stratificato).

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS con un tempo di follow-up mediano di 73,1 mesi (intervallo: 2,7-83,9 mesi) nell'analisi pre-specificata. Il numero di pazienti con eventi OS nel braccio pembrolizumab rispetto al braccio placebo è stato di 115/784 (15%) vs 85/390 (22%). L'HR per la OS nel braccio pembrolizumab vs il braccio placebo è stato di 0,66 (IC 95%: 0,50; 0,87; p=0,00150, test log-rank stratificato). I tassi di OS dopo 36 mesi e 60 mesi sono risultati rispettivamente del 90% (IC 95%: 87; 91) e dell'87% (IC 95%: 83; 90) nel braccio pembrolizumab rispetto all'87% (IC 95%: 84; 89) e all'82% (IC 95%: 77; 85) nel braccio placebo.

Keynote-355: studio controllato su una terapia combinata in pazienti con TNBC con malattia metastatica precedentemente non trattata

L'efficacia di pembrolizumab in associazione con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina e carboplatino è stata valutata in KEYNOTE-355, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. I principali criteri di inclusione erano TNBC localmente recidivante, non resecabile o metastatico, indipendentemente dall'espressione di PD-L1 e senza precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con una precedente terapia sistemica nel setting (neo)adiuvante dovevano aver ricevuto un trattamento preliminare con antracicline, a meno che queste non fossero controindicate. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un intervallo libero da malattia di <6 mesi, una precedente terapia sistemica diretta contro PD1/PD-L1, una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica nei 2 anni precedenti il trattamento o una condizione medica richiedente un'immunosoppressione. La randomizzazione era stratificata in base al trattamento chemioterapico (paclitaxel o nab-paclitaxel vs. gemcitabina e carboplatino), all'espressione di PD-L1 (CPS ≥1 vs. CPS <1) e al trattamento preliminare con la stessa classe di chemioterapia nel setting neoadiuvante (sì vs. no). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere pembrolizumab 200 mg o placebo il giorno 1 ogni 3 settimane, ciascuno in associazione con nab-paclitaxel 100 mg/m² (giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni), con paclitaxel 90 mg/m² (giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni) o con gemcitabina 1000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/ml/min (giorni 1 e 8 ogni 21 giorni).

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato continuato fino a progressione della malattia, definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, fino a comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab era consentita oltre la progressione della malattia definita da RECIST, se il paziente era clinicamente stabile e ne traeva un beneficio secondo la valutazione dello sperimentatore. Lo stato del tumore è stato valutato alle settimane 8, 16 e 24, poi ogni 9 settimane per il primo anno e successivamente ogni 12 settimane.

Degli 847 pazienti randomizzati in Keynote-355, 636 (75%) avevano tumori che esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1 e 323 (38%) presentavano espressione di PD-L1 con un CPS ≥10 in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Le caratteristiche al basale dei 323 pazienti con espressione di PD-L1 con un CPS ≥10 erano: età mediana 53 anni (intervallo: 22-83); il 20% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; 100% di sesso femminile; 69% di pelle bianca, 20% asiatiche e 5% di pelle nera; Performance Status ECOG di 0 (61%) e 1 (39%); il 67% era in post-menopausa e il 20% presentava un intervallo libero da malattia <12 mesi.

I due endpoint primari di efficacia erano la PFS e l'OS, valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. In un'analisi ad interim pre-specificata, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥10) sottoposti alla terapia combinata con pembrolizumab rispetto ai pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia.

L'hazard ratio della PFS è stato di 0,65 (IC 95%: 0,49; 0,86; p<0,0012, test log-rank stratificato). La PFS mediana è stata di 9,7 mesi (IC 95%: 7,6; 11,3) contro 5,6 mesi (IC 95%: 5,3; 7,5) nei pazienti in terapia combinata con pembrolizumab rispetto ai pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia. I tassi di PFS a 6 mesi sono stati del 65% contro il 47% e a 12 mesi del 39% contro il 23%, rispettivamente nei pazienti in terapia combinata con pembrolizumab e nei pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia. Il tempo mediano di follow-up è stato di 19,2 mesi (intervallo: 0,3-35 mesi) nei pazienti con espressione di PD-L1 con CPS ≥10.

