AIPS - Ricerca individuale

Delstrigo^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Una compressa contiene 100 mg di doravirina, 300 mg di lamivudina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondenti a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) come principi attivi.

Sostanze ausiliarie

Una compressa contiene le seguenti sostanze ausiliarie: silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa acetato succinato, magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460) e sodio stearil fumarato. Le compresse sono rivestite con un film che contiene le seguenti sostanze ausiliarie: ipromellosa (E464), ferro ossido giallo (E172), lattosio monoidrato, titanio diossido (E171), triacetina (E1518) e cera carnauba (E903).

Una compressa contiene fino a 0,22 mg di sodio e un totale di 8,6 mg di lattosio (come monoidrato).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di doravirina, 300 mg di lamivudina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondenti a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Delstrigo è indicato per il trattamento di infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)

·in adulti naïve alla terapia o per sostituire l'attuale terapia antiretrovirale in pazienti:

·in cui non sono mai state riscontrate mutazioni dell'HIV-1 note per essere associate alla resistenza a doravirina, lamivudina o tenofovir, e

·senza anamnesi di fallimento terapeutico virologico, e

·che presentano soppressione virologica da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml).

·in adolescenti a partire dai 12 anni con un peso corporeo di almeno 35 kg

1.che sono naïve alla terapia e per i quali i regimi senza tenofovir disoproxil non sono clinicamente appropriati, o

2.per sostituire l'attuale terapia antiretrovirale in pazienti:

·in cui non sono mai state riscontrate mutazioni dell'HIV-1 note per essere associate alla resistenza a doravirina, lamivudina o tenofovir, e

·che hanno manifestato tossicità che preclude l'uso di altri regimi senza tenofovir disoproxil, e

·senza anamnesi di fallimento terapeutico virologico, e

·che presentano soppressione virologica da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

Lo schema posologico raccomandato di Delstrigo negli adulti è una compressa per via orale una volta al giorno con o senza cibo.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Per gli aggiustamenti della posologia in caso di assunzione di medicamenti concomitanti, cfr. la rubrica «Interazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Delstrigo in caso di compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Delstrigo non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché Delstrigo è una compressa di combinazione a dose fissa e il dosaggio di lamivudina e tenofovir DF non può essere modificato, i pazienti con una clearance della creatinina stimata inferiore a 50 ml/min non devono essere trattati con Delstrigo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Non c'è alcuna evidenza che i pazienti anziani richiedono una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (cfr. «Farmacocinetica»). Si consiglia una cautela particolare per questa fascia di età, a causa dei cambiamenti correlati all'età stessa, come la diminuita funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

Lo schema posologico raccomandato di Delstrigo negli adolescenti a partire dai 12 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg è una compressa per via orale una volta al giorno con o senza cibo (cfr. «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). La sicurezza e l'efficacia di Delstrigo nei pazienti di età inferiore a 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state studiate (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose di Delstrigo, deve assumerla il prima possibile, a meno che non sia imminente il momento della dose successiva. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente, bensì assumere la dose successiva all'ora consueta.

Controindicazioni

Delstrigo non deve essere somministrato insieme a medicamenti che sono potenti induttori dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l'efficacia di Delstrigo (cfr. «Interazioni»). Questi medicamenti comprendono, ma non sono limitati a:

·carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina

·rifampicina, rifapentina

·erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

·mitotano

·enzalutamide

·lumacaftor

Ipersensibilità ai principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie di Delstrigo.

Avvertenze e misure precauzionali

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Reazioni cutanee gravi

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) / necrolisi epidermica tossica (TEN), con regimi terapeutici contenenti doravirina (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si sviluppa un'eruzione cutanea dolente con interessamento delle mucose o una severa eruzione cutanea ingravescente, Delstrigo e altri medicamenti che causano notoriamente reazioni cutanee gravi devono essere immediatamente sospesi. Monitorare strettamente le condizioni cliniche e avviare una terapia adeguata.

Interazioni

Occorre prestare cautela quando si prescrive Delstrigo insieme a medicamenti che possono ridurre l'esposizione a doravirina, poiché esiste il rischio di perdita di efficacia e di possibile sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Combinazione con trimetoprim o cotrimossazolo:

È stato dimostrato che la somministrazione di 160 mg di trimetoprim (un componente del cotrimossazolo) una volta al giorno aumenta del 40% l'esposizione alla lamivudina (AUC). In assenza di insufficienza renale non è necessario un aggiustamento della dose di lamivudina. L'effetto di dosi più elevate di trimetoprim sulla farmacocinetica di lamivudina non è stato studiato.

Esacerbazione acuta severa dell'epatite B nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV

Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere sottoposti a test per la presenza dell'HBV prima di iniziare la terapia antiretrovirale. Delstrigo non è omologato per il trattamento dell'infezione cronica da HBV e la sicurezza e l'efficacia di Delstrigo non sono state stabilite nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV.

Se sta assumendo contemporaneamente una terapia antivirale per l'epatite B o C, faccia riferimento anche alle rispettive Informazioni professionali di questi medicamenti. Delstrigo non deve essere utilizzato contemporaneamente a medicamenti contenenti promedicamenti di tenofovir, lamivudina o adefovir dipivoxil per il trattamento dell'infezione da epatite B.

Sono state riportate esacerbazioni acute severe di epatite B (ad es. scompenso epatico e insufficienza epatica) nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV e che hanno interrotto il trattamento con lamivudina o tenofovir DF, due dei componenti di Delstrigo. I pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV devono essere tenuti sotto stretta osservazione con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con Delstrigo. Se appropriato, può essere raccomandato l'inizio della terapia per l'epatite B, specialmente nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'esacerbazione post-trattamento dell'epatite può portare a scompenso epatico e insufficienza epatica.

Pazienti con HIV e coinfezione da virus dell'epatite B o C

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali e devono essere monitorati di conseguenza. Qualora comparissero evidenze di un peggioramento della malattia epatica, occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti con coinfezione da epatite B, attenersi alle attuali linee guida per la terapia dell'HIV.

Malattie epatiche

I pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e severo che hanno ricevuto tenofovir DF hanno mostrato un leggero aumento dell'AUC di tenofovir proporzionale al grado di severità della compromissione epatica (disturbo della funzionalità epatica moderato +13%, disturbo della funzionalità epatica severo +34%).

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono molto limitati.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir DF nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (punteggio CPT) >9. Questi pazienti possono avere un rischio più elevato di comparsa di effetti indesiderati epatici o renali severi. Pertanto, in questa popolazione di pazienti i valori epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati.

Epatite B cronica

I pazienti devono essere informati che tenofovir DF non esclude il rischio di trasmissione dell'HBV ad altri individui attraverso contatto sessuale o sangue contaminato. È necessario continuare a prendere le opportune precauzioni.

Nuova insorgenza o peggioramento di compromissione della funzionalità renale

Con l'uso di tenofovir DF, un componente di Delstrigo, è stata riportata compromissione della funzionalità renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (lesione tubulare renale con ipofosfatemia severa).

Delstrigo deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicamenti nefrotossici (ad es. dosi elevate o uso di più medicamenti antinfiammatori non steroidei [FANS]) (cfr. «Interazioni»). Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio del trattamento con dosi elevate di FANS o uso di più FANS nei pazienti con infezione da HIV con fattori di rischio di disturbi della funzionalità renale che sembravano stabili con tenofovir DF. Per alcuni pazienti sono stati necessari ospedalizzazione e terapia renale sostitutiva. Se necessario, nei pazienti a rischio di disturbi della funzionalità renale devono essere prese in considerazione alternative ai FANS.

Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina stimata e la concentrazione di glucosio nelle urine e la proteinuria in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia e come clinicamente appropriato anche durante il trattamento con Delstrigo.

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Delstrigo e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale, inclusi i pazienti che avevano già manifestato effetti indesiderati a livello renale con adefovir dipivoxil, è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

I componenti di Delstrigo lamivudina e tenofovir DF sono principalmente escreti a livello renale. Delstrigo deve essere interrotto se la clearance della creatinina stimata diminuisce al di sotto di 50 ml/min, poiché l'aggiustamento dell'intervallo di dose richiesto per lamivudina e tenofovir DF, non può essere ottenuto con la compressa di combinazione a dose fissa.

