AIPS - Ricerca individuale

Prevymis^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Letermovir.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone 25, silice colloidale anidra, magnesio stearato e le seguenti sostanze ausiliarie nel film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa 2910, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro giallo e (solo per le compresse rivestite con film da 480 mg) ossido di ferro rosso; cera carnauba come agente lucidante.

Ogni compressa rivestita con film da 240 mg contiene 4,0 mg di lattosio (come monoidrato) e fino a 1,90 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 480 mg contiene 6,4 mg di lattosio (come monoidrato) e fino a 3,80 mg di sodio.

Granulato in bustina

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone K-29/32, silice colloidale anidra, magnesio stearato e le seguenti sostanze ausiliarie nel film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa 2910, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro giallo e ossido di ferro rosso.

Ogni granulato in bustina da 20 mg contiene 1,7 mg di lattosio (come monoidrato) e fino a 0,23 mg di sodio.

Ogni granulato in bustina da 120 mg contiene 9,9 mg di lattosio (come monoidrato) e fino a 1,35 mg di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione

Idrossipropilbetadex (150 mg/ml), sodio cloruro (3,1 mg/ml), sodio idrossido (1,2 mg/ml), aqua ad iniectabilia. La quantità di sodio idrossido può essere regolata per raggiungere un pH di circa 7,5.

Ogni flaconcino da 240 mg contiene 23 mg di sodio e 1800 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina).

Ogni flaconcino da 480 mg contiene 46 mg di sodio e 3600 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film

Prevymis compressa rivestita con film contiene 240 mg o 480 mg di letermovir.

Granulato in bustina

Ogni bustina di Prevymis granulato contiene 20 mg o 120 mg di letermovir.

Concentrato per soluzione per infusione

Prevymis concentrato per soluzione per infusione è una soluzione limpida e sterile senza conservanti e può contenere poche piccole particelle traslucide o bianche. Il concentrato è fornito in flaconcini monodose con 240 mg o 480 mg di letermovir per flaconcino. 1 ml di soluzione contiene 20 mg di letermovir.

Prevymis 240 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 12 ml per flaconcino.

Prevymis 480 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 24 ml per flaconcino.

Prevymis concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Somministrare solo come infusione endovenosa (e.v.)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi anti-CMV nei riceventi di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Prevymis è indicato per la profilassi dell'infezione o della malattia da citomegalovirus (CMV) in adulti e pazienti pediatrici a partire dai 2 mesi d'età e con un peso corporeo di almeno 5 kg, che sono sieropositivi per CMV riceventi [R+] un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Profilassi anti-CMV nei riceventi di un trapianto renale

Prevymis è indicato per la profilassi della malattia da CMV in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni d'età e con un peso corporeo di almeno 40 kg, che hanno ricevuto un trapianto di rene ad alto rischio (donatori CMV-sieropositivi/riceventi CMV-sieronegativi [D+/R-]).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Prevymis deve essere avviato da un medico esperto nella gestione di pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o un trapianto di rene.

Istruzioni posologiche

Prevymis è disponibile in tre forme farmaceutiche.

Prevymis compresse rivestite con film

La compressa deve essere deglutita intera e può essere assunta con o senza cibo. La compressa non deve essere divisa, frantumata o masticata.

Prevymis granulato in bustina

Prevymis granulato si somministra per via orale, miscelato con cibo morbido, oppure mediante sondino nasogastrico (sondino NG) o sondino per gastrostomia (sondino G) (cfr. sezione «Altre indicazioni»). Il granulato non deve essere frantumato o masticato.

Prevymis concentrato per soluzione per infusione

Prevymis concentrato per soluzione per infusione, contenente idrossipropilbetadex, deve essere utilizzato solamente in pazienti che non possono assumere una terapia orale. I pazienti devono passare alla somministrazione orale di Prevymis non appena sono in grado di assumere medicamenti per via orale. Cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali» e sezione «Farmacocinetica» di letermovir dopo somministrazione e.v. e orale.

Prevymis concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (cfr. sezione «Altre indicazioni»). Somministrare solo come infusione endovenosa (e.v.) mediante filtro in linea sterile da 0,2 μm o 0,22 μm in polietersulfone (PES). Non somministrare mediante infusione rapida o bolo endovenosi. Dopo la diluizione, somministrare Prevymis mediante infusione endovenosa tramite catetere venoso periferico o centrale per una durata complessiva di circa 60 minuti. Somministrare l'intero contenuto della sacca di infusione.

Prevymis compresse rivestite con film, granulato in bustina o concentrato per soluzione per infusione possono essere utilizzati alternativamente a discrezione del medico. Nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con un peso corporeo inferiore a 30 kg, in caso di passaggio da una formulazione orale a quella endovenosa può essere necessario un adattamento della dose (cfr. Posologia raccomandata e adattamento della posologia in pazienti pediatrici con un peso corporeo di almeno 5 kg e inferiore a 30 kg).

HSCT

La somministrazione di Prevymis deve essere iniziata dopo HSCT. La somministrazione di Prevymis può essere iniziata il giorno del trapianto e fino a un massimo di 28 giorni dopo HSCT. La somministrazione di Prevymis può essere iniziata prima o dopo l'attecchimento delle cellule staminali (engraftment). Il trattamento con Prevymis viene continuato fino a 100 giorni dopo HSCT.

Inoltre, sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Prevymis fino a 200 giorni dopo HSCT in pazienti adulti a rischio di infezione e malattia tardive da CMV (cfr. sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»).