In un'analisi di sottogruppo nei pazienti con un intervallo libero da malattia <12 mesi, l'HR per la PFS è stato di 1,0 (IC 95%: 0,5; 2,0) e nei pazienti con un livello di lattato-deidrogenasi ≥2 ULN al basale di 1,0 (IC 95%: 0,5; 2,0). Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti e della natura esplorativa di questa analisi, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Nell'analisi finale, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥10) sottoposti a terapia combinata con pembrolizumab rispetto ai pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia. L'hazard ratio della OS è stato di 0,73 (IC 95%: 0,55; 0,95; p<0,0093, test log-rank stratificato). L'OS mediana è stata di 23 mesi nei pazienti in terapia combinata con pembrolizumab (IC 95%: 19,0; 26,3), contro 16,1 mesi (IC 95%: 12,6; 18,8) nei pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia. I tassi di OS a 24 mesi sono stati del 48% contro il 34%, rispettivamente nei pazienti in terapia combinata con pembrolizumab e nei pazienti in trattamento con placebo + chemioterapia. Il tempo mediano di follow-up al momento dell'analisi finale è stato di 20,2 mesi (intervallo: 0,3-53,1 mesi) nei pazienti con espressione di PD-L1 con CPS ≥10.

In un'analisi di sottogruppo nei pazienti con un intervallo libero da malattia <12 mesi, l'HR è stato di 1,4 (IC 95%: 0,7; 2,8) per l'OS e nei pazienti con un livello di lattato-deidrogenasi ≥2 ULN al basale di 1,2 (IC 95%: 0,6; 2,5). Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti e della natura esplorativa di questa analisi, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Carcinoma endometriale

Keynote-868/NRG-GY018: studio controllato sulla terapia combinata per il trattamento di pazienti con EC primario avanzato o recidivante

L'efficacia del pembrolizumab in combinazione con paclitaxel e carboplatino è stata esaminata in KEYNOTE-868, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 810 pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante, comprese quelle con tumori pMMR e dMMR. Allo studio hanno partecipato pazienti con carcinoma endometriale in stadio III misurabile, in stadio IVA misurabile, in stadio IVB o recidivante (con o senza malattia misurabile). In precedenza le pazienti non avevano ricevuto una terapia sistemica o avevano ricevuto una chemioterapia nel setting adiuvante. Le pazienti che in precedenza avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante potevano essere incluse se il loro intervallo libero da chemioterapia era di almeno 12 mesi. Erano escluse le pazienti con sarcoma endometriale, compreso il carcinosarcoma, e le pazienti con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in base a stato MMR, ECOG-PS (0 oppure 1 vs. 2) e precedente chemioterapia adiuvante. Le pazienti sono state randomizzate (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatino AUC 5 mg/ml/min per 6 cicli, seguiti da pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane per un massimo di 14 cicli;

·placebo ogni 3 settimane, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatino AUC 5 mg/ml/min per 6 cicli, seguiti da placebo ogni 6 settimane per un massimo di 14 cicli.

Tutti i medicamenti in studio sono stati somministrati come infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o per un massimo di 20 cicli (fino a circa 24 mesi). Le pazienti con malattia misurabile che al termine del ciclo 6 presentavano una malattia stabile o una risposta parziale secondo la definizione RECIST hanno potuto continuare a ricevere paclitaxel e carboplatino con pembrolizumab o placebo per un massimo di 10 cicli, secondo la valutazione del medico sperimentatore. La valutazione dello stato tumorale è stata effettuata ogni 9 settimane nei primi 9 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

Delle 810 pazienti randomizzate, 588 (73%) presentavano uno stato tumorale pMMR e 222 (27%) uno stato tumorale dMMR.

Le caratteristiche della popolazione dMMR erano: età mediana 66 anni (intervallo: 37-86), il 55% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; il 79% era di pelle bianca, il 9% di pelle nera e il 3% era costituito da asiatiche; il 5% era costituito da ispanoamericane o latinoamericane; il 64% aveva un ECOG-PS di 0, il 33% un ECOG-PS di 1 e il 3% un ECOG-PS di 2; il 61% aveva una malattia recidivante e il 39% una malattia primaria o persistente; il 5% aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante e il 43% una radioterapia. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (24% di grado 1, 43% di grado 2, 14% di grado 3), adenocarcinoma NAS (11%) e altri (8%, tra cui dedifferenziato/indifferenziato, sieroso ed epiteliale misto).