Dolore osseo persistente o in peggioramento, dolore agli arti, fratture e/o dolore o debolezza muscolare possono essere manifestazioni di tubulopatia renale prossimale e nei pazienti a rischio richiedono una valutazione della funzionalità renale.

Perdita del tessuto osseo e difetti della mineralizzazione

Densità minerale ossea nella popolazione adulta: negli studi clinici su adulti con infezione da HIV-1, tenofovir DF (un componente di Delstrigo) era associato a diminuzioni leggermente maggiori della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e aumenti dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, suggerendo un aumento del turnover osseo, rispetto ai comparatori. Nei partecipanti agli studi trattati con tenofovir DF anche i livelli sierici dell'ormone paratiroideo e i livelli di Vitamina D 1,25 erano più alti. Ulteriori informazioni si trovano nell'Informazione professionale di tenofovir DF.

Non sono noti gli effetti delle modifiche associate a tenofovir DF nella BMD e nei marcatori biochimici sulla salute dell'osso a lungo termine e il rischio di fratture future. La valutazione della BMD deve essere presa in considerazione per i pazienti adulti con infezione da HIV-1 che hanno un'anamnesi di frattura ossea patologica o altri fattori di rischio per l'osteoporosi o la perdita di tessuto osseo. Sebbene non sia stato studiato l'effetto dell'integrazione con calcio e Vitamina D, tale integrazione può risultare benefica in tutti i pazienti. Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto adeguato.

Densità minerale ossea nella popolazione pediatrica: finora non sono stati sufficientemente chiariti gli effetti a lungo termine di tenofovir-DF sulla tossicità ossea. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare caso per caso il rapporto rischio-beneficio del trattamento, per decidere un monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d'integrazioni.

Tenofovir DF può causare una diminuzione della BMD. Gli effetti di queste variazioni della BMD associate a tenofovir DF sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future sono incerti. Se si rilevano o si sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, deve essere richiesto un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Difetti della mineralizzazione: in concomitanza all'uso di tenofovir DF, sono stati segnalati casi di osteomalacia associata a tubulopatia renale prossimale, che si è manifestata come dolore osseo o dolore agli arti e che può contribuire a fratture. Nei casi di tubulopatia renale prossimale sono stati riportati anche artralgia e dolore o debolezza muscolare. Nei pazienti a rischio di disturbi della funzionalità renale e che presentano sintomi ossei o muscolari persistenti o in peggioramento durante la somministrazione di medicamenti contenenti tenofovir DF, devono essere prese in considerazione una possibile ipofosfatemia e osteomalacia secondaria alla tubulopatia renale prossimale.

Impiego concomitante di altri medicamenti

Delstrigo è una combinazione fissa di doravirina, lamivudina e tenofovir DF. Delstrigo non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti contenenti lamivudina, o con altri medicamenti contenenti tenofovir DF, o tenofovir alafenamide, o con adefovir dipivoxil. Delstrigo non deve essere somministrato con doravirina a meno che non sia necessario per l'aggiustamento della dose (ad es. con rifabutina) (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione è stata riportata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di combinazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l'infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori.

Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Basedow, la polimiosite, la sindrome di Guillain-Barré e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l'esordio può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente marcato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV negativi, deve essere esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Delstrigo o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'uso a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Pancreatite

I casi di pancreatite sono stati rari negli adulti e più comuni nei bambini. Tuttavia, non è stato possibile stabilire se ciò fosse dovuto al trattamento o alla malattia da HIV stessa. Il trattamento con Delstrigo deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio suggestivi di pancreatite. La pancreatite deve essere sempre presa in considerazione ogniqualvolta il paziente presenta dolore addominale, nausea, vomito o marcatori biochimici aumentati.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

Delstrigo è un regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1, pertanto non deve essere somministrato con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1.

Delstrigo contiene doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil (come fumarato), pertanto qualsiasi interazione identificata con ciascuno di tali principi attivi, è rilevata anche con Delstrigo. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil (come fumarato).

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Delstrigo

Medicamenti che compromettono la funzionalità renale:

Poiché lamivudina e tenofovir vengono escreti principalmente attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva attraverso i reni, l'uso concomitante di Delstrigo con medicamenti che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di lamivudina, tenofovir e/o di altri medicamenti escreti per via renale. Esempi di medicamenti escreti attraverso la secrezione tubulare attiva includono: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicosidi (ad es. gentamicina) e dosi elevate di FANS o più FANS.

Doravirina:

Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di Delstrigo e di medicamenti induttori del CYP3A può portare a concentrazioni plasmatiche ridotte di doravirina e ridurne l'effetto terapeutico (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La co-somministrazione con medicamenti che sono forti induttori del CYP3A è controindicata. Si raccomanda di somministrare Delstrigo non prima di 4 settimane dalla fine del trattamento con forti induttori del CYP3A.

La co-somministrazione con medicamenti che sono induttori moderati del CYP3A (ad es. dabrafenib, lesinurad, bosentan, modafinil, telotristat etile) deve essere evitata. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, deve essere somministrata una dose supplementare di 100 mg di doravirina circa 12 ore dopo l'assunzione di Delstrigo.

Inibitori del CYP3A

La co-somministrazione di Delstrigo con medicamenti che sono inibitori del CYP3A può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione con inibitori del CYP3A.

Lamivudina

In vitro lamivudina si è dimostrata come un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente rilevante, in quanto non rende necessario un aggiustamento della dose di lamivudina.

La co-somministrazione di una soluzione di sorbitolo con lamivudina ha determinato una diminuzione dose-dipendente dell'esposizione a lamivudina. Se possibile, la co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo con lamivudina deve essere evitata.

Tenofovir disoproxil:

Poiché tenofovir viene eliminato principalmente attraverso i reni mediante una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (cfr. «Farmacocinetica»), la co-somministrazione di Delstrigo con medicamenti che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva attraverso OAT1, OAT3 o MRP4 può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir.

Effetti di Delstrigo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Doravirina

È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati da enzimi del CYP.

Substrati del CYP3A

La co-somministrazione di doravirina e del substrato sensibile del CYP3A midazolam ha determinato una diminuzione dell'esposizione di midazolam del 18%, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene co-somministrata con medicamenti che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es. tacrolimus e sirolimus).

Lamivudina

Lamivudina non inibisce o induce enzimi del CYP.

Tenofovir

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e della via di eliminazione conosciuta per tenofovir, il potenziale di interazioni mediate dal CYP che coinvolgono tenofovir con altri medicamenti, è basso. Anche a concentrazioni significativamente (~300 volte) superiori alle concentrazioni in vivo, tenofovir non ha inibito il metabolismo in vitro dei medicamenti mediato da uno dei principali isoenzimi CYP450 umani coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil a una concentrazione di 100 µmol/l non ha avuto alcun effetto sugli isoenzimi CYP450, tranne che sul CYP1A1/2, dove è stata osservata una riduzione piccola (6%) ma statisticamente significativa del metabolismo del substrato del CYP1A1/2. Sulla base di questi dati, è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti tra tenofovir DF e medicamenti metabolizzati dal CYP450.

Tabella delle interazioni

La tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni farmacologiche potenziali con i componenti di Delstrigo, ma l'elenco non è completo. Per le interazioni potenziali tra lamivudina o tenofovir DF e altri medicamenti cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Viene fornito il rapporto tra le medie geometriche dei parametri farmacocinetici per l'assunzione con/senza medicamenti concomitanti con intervalli di confidenza (IC) del 90%. La direzione della freccia indica la variazione dell'esposizione (C_max, AUC o C₂₄) rispetto a ciascun principio attivo (↑ = aumento di più di 1,25 volte, ↓ = diminuzione di meno di 0,8 volte, ↔ = nessuna variazione).