L'endpoint primario di efficacia era la PFS nella popolazione dMMR, valutata dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. L'endpoint secondario di efficacia rilevante era la OS. Lo studio ha evidenziato miglioramenti statisticamente significativi della PFS nelle pazienti randomizzate a ricevere pembrolizumab in combinazione con chemioterapia rispetto al placebo in combinazione con chemioterapia nella popolazione dMMR. Il tempo mediano di follow-up è stato di 13,6 mesi (intervallo: 0,6-39,4 mesi) nella popolazione dMMR. L'endpoint OS non è stato valutato formalmente nell'ambito del controllo della molteplicità. La maturità della OS era del 12,2% nella popolazione dMMR.

Per la popolazione dMMR, l'HR della PFS nelle pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia rispetto al placebo più chemioterapia è stato di 0,34 (IC 95%: 0,22; 0,53; p <0,0001, test log-rank stratificato). Secondo la valutazione del medico sperimentatore, il numero di eventi PFS è stato di 29/110 (26%) nelle pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 60/112 (54%) nelle pazienti trattate con placebo più chemioterapia. La PFS mediana non è stata raggiunta nelle pazienti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia (IC 95%: 30,7; non raggiunta); nelle pazienti nel braccio placebo più chemioterapia, la PFS mediana è stata di 8,3 mesi (IC 95%: 6,5; 12,3). L'HR della OS nelle pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia è stato di 0,55 (IC 95%: 0,25; 1,19). La OS mediana non è stata raggiunta nelle pazienti di nessuno dei bracci di trattamento.

Keynote-775: studio controllato su una terapia combinata in pazienti con EC avanzato, precedentemente trattate con chemioterapia sistemica

L'efficacia di pembrolizumab in associazione con lenvatinib è stata esaminata in KEYNOTE-775, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto e controllato con principio attivo, condotto su pazienti con EC avanzato, precedentemente trattate con almeno un regime di chemioterapia a base di platino in qualsiasi setting, compresi quelli neoadiuvante e adiuvante. Erano escluse dallo studio le pazienti con sarcoma endometriale, carcinosarcoma; pressione arteriosa non controllata (>150/90 mmHg); disturbi o eventi cardiovascolari significativi negli ultimi 12 mesi e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore alla norma; preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di Grado ≥3; aumento del rischio di emorragia a causa di un'invasione tumorale di grandi vasi sanguigni e/o di un'emorragia significativa dal tumore; proteinuria ≥1 g/24 h; precedente trattamento con principi attivi anti-VEGF, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con principi attivi che agiscono su un recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137); vaccino vivo nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento, oppure pazienti con una malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione (vedere «Pazienti esclusi dagli studi clinici»).

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato MMR (dMMR o pMMR [non dMMR]) con l'uso di un test IHC. Lo strato pMMR è stato ulteriormente stratificato in base al Performance Status ECOG, alla regione geografica e alla precedente radioterapia pelvica. Le pazienti sono state randomizzate in uno dei seguenti bracci di trattamento (1:1):

·pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione con lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

·a discrezione dello sperimentatore, doxorubicina 60 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 80 mg/m², somministrati settimanalmente per 3 settimane/1 settimana di pausa.

Il trattamento con pembrolizumab e lenvatinib è stato condotto fino alla progressione della malattia verificata dal BICR secondo i criteri RECIST 1.1 o alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per il pembrolizumab, fino a un massimo di 24 mesi. Lo stato del tumore è stato valutato ogni 8 settimane.

Complessivamente, 697 pazienti con tumori pMMR sono state arruolate e randomizzate a pembrolizumab in associazione con lenvatinib (n=346) o, a discrezione dello sperimentatore, a doxorubicina (n=255, 73%) o paclitaxel (n=96, 27%). Le caratteristiche al basale di queste pazienti erano: età mediana 65 anni (intervallo: 30-86 anni), 62% di pelle bianca, 22% asiatiche e 3% di pelle nera; ECOG-PS 0 (60%) o 1 (40%); 42% con anamnesi di radioterapia pelvica. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (55%), carcinoma sieroso (30%), carcinoma a cellule chiare (7%), carcinoma misto (4%) e altri (3%). Tutte e 697 le pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica per il carcinoma endometriale: il 67% ne aveva ricevuta una, il 30% due e il 3% tre o più. Il 37% delle pazienti aveva ricevuto solo una terapia precedente neoadiuvante o adiuvante.