Tabella 1: Interazioni e raccomandazioni posologiche in co-somministrazione con altri medicamenti:

Medicamenti per i quali non sono state osservate o non sono previste interazioni con Delstrigo

Le interazioni tra Delstrigo e i seguenti medicamenti sono state valutate in studi clinici e non è necessario un aggiustamento della dose per nessuno di essi: Antiacidi contenenti idrossido di alluminio/idrossido di magnesio/simeticone, pantoprazolo, atorvastatina, un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e levonorgestrel, metformina, metadone, midazolam, sofosbuvir/ledipasvir, elbasvir/grazoprevir, dolutegravir, lamivudina o tenofovir DF.

Non si prevede un'interazione clinicamente rilevante quando Delstrigo viene usato in concomitanza con abacavir, emtricitabina, enfuvirtide, raltegravir, maraviroc, tenofovir alafenamide, buprenorfina, naloxone, daclatasvir, simeprevir, diltiazem, verapamil, rosuvastatina, simvastatina, canagliflozin, liraglutide, sitagliptin, lisinopril o omeprazolo.

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e delle vie di eliminazione conosciute per tenofovir, il potenziale di interazioni mediate dal CYP che coinvolgono tenofovir DF e altri medicamenti è basso.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra tenofovir DF e i seguenti medicamenti negli studi condotti su volontari sani: entecavir, metadone, contraccettivi orali, sofosbuvir e tacrolimus.

Lamivudina non è metabolizzata in modo significativo dagli enzimi CYP, né inibisce o induce questo sistema enzimatico; è quindi improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti attraverso queste vie di metabolismo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti in terapia con Delstrigo in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR). I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.

Riassunto dei rischi

Doravirina: non sono disponibili dati sufficienti negli esseri umani per determinare se doravirina rappresenti o meno un rischio per gli esiti della gravidanza. I dati relativi all'uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in quantità limitata. L'effetto di doravirina sulla gravidanza negli esseri umani non è noto.

Gli studi sugli animali con doravirina non indicano effetti negativi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di doravirina durante la gravidanza.

Gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli con un'esposizione fino a 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l'esposizione nell'uomo alla dose umana raccomandata (recommended human dose, RHD) non hanno indicato alcun effetto negativo di doravirina per quanto riguarda la gravidanza e lo sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).

Lamivudina: la lamivudina è stata esaminata nell'APR in oltre 11'000 donne durante la gravidanza e dopo il parto. I dati sull'essere umano tratti dall'APR non mostrano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita per la lamivudina rispetto al tasso di base. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.

Lamivudina attraversa la placenta. Le concentrazioni sieriche di lamivudina nel bambino appena nato sono risultate simili a quelle osservate nella madre e nel cordone ombelicale alla nascita.

Lamivudina non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, crisi convulsive e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non influiscono sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Gli studi di tossicità per la riproduzione negli animali non hanno evidenziato segni di potenziale teratogenicità o di effetti sulla fertilità maschile o femminile. Vi sono evidenze di embrioletalità precoce nei conigli, ma non nei ratti (cfr. «Dati preclinici»).

Tenofovir DF: la grande quantità di dati sulle donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze) suggerisce che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir DF. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Riassunto dei rischi

Gli studi sull'uomo hanno dimostrato che sia lamivudina che tenofovir passano nel latte materno. Diversi studi su donne che durante l'allattamento sono state trattate con lamivudina e sui loro figli hanno dimostrato che nell'essere umano la lamivudina è presente nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero. Anche nel siero dei bambini allattati con latte materno è stato possibile rilevare lamivudina in basse concentrazioni.

Le madri devono quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con lamivudina.

Tenofovir passa nel latte materno in quantità molto ridotte e l'esposizione dei lattanti attraverso il latte materno è considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono stati riportati effetti avversi nei lattanti allattati al seno.

Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno negli esseri umani. A causa della possibilità di trasmissione dell'HIV-1 e di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le madri devono essere invitate a non allattare mentre assumono Delstrigo.

Dati da esperimenti sugli animali

I dati disponibili da studi su animali di farmacodinamica e tossicologia hanno dimostrato che doravirina viene escreta nel latte (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti devono essere informati che sono stati riportati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con Delstrigo (cfr. «Effetti indesiderati»). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchine.

Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici su adulti naïve al trattamento

La valutazione della sicurezza di Delstrigo in partecipanti agli studi con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale si basa sull'analisi dei dati raccolti nell'arco di 96 settimane in due studi di Fase III randomizzati, internazionali, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD [protocollo 018] e DRIVE-AHEAD [protocollo 021]).

Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 partecipanti adulti hanno ricevuto doravirina 100 mg (n = 383) o darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) una volta al giorno, ciascuno in combinazione con emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC). Fino alla settimana 96, il 2% dei pazienti del gruppo doravirina e il 3% dei pazienti del gruppo DRV+r hanno manifestato eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del medicamento in studio.

Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 partecipanti adulti hanno ricevuto Delstrigo (n = 364) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno (n = 364). Fino alla settimana 96, il 3% dei pazienti nel gruppo Delstrigo e il 7% dei pazienti nel gruppo EFV/FTC/TDF hanno manifestato eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del medicamento in studio.

Studi clinici in soggetti adulti con soppressione virologica

La sicurezza di Delstrigo in adulti con soppressione virologica si è basata sui dati alla settimana 48 di 670 partecipanti allo studio DRIVE-SHIFT (protocollo 024), uno studio randomizzato, internazionale, multicentrico, in aperto, in cui partecipanti con soppressione virologica sono passati a Delstrigo da un regime al basale consistente in due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) in combinazione con un inibitore della proteasi (PI) potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica era paragonabile a quello dei partecipanti adulti naïve al trattamento.

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici condotti su partecipanti naïve al trattamento che assumevano Delstrigo, gli effetti indesiderati più comunemente segnalati come possibilmente o probabilmente correlati a doravirina sono stati nausea (6%) e cefalea (5%).

In adulti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica, il profilo di sicurezza di Delstrigo era coerente con i dati aggregati degli studi clinici di Fase III su partecipanti naïve al trattamento.

Nella tabella 2 che segue sono riassunti gli effetti indesiderati emersi nel corso degli studi DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT e dall'esperienza post-marketing.

Gli effetti indesiderati con relazione sospetta (almeno possibile) con il trattamento sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000) oppure non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati a doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil

* Tale effetto indesiderato non è stato identificato per doravirina negli studi clinici di Fase III, bensì nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto UE di 3TC e/o TDF. È utilizzata la classe di frequenza più alta riportata nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto UE di 3TC o TDF.

^† Tale effetto indesiderato può verificarsi come una conseguenza della tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente associato a tenofovir disoproxil in assenza di questa condizione.

^‡ Questo effetto indesiderato è stato identificato tramite i rapporti post-marketing.

¹ Insonnia comprende: insonnia iniziale e disturbo del sonno

² Depressione comprende: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente

³ Ansia comprende: ansia e disturbo d'ansia generalizzata

⁴ Dolore addominale comprende: dolore addominale e dolore addominale superiore

⁵ Fastidio addominale comprende: fastidio addominale e fastidio epigastrico

⁶ Feci molli comprende: feci molli e feci anormali

⁷ Disturbo della motilità gastrointestinale comprende: disturbo della motilità gastrointestinale e defecazioni frequenti

⁸ Eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticaria

⁹ Alanina aminotransferasi aumentata comprende: alanina aminotransferasi aumentata e traumatismo epatocellulare

Esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante l'esperienza post-marketing in pazienti che hanno ricevuto regimi contenenti doravirina, lamivudina o tenofovir DF. Poiché le reazioni post-marketing sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

Doravirina:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica (TEN)

Patologie epatobiliari: epatite

Esami diagnostici: enzimi epatici aumentati

Lamivudina:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo

Patologie endocrine: iperglicemia

Patologie generali: debolezza

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia (compresa l'aplasia della serie rossa e l'anemia grave che progredisce con terapia)

Patologie epatobiliari: acidosi lattica, steatosi epatica, esacerbazioni dell'epatite B dopo il trattamento.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare, aumento della CPK, rabdomiolisi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito

Tenofovir DF:

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, incluso angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi lattica, ipokaliemia, ipofosfatemia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea

Patologie gastrointestinali: pancreatite, aumento dell'amilasi, dolore addominale

Patologie epatobiliari: steatosi epatica, epatite, livelli elevati di enzimi epatici (più comunemente AST, ALT, gamma-GT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta come dolore osseo che può contribuire alle fratture), debolezza muscolare, miopatia

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale acuta, insufficienza della funzione renale, necrosi tubulare renale acuta, sindrome di Fanconi, tubulopatia renale prossimale, nefrite interstiziale (compresi i casi acuti), diabete insipido nefrogenico, insufficienza renale, creatinina elevata, proteinuria, poliuria

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia

I seguenti effetti indesiderati, elencati nelle classi sistemiche organiche di cui sopra, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia, ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia, ipofosfatemia.

Anomalie di laboratorio

Le percentuali di partecipanti agli studi con anomalie di laboratorio selezionate (che rappresentano un peggioramento rispetto al basale) trattati con doravirina o DRV+r nello studio DRIVE-FORWARD o con Delstrigo o EFV/FTC/TDF nello studio DRIVE-AHEAD sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3: Anomalie di laboratorio selezionate in partecipanti adulti non sottoposti in precedenza a trattamento antiretrovirale nell'ambito degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD (settimana 96)

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Delstrigo è stata valutata in uno studio in aperto, a braccio singolo (IMPAACT 2014 [Protocollo 027]) in 43 adolescenti con infezione da HIV-1 che presentavano soppressione virologica e in 2 adolescenti naïve alla terapia di età compresa tra 12 e <18 anni, fino alla settimana 96 (cfr. «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). Il profilo di sicurezza dei partecipanti pediatrici è stato simile a quello degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è noto un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva di Delstrigo. In caso di assunzione di una posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato e deve ricevere una terapia di supporto standard, come necessario.

Doravirina: non è disponibile un trattamento specifico noto in caso di posologia eccessiva con doravirina.

Lamivudina: poiché è stata eliminata solo una quantità minima di lamivudina tramite emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l'emodialisi continua fornisca un beneficio clinico in caso di posologia eccessiva di lamivudina.

Tenofovir DF: tenofovir DF viene efficacemente eliminato tramite emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa 54%. A seguito di una singola dose di 300 mg di tenofovir DF, nel corso di una seduta di emodialisi di 4 ore è stato eliminato circa il 10% della dose di tenofovir somministrata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AR24

Meccanismo d'azione

Doravirina: doravirina è un piridinone e inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Reverse Transcriptase, RT) dell'HIV-1 che inibisce la replicazione del virus mediante inibizione non competitiva della RT virale. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi umane α e β cellulari e γ mitocondriale.

Lamivudina: lamivudina è un analogo nucleosidico sintetico. Lamivudina è fosforilata a livello intracellulare al suo metabolita attivo 5'-trifosfato, lamivudina trifosfato (3TC-TP). Il principale meccanismo d'azione di 3TC-TP è l'inibizione della RT mediante l'interruzione della catena del DNA dopo l'incorporazione dell'analogo nucleotidico.

Tenofovir DF: tenofovir DF è un analogo nucleosidico aciclico fosfonato diestere dell'adenosina monofosfato. Tenofovir DF richiede l'idrolisi iniziale del diestere per la conversione in tenofovir e successive fosforilazioni da parte di enzimi cellulari per formare tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce l'attività della RT dell'HIV-1 competendo con il substrato naturale deossiadenosina 5'-trifosfato e, dopo l'incorporazione nel DNA, provoca l'interruzione della catena del DNA. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi α e β e della DNA polimerasi mitocondriale γ dei mammiferi.

Farmacodinamica

Attività antivirale in coltura cellulare

Doravirina: doravirina ha dimostrato un valore EC₅₀ di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100% di siero umano normale (NHS), utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC₅₀ compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM.

Lamivudina: l'attività antivirale di lamivudina contro HIV-1 è stata valutata in un numero di linee cellulari che includevano monociti e cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC), utilizzando saggi di sensibilità standard. I valori di EC₅₀ erano compresi nell'intervallo da 0,003 a 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). I valori mediani di EC₅₀ di lamivudina erano 60 nM (intervallo: da 20 a 70 nM), 35 nM (intervallo: da 30 a 40 nM), 30 nM (intervallo: da 20 a 90 nM), 20 nM (intervallo: da 3 a 40 nM), 30 nM (intervallo: da 1 a 60 nM), 30 nM (intervallo: da 20 a 70 nM), 30 nM (intervallo: da 3 a 70 nM) o 30 nM (intervallo: da 20 a 90 nM) contro i virus HIV-1 sottotipi A-G e gruppo O (n = 3 eccetto n = 2 per il sottotipo B), rispettivamente. La ribavirina (50 000 nM) utilizzata nel trattamento di un'infezione cronica da HCV ha ridotto di 3,5 volte l'attività anti-HIV-1 di lamivudina nelle cellule MT-4.

Tenofovir DF: l'attività antivirale di tenofovir contro gli isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari T linfoblastoidi, cellule primarie monociti/macrofagi e PBMC. I valori di EC₅₀ di tenofovir erano compresi nell'intervallo 0,04-8,5 μM. Tenofovir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari contro i gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G e O (i valori di EC₅₀ erano compresi tra 0,5 e 2,2 μM).

Resistenza

In colture cellulari

Doravirina: sono stati selezionati ceppi resistenti a doravirina in colture cellulari a partire da HIV-1 wild-type di varie origini e vari sottotipi, nonché da HIV-1 resistente agli NNRTI. Tra l'altro, sono state osservate le seguenti sostituzioni aminoacidiche nell'RT verificatesi durante il trattamento: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L e Y318F. Le sostituzioni V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L e Y318F hanno provocato riduzioni della sensibilità a doravirina da 3,4 a 70 volte. Y318F in associazione a V106A, V106M, V108I o F227C ha provocato maggiori riduzioni della sensibilità a doravirina rispetto a Y318F da solo, che ha provocato una riduzione della sensibilità a doravirina di 10 volte.

Lamivudina: sono state selezionate varianti di HIV-1 resistenti a lamivudina in colture cellulari e in partecipanti agli studi trattati con lamivudina. L'analisi genotipica ha mostrato che la resistenza era dovuta a una sostituzione di aminoacidi specifica nella RT di HIV-1 a livello del codone 184 causando la trasformazione della metionina in isoleucina o valina (M184I/V).

Tenofovir DF: gli isolati di HIV-1 selezionati con tenofovir hanno espresso una sostituzione K65R nella RT dell'HIV-1 e hanno mostrato una riduzione di 2-4 volte della sensibilità a tenofovir. Inoltre, è stata selezionata da tenofovir una sostituzione K70E nella RT dell'HIV-1 che determina una sensibilità ridotta a un basso livello ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

Negli studi clinici

Partecipanti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Doravirina: nei bracci di trattamento con doravirina degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD, condotti in partecipanti naïve al trattamento (n = 747), fino alla settimana 96 sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a doravirina in 8 dei 30 partecipanti del sottogruppo per l'analisi di resistenza (partecipanti con più di 400 copie di HIV-1 RNA per ml al momento del fallimento virologico o dell'interruzione anticipata dello studio, per i quali erano disponibili i dati di resistenza).

Le nuove sostituzioni associate alla resistenza a doravirina nella RT includevano una o più delle seguenti: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R e Y318Y/F.

Nel braccio di trattamento DRV+r dello studio DRIVE-FORWARD (n = 383), non sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a darunavir negli 11 partecipanti al sottogruppo per l'analisi della resistenza. Nel braccio di trattamento EFV/FTC/TDF dello studio DRIVE-AHEAD (n = 364), sono state osservate nuove sostituzioni associate alla resistenza a efavirenz in 15 dei 24 partecipanti al sottogruppo per l'analisi di resistenza.

Lamivudin e tenofovir DF: in un'analisi aggregata di partecipanti naïve agli antiretrovirali che hanno ricevuto doravirina, lamivudina e tenofovir DF, è stata eseguita la genotipizzazione degli isolati plasmatici di HIV-1 di tutti i partecipanti con HIV-1 RNA >400 copie/ml al momento del fallimento virologico confermato o dell'interruzione anticipata dei medicamenti dello studio. In 8 pazienti valutabili che hanno ricevuto DOR/3TC/TDF fino alla settimana 96 si è sviluppata una resistenza genotipica. Le sostituzioni associate alla resistenza che si sono verificate sono state RT A62A/V, M41L, T69T/A e V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) e M184V (n = 5).

Partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica

Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, durante il trattamento con Delstrigo, nessun partecipante ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a doravirina, lamivudina o tenofovir DF né nel gruppo di passaggio immediato (n = 447) né nel gruppo di passaggio ritardato (n = 209). Un partecipante ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a lamivudina ed emtricitabina durante il trattamento con il regime al basale. Nessuno dei 24 partecipanti (11 nel gruppo di passaggio immediato [Giorno 1], 13 nel gruppo di passaggio ritardato [Settimana 24]) con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento virologico fino alla Settimana 48 o al momento dell'interruzione del trattamento.

Partecipanti agli studi adolescenti

Nello studio clinico IMPAACT 2014 (protocollo 027; cfr. Efficacia clinica), nessuno dei partecipanti con soppressione virologica al basale ha soddisfatto i criteri per l'analisi della resistenza. Un partecipante naïve al trattamento che ha soddisfatto il criterio di fallimento virologico stabilito dal protocollo (definito come 2 risultati consecutivi del test HIV-1 RNA plasmatico ≥200 copie/ml alla o dopo la Settimana 24) è stato valutato per lo sviluppo di resistenza; non è stata rilevata alcuna comparsa di resistenza genotipica o fenotipica a doravirina, lamivudina o tenofovir.

Resistenza crociata

Non è stata dimostrata alcuna resistenza crociata significativa tra varianti dell'HIV-1 resistenti a doravirina e lamivudina/emtricitabina o tenofovir oppure tra varianti resistenti a lamivudina o tenofovir e doravirina.

Doravirina: i ceppi di laboratorio dell'HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type. Doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI a concentrazioni clinicamente rilevanti: mutanti K103N, Y181C, G190A e E138K.

Uno spettro di 96 diversi isolati clinici contenenti sostituzioni associate agli NNRTI è stato valutato per la sensibilità a doravirina. Gli isolati clinici che contengono la sostituzione Y188L da sola o in associazione a K103N o V106I, la sostituzione V106A in associazione a G190A e F227L o la sostituzione E138K in associazione a Y181C e M230L hanno evidenziato una ridotta sensibilità a doravirina di 100 volte superiore.

Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Degli 8 partecipanti agli studi che hanno sviluppato resistenza fenotipica a doravirina, nel test Monogram Phenosense in tutti è stata osservata resistenza fenotipica a nevirapina, in 6 pazienti è stata osservata resistenza fenotipica a efavirenz, in 4 resistenza fenotipica a rilpivirina e in 4 resistenza parziale a etravirina.

Lamivudina: è stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione di resistenza a lamivudina M184I/V conferisce resistenza a emtricitabina. I mutanti dell'HIV-1 resistenti a lamivudina hanno presentato anche resistenza crociata a didanosina. In alcuni partecipanti agli studi trattati con zidovudina in aggiunta a didanosina, sono emersi isolati resistenti a più inibitori della trascrittasi inversa, compresa lamivudina.

Tenofovir DF: è stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione K65R nella RT dell'HIV-1 selezionata da tenofovir è stata anche selezionata in alcuni pazienti con infezione da HIV-1 trattati con abacavir o didanosina. Gli isolati di HIV-1 con la sostituzione K65R hanno anche mostrato una ridotta sensibilità a emtricitabina e lamivudina. Pertanto, la resistenza crociata tra questi NRTI può verificarsi nei pazienti il cui virus ospita la sostituzione K65R. La sostituzione K70E clinicamente selezionata da tenofovir DF determina una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina e tenofovir. Isolati di HIV-1 provenienti da pazienti (n = 20) il cui HIV-1 esprimeva una media di 3 sostituzioni di aminoacidi della RT associate a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) hanno mostrato una riduzione di 3,1 volte della sensibilità a tenofovir. I partecipanti agli studi il cui virus esprimeva una sostituzione della RT L74V senza sostituzioni associate alla resistenza a zidovudina (n = 8) hanno sviluppato una risposta ridotta a tenofovir DF. Sono disponibili dati limitati per i pazienti il cui virus esprimeva una sostituzione Y115F (n = 3), una sostituzione Q151M (n = 2) o inserzione T69 (n = 4) nella RT dell'HIV-1; tutti hanno sviluppato una risposta ridotta negli studi clinici.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Doravirina non causa un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT alla dose di 1200 mg, dopo la cui somministrazione le concentrazioni di picco osservate sono circa 4 volte superiori rispetto alla somministrazione della dose massima omologata.

Efficacia clinica

Partecipanti agli studi adulti naïve al trattamento antiretrovirale

L'efficacia di Delstrigo si basa sull'analisi dei dati raccolti nell'arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD) in partecipanti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale (n = 1494).

Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina una volta al giorno o DRV+r 800/100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo sperimentatore. Al basale, i partecipanti avevano un'età mediana di 33 anni, il 16% era di sesso femminile, il 27% era di pelle non bianca, il 4% aveva co-infezione da virus dell'epatite B e/o C, il 10% aveva un'anamnesi di AIDS, il 20% aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/ml, l'86% aveva una conta di cellule T CD4+ superiore a 200 cellule/mm³, il 13% era trattato con ABC/3TC e l'87% con FTC/TDF. Tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di Delstrigo o EFV/FTC/TDF una volta al giorno. Al basale, i partecipanti avevano un'età mediana di 31 anni, il 15% era di sesso femminile, il 52% era di pelle non bianca, il 3% aveva co-infezione da virus dell'epatite B e/o C, il 14% aveva un'anamnesi di AIDS, il 21% aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/ml e l'88% aveva una conta di cellule T CD4+ superiore a 200 cellule/mm³. Tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla Settimana 48 e 96. La presentazione affiancata nella tabella serve a migliorare la chiarezza; non dovrebbero essere fatti confronti diretti tra gli studi a causa dei diversi disegni.

Nello studio DRIVE-FORWARD, doravirina ha mostrato un'efficacia coerente rispetto ai fattori demografici e prognostici al basale, come il sesso, il colore della pelle, l'appartenenza etnica, la terapia di base con NRTI, il livello di HIV-1 RNA al basale (≤100 000 o >100 000 copie/ml), la conta di cellule T CD4+ e i sottotipi virali. La conta media di cellule T CD4+ nei gruppi doravirina e DRV+r è aumentata dal basale rispettivamente di 193 e 186 cellule/mm³ nella Settimana 48 e di 224 e 207 cellule/mm³ nella Settimana 96.

In DRIVE-AHEAD, Delstrigo ha mostrato un'efficacia coerente rispetto ai fattori demografici e prognostici al basale, come il sesso, il colore della pelle, l'appartenenza etnica, il livello di HIV-1 RNA al basale (≤100'000 o >100'000 copie/ml), la conta di cellule T CD4+ e i sottotipi virali. La conta media di cellule T CD4+ nei gruppi Delstrigo e EFV/FTC/TDF è aumentata dal basale rispettivamente di 198 e 188 cellule/mm³ nella Settimana 48 e di 238 e 223 cellule/mm³ nella Settimana 96.

Tabella 4: Risposta al trattamento (HIV-1 RNA <50 copie/ml, analisi Snapshot) in pazienti adulti affetti da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale

Lo studio P007 è stato uno studio di fase IIb condotto su partecipanti adulti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale (n = 340). Nella Parte I, i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una delle 4 dosi di doravirina o EFV, ciascuna in associazione a FTC/TDF. Dopo la Settimana 24, tutti i partecipanti randomizzati a ricevere doravirina sono passati al trattamento con (o hanno proseguito il trattamento con) doravirina 100 mg. Altri partecipanti sono stati randomizzati nella Parte II a ricevere doravirina 100 mg o EFV, ciascuno in associazione a FTC/TDF. In entrambe le parti dello studio, doravirina ed EFV sono stati somministrati in cieco, mentre FTC/TDF è stato somministrato in aperto.