Gli endpoint primari di efficacia erano OS e PFS (valutati dal BICR in base a RECIST 1.1). Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano l'ORR, valutato dal BICR in base a RECIST 1.1. Al momento della prima analisi di efficacia pre-specificata, il tempo mediano di follow-up era di 11,4 mesi (intervallo: 0,3-26,9 mesi). La durata mediana del trattamento con pembrolizumab + lenvatinib è stata di 7,2 mesi, rispetto ai 3,5 mesi con doxorubicina o paclitaxel, a discrezione dello sperimentatore. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi dell'OS e della PFS nelle pazienti randomizzate a pembrolizumab in associazione con lenvatinib, rispetto a doxorubicina o paclitaxel, a discrezione dello sperimentatore. Lo studio ha inoltre messo in evidenza un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR.

Al momento della prima analisi di efficacia pre-specificata, il numero di eventi di OS nelle pazienti in terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib era di 165/346 (48%), rispetto a 203/351 (58%) nelle pazienti in trattamento con doxorubicina o paclitaxel. L'hazard ratio dell'OS nelle pazienti sottoposte a terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto a doxorubicina o paclitaxel, è stato di 0,68 (IC 95%: 0,56; 0,84; p=0,0001). L'OS mediana nelle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib è stata di 17,4 mesi (IC 95%: 14,2; 19,9) rispetto a 12,0 mesi (IC 95%: 10,8; 13,3) con la chemioterapia. I tassi di OS a 12 mesi sono stati del 62% contro il 50% nelle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib rispetto alla chemioterapia. Nell'analisi di sottogruppo post-hoc, i seguenti sottogruppi hanno mostrato un HR superiore a 1 per l'OS: pazienti con lenvatinib in associazione con pembrolizumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel nonché pazienti che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia con taxani. Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti e della natura esplorativa di questa analisi non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Al momento della prima analisi di efficacia pre-specificata, il numero di eventi PFS nelle pazienti in terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib era di 247/346 (71%), rispetto a 238/351 (68%) nelle pazienti in trattamento con doxorubicina o paclitaxel. L'hazard ratio della PFS nelle pazienti sottoposte a terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto a doxorubicina o paclitaxel, è stato di 0,60 (IC 95%: 0,50; 0,72; p<0,0001). La PFS mediana nelle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib è stata di 6,6 mesi (IC 95%: 5,6; 7,4) rispetto a 3,8 mesi (IC 95%: 3,6; 5,0) con la chemioterapia. I tassi di PFS a 6 mesi sono stati del 52% rispetto al 36% e, a 12 mesi, del 28% rispetto al 13% nelle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib rispetto alla chemioterapia.

L'ORR è stato del 30% (IC 95%: 26; 36; p<0,0001) nelle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto al 15% (IC 95%: 12; 19) nelle pazienti con la chemioterapia. Il tasso di risposta completa è stato del 5% nelle pazienti trattate con la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto al 3% nelle pazienti con la chemioterapia. Il tasso di risposta parziale è stato del 25% nelle pazienti trattate con la terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib, rispetto al 13% nelle pazienti con la chemioterapia.

I risultati dell'analisi finale dell'OS con un follow-up aggiuntivo di circa 16 mesi (follow-up mediano 14,7 mesi [intervallo: 0,3-43,0 mesi]) erano coerenti con quelli della prima analisi di efficacia pre-specificata. La durata mediana del trattamento con pembrolizumab + lenvatinib è stata di 7,4 mesi, rispetto ai 3,5 mesi con doxorubicina o paclitaxel, a discrezione dello sperimentatore.

Carcinoma cervicale

Keynote-A18: studio controllato sulla terapia di associazione con radio-chemioterapia in pazienti con carcinoma cervicale in stadio III-IVA secondo FIGO 2014

L'efficacia di pembrolizumab in associazione con cisplatino e radioterapia a fasci esterni (EBRT) seguita da brachiterapia (BT) è stata esaminata in KEYNOTE-A18, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 1060 pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato, ad alto rischio, non precedentemente sottoposte a interventi di chirurgia curativa, radioterapia o terapia sistemica per il carcinoma cervicale. I principali criteri di inclusione comprendevano lo stadio ad alto rischio IB2-IIB secondo FIGO 2014 (lesioni tumorali >4 cm o lesioni clinicamente visibili, diffuse oltre l'utero ma senza raggiungere la parete pelvica né il terzo inferiore della vagina) con malattia linfonodo-positiva, oppure stadio III-IVA (interessamento della parte inferiore della vagina con o senza estensione alla parete pelvica o idronefrosi/rene non funzionante o diffusione agli organi pelvici adiacenti) con malattia linfonodo-positiva o linfonodo-negativa ed ECOG PS pari a 0 o 1 nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento. Sono state escluse le pazienti con una malattia autoimmune necessitante di terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una malattia che richiedeva immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo pianificato di EBRT (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] o volumetric modulated arc therapy, [VMAT] versus non-IMRT e non-VMAT), allo stadio del carcinoma cervicale allo screening (stadio IB2-IIB vs stadio III-IVA secondo FIGO 2014) e alla dose totale di radioterapia pianificata ([dose EBRT + BT] <70 Gy vs ≥70 Gy secondo la dose equivalente [EQD2]). Le pazienti sono state randomizzate (1:1) a uno dei due gruppi di trattamento:

·pembrolizumab 200 mg e.v. ogni 3 settimane (5 cicli) in concomitanza con cisplatino 40 mg/m² e.v. ogni settimana (5 cicli, poteva essere somministrata una sesta infusione opzionale secondo la prassi locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), quindi pembrolizumab 400 mg e.v. ogni 6 settimane (15 cicli)

·placebo e.v. ogni 3 settimane (5 cicli) in concomitanza con cisplatino 40 mg/m² e.v. alla settimana (5 cicli, poteva essere somministrata una sesta infusione opzionale secondo la prassi locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), quindi placebo e.v. ogni 6 settimane (15 cicli)

Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia definita in base a RECIST v1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Il trattamento poteva essere continuato oltre la progressione della malattia definita in base a RECIST se la paziente era clinicamente stabile e se secondo il medico sperimentatore ne traeva un beneficio clinico. Lo stato del tumore è stato valutato ogni 12 settimane nei primi due anni, ogni 24 settimane nel terzo anno e in seguito annualmente. Gli endpoint primari di efficacia erano la PFS valutata dal medico sperimentatore in base a RECIST v1.1 o secondo la conferma istopatologica e la OS.

Delle 1060 pazienti incluse in Keynote-A18, il 43% era in stadio IB2-IIB secondo FIGO 2014 e il 57% in stadio III-IVA secondo FIGO 2014. Per le 601 pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014, le caratteristiche di base erano: età mediana 51 anni (intervallo: 22-87 anni); il 16% di età pari o superiore a 65 anni; il 36% era di pelle bianca, l'1% di pelle nera, il 34% era costituito da asiatiche, il 38% da ispano-americane o da latine; il 68% e il 32% avevano un ECOG PS rispettivamente pari a 0 e 1; il 93% e il 5,7% avevano rispettivamente un CPS ≥1 e un CPS <1; il 71% presentava linfonodi pelvici e/o paraaortici positivi, il 29% non presentava linfonodi pelvici positivi né paraaortici positivi; l'86% era stato sottoposto a IMRT o VMAT EBRT, il 90% aveva ricevuto una dose ≥70 Gy (EQD2). L'84% aveva un carcinoma a cellule squamose e il 16% un'istologia non squamosa.

Lo studio ha mostrato nella popolazione complessiva miglioramenti statisticamente significativi della PFS [HR 0,70 (IC 95%: 0,55; 0,89; p=0,0020)] nella prima analisi ad interim prespecificata e della OS [HR 0,67 (IC 95%: 0,50; 0,90; p=0,0040)] nella seconda analisi ad interim pre-specificata nelle pazienti randomizzate a pembrolizumab+RCT rispetto a placebo+RCT.

Alla prima analisi ad interim prespecificata (data del cutoff 09 gennaio 2023) con un follow-up mediano di 16,3 mesi (intervallo: 0,9-29,7 mesi), l'hazard ratio della PFS nelle pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014 trattate con pembrolizumab+RCT rispetto alle pazienti trattate con placebo+RCT era pari a 0,59 (IC 95%: 0,43; 0,82). Gli eventi PFS sono stati 61/293 (21%) per pembrolizumab+RCT rispetto a 94/303 (31%) per placebo+RCT.

È stata effettuata una seconda analisi ad interim prespecificata (data del cutoff 08 gennaio 2024) con un follow-up mediano di 26,6 mesi (intervallo: 0,9-41,7 mesi). L'hazard ratio dell'OS nelle pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014 trattate con pembrolizumab+RCT versus placebo+RCT è risultato pari a 0,57 (IC 95%: 0,39; 0,83). Gli eventi OS sono stati 43/296 (15%) per le pazienti trattate con pembrolizumab+RCT e 73/305 (24%) per placebo+RCT. L'hazard ratio della PFS nelle pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014 trattate con pembrolizumab+RCT versus placebo+RCT è risultato pari a 0,57 (IC 95%: 0,43; 0,76).