Alla Settimana 48, la percentuale di partecipanti con meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA per doravirina 100 mg ed EFV era rispettivamente del 79% (85/108) e dell'82% (89/108). Alla Settimana 96, la percentuale di partecipanti con meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA per doravirina 100 mg ed EFV era rispettivamente del 76% (82/108) e dell'76% (82/108). Alla settimana 48, la conta media di cellule T CD4+ nei gruppi doravirina 100 mg ed EFV era aumentata, dal basale, di 192 e 195 cellule/mm³ rispettivamente. Alla settimana 96, la conta media di cellule T CD4+ nei gruppi doravirina 100 mg ed EFV era aumentata, dal basale, di 259 e 264 cellule/mm³ rispettivamente. L'analisi dei sottogruppi per lo studio P007 è riportata nella tabella 5.

Tabella 5: Percentuale (%) di partecipanti con HIV-1 RNA <50 copie/ml nella Settimana 96 per il protocollo 007 (analisi Snapshot della FDA)

Partecipanti agli studi adulti con soppressione virologica

L'efficacia del passaggio a Delstrigo da un regime al basale consistente in due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in associazione a un inibitore della proteasi (PI) potenziato con ritonavir o cobicistat o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI è stata esaminata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT) in adulti con infezione da HIV-1 e con soppressione virologica. I partecipanti devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) nel loro regime al basale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico. I partecipanti sono stati randomizzati al passaggio a Delstrigo al basale [n = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla Settimana 24, dopo di che sono passati a Delstrigo [n = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale, l'età mediana dei partecipanti era di 43 anni, il 16% era di sesso femminile e il 24% era di pelle non bianca.

Alla Settimana 48, lo studio DRIVE-SHIFT ha dimostrato la non inferiorità di un passaggio immediato a Delstrigo rispetto al proseguimento del regime al basale fino alla Settimana 24, valutato in base alla percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA<50 copie/ml. Nel confronto alla Settimana 24 dello studio sono stati osservati risultati coerenti in entrambi i gruppi di trattamento. I risultati del trattamento sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Risultati virologici nello studio DRIVE-SHIFT in pazienti HIV-1 con soppressione virologica che sono passati a Delstrigo

Popolazione pediatrica

L'efficacia di Delstrigo negli adolescenti a partire da 12 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg è supportata da evidenze provenienti da studi adeguati e ben controllati condotti in adulti e da uno studio in aperto su partecipanti pediatrici con soppressione virologica o naïve alla terapia di età compresa tra 12 e <18 anni. La sicurezza, l'efficacia e l'esposizione di doravirina, lamivudina e tenofovir in questi partecipanti pediatrici sono risultate simili a quelle negli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

L'efficacia di Delstrigo è stata valutata in uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su 45 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e <18 anni (IMPAACT 2014 [protocollo 027]); 43 partecipanti con soppressione virologica sono passati alla terapia con Delstrigo, mentre 2 partecipanti naïve alla terapia hanno iniziato la terapia con Delstrigo.

Al basale, l'età mediana dei partecipanti era di 15 anni (intervallo: da 12 a 17 anni), il 58% erano di sesso femminile, il 78% erano di origine asiatica e il 22% erano neri. La conta mediana delle cellule T CD4+ all'inizio dello studio era di 713 cellule/mm³ (intervallo: da 84 a 1397). Dopo il passaggio a Delstrigo o dopo l'avvio della terapia con Delstrigo, 41/45 partecipanti (91,1%; IC al 95% [78,8; 97,5]) hanno raggiunto o mantenuto (in conformità all'algoritmo Snapshot dell'FDA) un HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 48, rispetto a 37/45 partecipanti (82,2%; IC al 95% [67,9; 92,0]) alla Settimana 96.

Farmacocinetica

La somministrazione monodose di una compressa di Delstrigo in partecipanti agli studi sani (n = 24) a digiuno, ha fornito esposizioni comparabili di doravirina, lamivudina e tenofovir alla somministrazione di compresse di doravirina (100 mg) più compresse di lamivudina (300 mg) più compresse di tenofovir DF (300 mg).

La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in partecipanti agli studi sani e in partecipanti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei partecipanti sani e in quelli con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC_0-24, C_max e C₂₄ per dosi da 30 a 240 mg QD. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di 100 mg una volta al giorno in partecipanti allo studio con infezione da HIV-1, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Tabella 7: Parametri farmacocinetici per doravirina allo stato stazionario

Assorbimento

Doravirina: in seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di doravirina è stata stimata approssimativamente del 64% per la compressa da 100 mg utilizzando analisi basate su modelli.

Lamivudina: a seguito della somministrazione orale, lamivudina viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta negli adulti è normalmente compresa tra l'80 e l'85%. Dopo la somministrazione orale, il tempo medio (t_max) fino alla concentrazione sierica massima (C_max) è di circa 1 ora. Alle dosi terapeutiche, cioè 4 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in una singola dose ogni 12 ore, la C_max è compresa tra 1 e 1,9 µg/ml.

Non è stato osservato un accumulo clinicamente significativo del principio attivo con dosi multiple.

Tenofovir DF: dopo la somministrazione orale di tenofovir DF a pazienti con infezione da HIV, tenofovir DF viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Quando assunto a digiuno, la concentrazione massima di tenofovir è stata raggiunta entro un'ora; la C_max e l'AUC (media ± SD) (% CV) sono state 296 ± 90 ng/ml (30%) e 2287 ± 685 ng·h/ml (30%), rispettivamente. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir DF era di circa il 25% nei pazienti a digiuno.

Distribuzione

Doravirina: sulla base della somministrazione di una microdose da 100 µg per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 l. Doravirina si lega per circa il 76% alle proteine plasmatiche.

Lamivudina: da studi in cui lamivudina è stata somministrata per via endovenosa, è noto che il volume medio di distribuzione è di 1,3 l/kg. Lamivudina ha un comportamento farmacocinetico lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche e un legame limitato (16-36%) con la principale proteina plasmatica, l'albumina.

Una quantità limitata di dati dimostra che lamivudina passa nel liquido cerebrospinale in cui viene rilevata. Il rapporto medio della concentrazione di lamivudina tra il liquido cerebrospinale e il siero 2-4 ore dopo la somministrazione orale è stato di circa 0,12. Non si conosce l'esatta portata del passaggio nel liquido cerebrospinale o la sua correlazione con un effetto clinico.

Tenofovir DF: dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir era di circa 800 ml/kg. Dopo la somministrazione orale, tenofovir è ampiamente distribuito nell'organismo. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine umane plasmatiche o sieriche in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 e 25 µg/ml era inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) o al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

Doravirina: sulla base dei dati in vitro, doravirina viene metabolizzata prevalentemente dal CYP3A.

Lamivudina: il metabolismo svolge un ruolo subordinato nell'eliminazione di lamivudina (5-10%).

Tenofovir DF: studi in vitro hanno dimostrato che né tenofovir DF né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450.

Eliminazione

Doravirina: l'emivita terminale (t_½) di doravirina è di circa 15 ore. Doravirina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4. L'escrezione del medicamento non modificato è minore attraverso l'escrezione urinaria. Non si prevede un'escrezione biliare rilevante del principio attivo invariato.

In uno studio clinico con [¹⁴C]doravirina in cui è stata utilizzata una formulazione in capsule con biodisponibilità più bassa rispetto alla compressa, la maggior parte della dose è stata ritrovata nelle feci come medicamento non assorbito. Doravirina e il metabolita ossidativo M9 erano le specie principali presenti nel plasma (rispettivamente 75% e 12,9% di tutti i componenti derivanti dal medicamento). In base alla porzione assorbita della dose somministrata, M9 era la principale specie derivante dal medicamento presente nelle urine (39,4% della dose assorbita) e nelle feci (15,9% della dose assorbita). I metaboliti meno presenti, ciascuno dei quali rappresentava l'1,2% o meno dei componenti derivati dal medicamento nel plasma o della dose recuperata nelle feci, includevano prodotti N-dealchilati e altri prodotti ossidativi nonché coniugati di metaboliti ossidativi. Circa il 12,9% della dose assorbita è stata escreta nelle urine come doravirina quando somministrata come capsula.

Lamivudina: la clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con una netta prevalenza della clearance renale mediante il sistema di trasporto dei cationi organici (>70%). La metabolizzazione epatica è inferiore al 10%. L'emivita plasmatica della lamivudina dopo somministrazione orale è di 18-19 ore e la frazione attiva, la lamivudina trifosfato intracellulare, ha un'emivita terminale prolungata nella cellula (16-19 ore).

Tenofovir DF: dopo la somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente attraverso i reni, sia per filtrazione che attraverso un sistema di trasporto tubulare attivo (trasportatori di anioni organici umani (hOAT) 1 e 3 e proteina di resistenza multifarmaco 4 [MRP4]), con circa il 70-80% della dose escreta immutata nelle urine dopo la somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir è stata in media di 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata in circa 210 ml/min, superiore dunque al tasso di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva gioca un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Influsso del cibo sull'assorbimento orale

La somministrazione di una singola compressa di Delstrigo con un pasto ricco di grassi in partecipanti agli studi sani ha determinato un aumento del 26% della C₂₄ di doravirina, mentre l'AUC e la C_max non sono state influenzate in modo significativo. La C_max di lamivudina è diminuita del 19% con un pasto ricco di grassi, mentre l'AUC non è stata influenzata in modo significativo. Con un pasto ricco di grassi la C_max di tenofovir è diminuita del 12% e l'AUC è aumentata del 27%. Queste differenze nella farmacocinetica non sono clinicamente rilevanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Doravirina: doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. In uno studio che ha confrontato 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e 8 partecipanti senza compromissione epatica non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina. Doravirina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (cfr. «Posologia/impiego»).

Lamivudina: le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state studiate in adulti con compromissione epatica. I parametri farmacocinetici non sono stati alterati diminuendo la funzionalità epatica. La sicurezza e l'efficacia di lamivudina non sono state stabilite in presenza di una malattia epatica scompensata.

Tenofovir DF: la farmacocinetica di tenofovir dopo la somministrazione di 300 mg di tenofovir DF è stata studiata in partecipanti agli studi senza infezione da HIV con compromissione epatica da moderata a severa. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir tra i partecipanti con compromissione epatica e i partecipanti senza riduzione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Doravirina: doravirina viene escreta attraverso i reni solo in minima parte: circa il 6% di una dose somministrata come compressa viene escreto immutato nelle urine. In uno studio che ha confrontato 7 partecipanti con un GFR di <30 ml/min e 8 partecipanti senza compromissione della funzionalità renale (GFR ≥90 ml/min), l'esposizione a doravirina dopo una singola dose è stata del 31% superiore nei partecipanti con compromissione severa della funzionalità renale. In un'analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva 1102 partecipanti con una GFR ≥90 ml/min, 188 partecipanti con una GFR di 60-89 ml/min, 9 partecipanti con una GFR di 30-59 ml/min e 7 partecipanti con una GFR <30 ml/min, la funzionalità renale non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Doravirina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale terminale o nei pazienti che necessitano di dialisi (cfr. «Posologia/impiego»).

Lamivudina: le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state studiate in un piccolo gruppo di adulti con infezione da HIV-1 con compromissione della funzionalità renale (Tabella 8).

Tabella 8: Parametri farmacocinetici (media ± SD) dopo una singola dose orale di 300 mg di lamivudina in 3 gruppi di adulti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale

Tenofovir DF: i parametri farmacocinetici di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sono stati determinati dopo una dose singola in pazienti senza infezione da HIV e da HBV con vari gradi di compromissione renale. Il grado della compromissione renale è stato determinato per mezzo della clearance della creatinina (Cl_Cr) al basale (funzione renale normale con Cl_Cr >80 ml/min, compromissione renale lieve con Cl_Cr = 50-79 ml/min, compromissione renale moderata con Cl_Cr = 30-49 ml/min e compromissione renale severa con Cl_Cr = 10-29 ml/min).

L'esposizione media (coefficiente di variazione % [% CV]) a tenofovir è aumentata da 2185 ng·h/ml (12%) nei pazienti con funzione renale normale a 3064 ng-h/ml (30%) nei pazienti con compromissione renale lieve, a 6009 ng-h/ml (42%) nei pazienti con compromissione renale moderata e a 15 985 ng-h/ml (45%) nei pazienti con compromissione renale severa.

Nei pazienti che necessitano di dialisi con insufficienza renale in fase terminale (ESRD [end stage renal disease]) (Cl_Cr <10 ml/min), vi è stato un marcato aumento dell'esposizione a tenofovir nelle 48 ore intercorrenti tra due trattamenti di emodialisi, con una C_max media di 1032 ng/ml e un'AUC_0-48h media di 42 857 ng-h/ml (29%).

La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata nei pazienti non dializzati con una clearance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale che si sottopongono a dialisi peritoneale o ad altre forme di dialisi.

Pazienti anziani

In uno studio clinico di Fase I o in un'analisi di farmacocinetica di popolazione non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina fra partecipanti di età pari o superiore a 65 anni e partecipanti di età inferiore a 65 anni. La farmacocinetica di lamivudina e tenofovir non è stata studiata in partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

In 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg, che ricevevano doravirina o Delstrigo nello studio IMPAACT 2014 (protocollo 027), le esposizioni medie alla doravirina sono risultate simili a quelle negli adulti dopo la somministrazione di doravirina o Delstrigo. Le esposizioni a lamivudina e tenofovir nei pazienti pediatrici dopo la somministrazione di Delstrigo sono risultate simili a quelle negli adulti dopo la somministrazione di Delstrigo (Tabella 9).

Tabella 9: Farmacocinetica allo stato stazionario per doravirina, lamivudina e tenofovir dopo la somministrazione di doravirina o Delstrigo in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e <18 anni e con un peso corporeo di almeno 35 kg

La farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio di Delstrigo non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

Appartenenza etnica

Doravirina: in un'analisi farmacocinetica di popolazione sull'uso di doravirina in partecipanti agli studi sani e con infezione da HIV-1, non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti tra i diversi gruppi etnici.

Lamivudina: non sono state riscontrate differenze significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di lamivudina tra i diversi gruppi etnici.

Tenofovir DF: i membri di gruppi etnici non bianchi non sono stati studiati in numero sufficiente per determinare adeguatamente le potenziali differenze farmacocinetiche tra queste popolazioni in seguito alla somministrazione di tenofovir DF.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina, lamivudina e tenofovir tra maschi e femmine.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi su animali con Delstrigo. I dati seguenti si basano sui risultati di studi separati con i singoli componenti di Delstrigo (doravirina, lamivudina e tenofovir DF).

Tossicità acuta

Doravirina: non sono stati condotti studi di tossicità acuta con doravirina.

Lamivudina: con lamivudina sono stati condotti studi di tossicità acuta su topi e ratti. Nei topi non è stata osservata mortalità ed evidenza di tossicità sugli organi bersaglio dopo la somministrazione orale acuta di dosi molto elevate di lamivudina (due dosi da 2000 mg/kg ciascuna). La somministrazione endovenosa singola di 2000 mg/kg di lamivudina è stata ben tollerata sia nei topi che nei ratti, con l'osservazione di soli segni clinici aspecifici di durata relativamente breve e non associati a tossicità degli organi bersaglio.

Tenofovir DF: il No-effect-Level (NOEL) dopo una dose singola nei ratti era di 1500 mg/kg. Nei cani, gli unici effetti osservati dopo una dose singola (fino a 270 mg/kg) sono stati una lieve cariomegalia tubulare renale e/o basofilia. In una valutazione degli effetti sulla funzionalità renale dopo una dose singola è stato osservato che i ratti che hanno ricevuto 500 mg/kg di tenofovir DF hanno mostrato un aumento dell'escrezione di elettroliti urinari e un aumento del volume delle urine; nessun effetto è stato osservato a 50 mg/kg. In seguito alla somministrazione di tenofovir DF (0, 50 o 500 mg/kg) a ratti per valutare gli effetti sul transito gastrointestinale di un pasto a base di carbone attivo, è stata osservata una riduzione dello svuotamento gastrico con 500 mg/kg/giorno, mentre non sono stati osservati effetti con 50 mg/kg/giorno.