L'analisi finale prespecificata (data del cutoff 07 gennaio 2025) è stata condotta con un follow-up mediano di 38,4 mesi (intervallo: 0,9-55 mesi). L'hazard ratio dell'OS nelle pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014, trattate con pembrolizumab+RCT, rispetto alle pazienti trattate con placebo+RCT, era di 0,64 (IC 95%: 0,46; 0,88). Il numero di eventi OS è stato di 61/296 (21%) nelle pazienti trattate con pembrolizumab+RCT e di 91/305 (30%) nelle pazienti che hanno ricevuto placebo+RCT. Il OS mediano non è stato raggiunto in nessuno dei bracci di trattamento. L'hazard ratio della PFS nelle pazienti in stadio III-IVA secondo FIGO 2014, trattate con pembrolizumab+RCT rispetto alle pazienti trattate con placebo+RCT, era 0,63 (IC 95%: 0,48; 0,82). Il numero di eventi PFS è stato di 95/296 (32%) nelle pazienti trattate con pembrolizumab+RCT, rispetto a 133/305 (44%) nelle pazienti trattate con placebo+RCT. La PFS mediana è stata di 47,6 mesi (IC 95%: 47,6; non raggiunta) per pembrolizumab e non è stata raggiunta (IC 95%: 28,4; non raggiunta) per placebo, ciascuno in combinazione con RCT.

Keynote-826: studio controllato sulla terapia combinata del cancro cervicale persistente, recidivante o metastatico

L'efficacia di pembrolizumab in combinazione con paclitaxel e cisplatino o con paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, è stata studiata in KEYNOTE-826, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cui hanno partecipato 617 pazienti con carcinoma cervicale persistente, recidivante o metastatico, non precedentemente trattate con chemioterapia o altre terapie sistemiche, tranne che per l'uso concomitante come sostanza radiosensibilizzante. Le pazienti sono state incluse indipendentemente dallo stato PD-L1. Sono state escluse le pazienti con una malattia autoimmune che aveva richiesto una terapia sistemica entro i 2 anni precedenti il trattamento o con una malattia che richiedeva una immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato delle metastasi alla prima diagnosi, alla decisione dello sperimentatore per il trattamento con bevacizumab e allo stato di PD-L1 (CPS <1 vs. CPS da 1 a <10 vs. CPS ≥10). Le pazienti sono state randomizzate (1:1) in uno dei due gruppi di trattamento:

·Gruppo di trattamento 1: pembrolizumab 200 mg + chemioterapia

·Gruppo di trattamento 2: placebo + chemioterapia

Prima della randomizzazione, lo sperimentatore ha scelto uno dei seguenti quattro regimi di trattamento:

1. paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m²

2. paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3. paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/ml/min

4. paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg

Tutti i medicamenti sperimentali sono stati somministrati come infusione endovenosa. Tutti i trattamenti sperimentali sono stati somministrati al giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane. È stato possibile somministrare il cisplatino al giorno 2 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane. L'opzione di usare il bevacizumab era a discrezione dello sperimentatore prima della randomizzazione. Il trattamento con pembrolizumab è stato continuato fino a progressione della malattia sulla base dei criteri RECIST 1.1, a tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. Era possibile continuare il trattamento con pembrolizumab oltre la progressione della malattia sulla base dei criteri RECIST, se la paziente era clinicamente stabile e, a giudizio dello sperimentatore, ne traeva un beneficio clinico. Lo stato del tumore è stato valutato alla settimana 9 e poi ogni 9 settimane nel primo anno e successivamente ogni 12 settimane.

Delle 617 pazienti incluse, 548 (89%) avevano tumori che esprimevano PD-L1 con un CPS ≥1. Di queste 548 pazienti incluse con tumori che esprimevano PD-L1, 273 sono state randomizzate a ricevere pembrolizumab in associazione con la chemioterapia, con o senza bevacizumab, e 275 a ricevere placebo in associazione con la chemioterapia, con o senza bevacizumab. Le caratteristiche al basale di queste 548 pazienti erano: età mediana di 51 anni (intervallo: 22-82), il 16% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; il 59% era di pelle bianca, il 18% era costituito da asiatiche e l'1% era di pelle nera; il 37% era costituito da ispano-americane o latino-americane; il 56% e il 43% aveva un performance status ECOG rispettivamente di 0 o 1; il 63% aveva ricevuto bevacizumab come trattamento sperimentale; il 21% aveva un adenocarcinoma e il 5% presentava un'istologia con caratteristiche adenosquamose; nelle pazienti con malattia persistente o recidivante con o senza metastasi a distanza, il 39% aveva ricevuto una sola precedente radio-chemioterapia e il 17% aveva ricevuto una precedente radio-chemioterapia + intervento chirurgico.