Tossicità a lungo termine (o tossicità a dosi ripetute)

Doravirina: doravirina è stata molto ben tollerata negli studi di tossicità orale a dosi ripetute in tutte le specie animali fino alle dosi più elevate testate. Non sono stati osservati effetti indesiderati o identificati organi bersaglio di tossicità nei ratti che hanno ricevuto 450 mg/kg/giorno per un periodo di 6 mesi e nei cani che hanno ricevuto 1000 mg/kg/giorno per un periodo di 9 mesi (rispettivamente circa 7 volte e 18 volte l'esposizione post-RHD).

Lamivudina: lamivudina è stata molto ben tollerata negli studi di tossicità con dosi orali ripetute fino a 2000 mg/kg due volte al giorno per 6 mesi nel ratto e fino a 1000 mg/kg due volte al giorno per 12 mesi nel cane. In uno studio di 3 mesi sui cani, sono state osservate femmine morte a una dose di 1500 mg/kg due volte al giorno. Gli effetti correlati al trattamento osservati negli studi di tossicità cronica si sono limitati a piccole alterazioni ematologiche (soprattutto parametri eritrocitari), della chimica clinica e delle analisi delle urine e all'iperplasia della tonaca mucosa del cieco (nei ratti). Le alterazioni ematologiche includevano una diminuzione della conta degli eritrociti a tutti i livelli di dosaggio, accompagnata da un aumento dei valori MCV e MCH e da una diminuzione della conta dei leucociti totali, dei neutrofili e dei linfociti negli animali che ricevevano dosi elevate; tuttavia, non si sono verificati effetti sulla citologia del midollo osseo. Il No-(toxicologically important)-Effect-Level è stato di 450 mg/kg due volte al giorno nei ratti e di 45 mg/kg al giorno nei cani, che corrisponde a circa 17 e 9 volte l'esposizione umana con somministrazione della RHD, rispettivamente.

Tenofovir DF: tenofovir e tenofovir DF hanno causato tossicità ossea in studi tossicologici su ratti, cani e scimmie a esposizioni (in termini di AUC) ≥6 volte l'esposizione umana. Nelle scimmie, la tossicità ossea è stata osservata sotto forma di osteomalacia. L'osteomalacia osservata nelle scimmie è sembrata reversibile dopo la riduzione della dose o l'interruzione di tenofovir. Nei ratti e nei cani, la tossicità ossea si è manifestata con una riduzione della densità minerale ossea. Non è noto quale/i meccanismo/i sia/no alla base di questa tossicità ossea.

Nelle 4 specie animali studiate sono state registrate prove di tossicità renale. Gli animali hanno mostrato vari gradi di aumento della creatinina sierica, azoto ureico nel sangue, glicosuria, proteinuria, fosfaturia e/o calciuria, oltre a diminuzioni dei livelli di fosfato sierico. Questi effetti tossici sono stati osservati a esposizioni (in termini di AUC) da 2 a 20 volte l'esposizione umana. La relazione tra le anomalie renali, in particolare la fosfaturia, e la tossicità ossea non è nota.

Mutagenicità

Doravirina: doravirina non è risultata genotossica in una serie di test in vitro e in vivo compresi i test di mutagenesi microbica e di aberrazioni cromosomiche in cellule CHO, nonché i test di micronucleo in vivo nei ratti.

Lamivudina: lamivudina ha dimostrato di essere mutagena in un test sul linfoma di topo L5178Y e clastogenica in un test citogenetico utilizzando colture di linfociti umani. Lamivudina non è risultata mutagena in un test di mutagenicità microbica, in un test di trasformazione cellulare in vitro, in un test del micronucleo di ratto, in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e in un test per la sintesi del DNA non programmata nel fegato di ratto.

Tenofovir DF: due dei tre studi in vitro sulla genotossicità di tenofovir DF sono risultati positivi. Tenofovir DF ha mostrato risultati positivi nel test in vitro del linfoma di topo. Tuttavia, il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.

Cancerogenicità

Doravirina: studi a lungo termine di cancerogenesi di doravirina per via orale sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni stimate fino a 6 volte (topi) e 7 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell'uomo alla RHD.

Lamivudina: studi a lungo termine di cancerogenesi di lamivudina per via orale sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni stimate fino a 12 volte (topi) e 57 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell'uomo alla RHD.

Tenofovir DF: tenofovir DF non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno quando è stato somministrato per via orale in uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti.

Uno studio a lungo termine di cancerogenesi sui ratti e sui topi con somministrazione orale ha rivelato una bassa incidenza di carcinomi duodenali che è probabilmente legata all'elevata concentrazione locale di Tenofovir DF nel tratto gastrointestinale a dosi di 600 mg/kg/giorno. Sebbene il meccanismo con cui si sviluppano i tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questo studio siano rilevanti per l'uso negli esseri umani.

Tossicità per la riproduzione

Doravirina: non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sulla capacità di accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce quando doravirina è stata somministrata nel ratto fino alla dose più alta testata. L'esposizione sistemica (AUC) a doravirina era fino a 7 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD.

Lamivudina: lamivudina non ha influenzato la fertilità maschile o femminile nei ratti a dosi che hanno comportato esposizioni pari a circa 112 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD.

Tenofovir DF: non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sull'accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce in seguito alla somministrazione di tenofovir DF a una dose equivalente a 10 volte quella dell'RHD - sulla base del confronto dell'area della superficie corporea - in maschi di ratto 28 giorni prima dell'accoppiamento e in femmine di ratto 15 giorni prima dell'accoppiamento fino al 7° giorno gestazionale. Tuttavia, nelle femmine di ratto è stata osservata una variazione del ciclo degli estrogeni.

Sviluppo

Doravirina: studi sulla riproduzione con doravirina somministrata per via orale sono stati condotti in ratti e conigli a livelli di esposizione pari a circa 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l'esposizione umana alla RHD, senza effetti sullo sviluppo embriofetale (ratti e conigli) o pre/postnatale (ratti). Doravirina è stata somministrata per via orale a dosi fino a 300 mg/kg/giorno in femmine gravide di coniglio ai giorni di gestazione (GD) 7-20, e a dosi fino a 450 mg/kg/giorno a ratti ai GD 6-20, e a ratti tra il GD 6 e il giorno 20 di allattamento/post-partum. Gli studi su femmine gravide di ratto e di coniglio hanno mostrato che doravirina viene trasferita al feto attraverso la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 40% (conigli) e al 52% (ratti) delle concentrazioni materne osservate al GD 20.

Doravirina era escreta nel latte di ratti in allattamento dopo la somministrazione orale (450 mg/kg/die) effettuata dal 6° GD al 14° giorno di allattamento; le concentrazioni nel latte erano circa 1,5 volte le concentrazioni plasmatiche materne misurate 2 ore dopo la somministrazione al giorno 14 di allattamento.

Lamivudina: studi sulla riproduzione con lamivudina somministrata per via orale sono stati condotti su ratti e conigli a dosi che hanno portato a livelli plasmatici fino a circa 32 volte la concentrazione misurata nell'uomo durante la somministrazione alla RHD. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di teratogenicità causata da lamivudina. Nei conigli sono state riscontrate prove di letalità embrionale precoce a esposizioni simili a quelle osservate nell'uomo; nei ratti, questo effetto non è stato osservato nemmeno a livelli plasmatici 32 volte superiori alla concentrazione misurata nell'uomo. Studi su femmine gravide di ratto hanno dimostrato che lamivudina raggiunge la circolazione fetale attraverso la placenta.

Tenofovir DF: gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli che hanno ricevuto dosi pari a 14 e 19 volte la dose umana, rispettivamente, sulla base di confronti dell'area di superficie corporea, non hanno mostrato alcuna evidenza di danno per il feto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 30 °C.

Conservare nel flacone originale ben chiuso per proteggere il contenuto dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67066 (Swissmedic).

Confezioni

Delstrigo compresse rivestite con film in flaconi da 30 compresse (A)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Luglio 2025

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