Gli endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS, valutate dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano ORR e DoR valutati dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1.

In un'analisi ad interim prespecificata, lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi dell'OS e della PFS nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1), randomizzate a ricevere pembrolizumab in associazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab, rispetto al placebo in associazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab. Il follow-up mediano è stato di 17,2 mesi (intervallo: 0,3-29,4 mesi). L'hazard ratio dell'OS nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) che ricevevano pembrolizumab + chemioterapia, con o senza bevacizumab, rispetto alle pazienti che ricevevano placebo + chemioterapia, con o senza bevacizumab, è stato di 0,64 (IC 95%: 0,50; 0,81; p=0,0001, test log-rank stratificato).

L'hazard ratio della PFS nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) che ricevevano pembrolizumab + chemioterapia, con o senza bevacizumab, rispetto al placebo + chemioterapia, con o senza bevacizumab, è stato di 0,62 (IC 95%: 0,50; 0,77; p=0,0001, test log-rank stratificato).

Le analisi finali di OS e PFS sono state di natura descrittiva, poiché nell'analisi ad interim pre-specificata lo studio ha evidenziato una significatività statistica sia dell'OS sia della PFS. L'analisi finale dell'OS è stata effettuata nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) con un follow-up mediano di 21,3 mesi dopo 354 eventi paziente (153 con pembrolizumab e 201 con il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab). L'hazard ratio dell'OS nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattate con pembrolizumab più chemioterapia con o senza bevacizumab, rispetto al placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab, è stato di 0,60 (IC al 95%: 0,49; 0,74). L'OS mediana è stata di 28,6 mesi (IC al 95%: 22,1; 38,0) per pembrolizumab e 16,5 mesi (IC al 95%: 14,5; 20,0) per il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab. I tassi di OS dopo 12 e 24 mesi sono stati rispettivamente del 76% e del 54% nelle pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia con o senza bevacizumab, contro rispettivamente il 63% e il 39% con il placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab.

L'analisi finale della PFS è stata effettuata sulla base di 391 eventi paziente (171 con pembrolizumab e 220 con il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab). L'hazard ratio della PFS nelle pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) trattate con pembrolizumab più chemioterapia con o senza bevacizumab, rispetto al placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab, è stato di 0,58 (IC al 95%: 0,47; 0,71). La PFS mediana è stata di 10,5 mesi (IC al 95%: 9,7; 12,3) per pembrolizumab e di 8,2 mesi (IC al 95%: 6,3; 8,5) per il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab. I tassi di PFS a 12 e 24 mesi sono stati rispettivamente del 46% e del 36% con pembrolizumab più chemioterapia con o senza bevacizumab, contro rispettivamente il 34% e il 19% con placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab.

Popolazione pediatrica

Linfoma di Hodgkin classico

Nello studio KEYNOTE-051, a 183 pazienti pediatrici (66 bambini da 6 mesi fino a meno di 12 anni di età e 117 adolescenti da 12 anni a 17 anni di età) con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivante o refrattario è stato somministrato pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi di pembrolizumab (intervallo 1-52 dosi), con 158 pazienti (86,3%) trattati con 2 o più dosi di pembrolizumab. Sono stati arruolati partecipanti con 28 tipi di tumore secondo la diagnosi primaria. I tipi di tumore più comuni in base all'istologia erano linfoma di Hodgkin (11,5%), glioblastoma multiforme (10,4%), neuroblastoma (5,5%), osteosarcoma (5,5%) e melanoma (6,6%). Dei 183 pazienti, 145 sono stati arruolati con tumori solidi, 36 con linfoma di Hodgkin e 2 con altri linfomi. Nei 36 pazienti con linfoma di Hodgkin (età compresa tra 6 e 17 anni) per i quali non erano disponibili opzioni terapeutiche soddisfacenti, l'ORR (endpoint primario), valutato dal BICR secondo i criteri IWG 2007 in 21 pazienti (di cui 4 con risposta completa e 17 con risposta parziale) è risultato del 58,3%. Va notato che 15 dei 36 pazienti sono stati inizialmente valutati in base ai criteri RECIST 1.1 presso il centro di sperimentazione, poi è stata condotta una valutazione retrospettiva da parte del BICR. Al momento dell'analisi sono stati osservati in totale 22 eventi di PFS (61%) e la PFS mediana è risultata di 8,5 mesi (in base alle stime di Kaplan-Meier). Si sono osservati 9 eventi di OS (25%) e l'OS mediana non è stata raggiunta. La durata mediana del trattamento è stata di 12 mesi e la durata mediana del follow-up di 39 mesi. Nessuno dei pazienti trattati con pembrolizumab presentava uno stato di espressione tumorale di PD-L1 negativo (<1%) confermato. Il 30% dei pazienti trattati con pembrolizumab è stato sottoposto ad auto-SCT e l'11% ad allo-SCT.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2993 pazienti con diversi tipi di tumore trattati con dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane. Non sussistono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di pembrolizumab tra le indicazioni.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 l; CV: 20%). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23% più bassa (media geometrica: 195 ml/die [CV %: 40%]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 ml/die [CV %: 37%]); tale riduzione della clearance con il tempo non è considerata clinicamente significativa. La media geometrica (CV %) dell'emivita terminale (t_½) è di 22 giorni (32%).

Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte dopo 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l'accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. La concentrazione di picco (C_max), la concentrazione minima (C_min) e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo allo stato stazionario (AUC_ss) di pembrolizumab aumentavano in modo proporzionale alla dose all'interno dell'intervallo di dosi da 2 a 10 mg/kg ogni 3 settimane.

Gruppi di pazienti speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (intervallo esaminato: 15-94 anni), sesso, appartenenza etnica, insufficienza renale da lieve a moderata, insufficienza epatica da lieve a moderata e tumor burden. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l'uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo per consentire un controllo adeguato e similare dell'esposizione al farmaco. L'esposizione a pembrolizumab alla dose basata sul peso di 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti pediatrici (da 2 a 17 anni) è comparabile a quella degli adulti alla stessa dose.

Insufficienza renale

L'effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di pembrolizumab tra pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e soggetti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (definita secondo i criteri di disfunzione epatica dell'US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e i pazienti con funzionalità epatica normale. L'analisi farmacocinetica di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati si basa sui dati limitati di 20 pazienti. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità cronica di un mese e in uno di sei mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o 200 mg/kg una volta alla settimana nello studio di un mese e una volta ogni due settimane nello studio di sei mesi, seguite da un periodo di quattro mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ≥200 mg/kg, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l'esposizione nell'uomo rispettivamente alle dosi di 10 e 2 mg/kg. L'esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell'uomo era 74.

Mutagenicità / Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale mutageno e cancerogeno di pembrolizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con pembrolizumab, tuttavia in studi di tossicità per somministrazione ripetuta di 1 e 6 mesi condotti sulle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione negli animali con pembrolizumab. La funzione centrale della via di segnalazione PD-1/PD-L1 è mantenere la tolleranza immunitaria nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. In modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnalazione PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo a un aumento di perdite fetali. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di Keytruda durante la gravidanza potrebbe causare danni al feto, incluso un aumento degli aborti o dei nati morti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento miscelandolo con altri medicamenti, eccetto quelli indicati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Keytruda non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Particolari precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

·Lasciare che il flaconcino di Keytruda raggiunga la temperatura ambiente.

·Il flaconcino può essere conservato fuori dal frigorifero (temperatura 25 °C o inferiore) fino a 24 ore prima della diluizione.

·I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Keytruda è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

·Prelevare il volume richiesto fino a un massimo di 4 ml (100 mg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro allo 0,9% o glucosio (destrosio) al 5% per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/ml. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente la sacca.

·La stabilità chimica e fisica dopo la preparazione della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). Da un punto di vista microbiologico, la preparazione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicamento non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione spetta all'utilizzatore e non deve superare un totale di 96 ore. Tale periodo complessivo di 96 ore può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C); nel tempo restante, il medicamento deve essere conservato a 2-8 °C. Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell'uso.

·Nella soluzione diluita possono essere osservate particelle proteiche da traslucide a bianche. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell'arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico con dimensioni dei pori comprese tra 0,2 e 5 µm.

·Non co-somministrare altri medicamenti utilizzando la stessa linea di infusione.

·Keytruda è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicamento residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

66231 (Swissmedic).

Confezioni

2 flaconcini contenenti ciascuno 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Ottobre 2025

MK3475-IV-kna18v03csr/RCN000028505-CH