Trapianto di rene

Il trattamento con Prevymis va avviato il giorno del trapianto e non oltre 7 giorni dopo il trapianto di rene, e va continuato fino a 200 giorni dopo il trapianto.

Posologia raccomandata in pazienti adulti riceventi HSCT o trapianto di rene e pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 30 kg e adolescenti riceventi trapianto di rene con peso corporeo di almeno 40 kg

La dose raccomandata di Prevymis nei pazienti adulti è di 480 mg una volta al giorno, somministrata per via orale o endovenosa.

La dose raccomandata di Prevymis nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 30 kg e negli adolescenti riceventi trapianto di rene con peso corporeo di almeno 40 kg è di 480 mg una volta al giorno, somministrata per via orale o endovenosa.

In caso di somministrazione orale di Prevymis, la posologia raccomandata è di una compressa da 480 mg una volta al giorno o di due compresse da 240 mg una volta al giorno. Nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, possono essere utilizzate quattro bustine di granulato da 120 mg.

Adattamento della posologia in pazienti adulti riceventi HSCT o trapianto di rene e pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 30 kg e adolescenti riceventi trapianto di rene con peso corporeo di almeno 40 kg

Quando Prevymis viene co-somministrato con ciclosporina, la posologia di Prevymis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

·Se dopo aver iniziato la somministrazione di Prevymis viene avviata una terapia con ciclosporina, la dose successiva di Prevymis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno.

·Se dopo aver iniziato la somministrazione di Prevymis la ciclosporina viene interrotta, la dose successiva di Prevymis deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno.

·Se la somministrazione di ciclosporina viene temporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario alcun adeguamento della dose di Prevymis.

Posologia raccomandata e adattamento della posologia in pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 5 kg e inferiore a 30 kg

Le posologie raccomandate di Prevymis per pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 5 kg e inferiore a 30 kg sono indicate nella Tabella 1 (granulato in bustina o compresse) e nella Tabella 2 (concentrato per soluzione per infusione) (cfr. anche la sezione «Farmacocinetica»). Prevymis va somministrato una volta al giorno per via orale o endovenosa.

Se Prevymis viene co-somministrato con ciclosporina, eventualmente è necessario un adattamento della posologia di Prevymis come riportato nelle tabelle 1 e 2 (cfr. Tabella 3 nella sezione «Interazioni»).

·Se dopo l'inizio della somministrazione di Prevymis si avvia una terapia con ciclosporina, la dose successiva di Prevymis deve corrispondere alla dose orale giornaliera in caso di co-somministrazione con ciclosporina (Tabella 1) ovvero alla dose endovenosa giornaliera con ciclosporina (Tabella 2).

·Se la ciclosporina viene interrotta dopo l'inizio della somministrazione di Prevymis, la dose successiva di Prevymis deve corrispondere alla dose orale giornaliera in caso di somministrazione senza ciclosporina (Tabella 1) ovvero alla dose endovenosa giornaliera senza ciclosporina (Tabella 2).

·Se la somministrazione di ciclosporina viene temporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario alcun adattamento della dose di Prevymis.

Tabella 1: Posologia raccomandata di Prevymis granulato in bustina o compresse rivestite con film in caso di somministrazione senza o con ciclosporina in pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 5 kg e inferiore a 30 kg

Tabella 2: Posologia raccomandata di Prevymis concentrato per soluzione per infusione senza o con ciclosporina in pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 5 kg e inferiore a 30 kg

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di compromissione della funzionalità epatica da lieve (Child-Pugh classe A) a moderata (Child-Pugh classe B), non è necessario alcun adeguamento della dose di Prevymis. Prevymis non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C).

Prevymis non è raccomandato in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica associata a compromissione moderata o grave della funzionalità renale (cfr. sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose di Prevymis in pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min (cfr. sezione «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale in fase terminale (CrCl <10 ml/min) o in pazienti dializzati, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Prevymis concentrato per soluzione per infusione contiene idrossipropilbetadex. L'esposizione clinica prevista all'idrossipropilbetadex per letermovir somministrato per via endovenosa è pari a circa 3600 mg al giorno con una dose di letermovir di 480 mg (cfr. anche sezione «Avvertenze e misure precauzionali», Sostanze ausiliarie, Ciclodestrina). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <50 ml/min) o nei bambini piccoli (di età inferiore ai 2 anni) che ricevono Prevymis soluzione per infusione potrebbe verificarsi un accumulo di idrossipropilbetadex. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio dei livelli di creatinina sierica (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Dei 373 soggetti trattati con Prevymis in uno studio di fase 3 (P001) randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 56 (15,0%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Dei 144 soggetti trattati con Prevymis in uno studio di fase 3 (P040) randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 32 (22,2%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Dei 292 soggetti trattati con Prevymis in uno studio di fase 3 (P002) randomizzato, in doppio cieco e controllato con principio attivo, 48 (16,4%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. La sicurezza e l'efficacia nei soggetti anziani e in quelli più giovani sono risultate simili in ciascuno studio. Non sono necessari adeguamenti della dose di Prevymis in base all'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Prevymis nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo inferiore a 5 kg e nei pazienti pediatrici riceventi trapianto di rene con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati (cfr. sezione «Farmacocinetica»). Prevymis non è stato esaminato nei pazienti pediatrici riceventi trapianto di rene.

Somministrazione ritardata della dose

Istruire i pazienti a recuperare l'assunzione della dose dimenticata di Prevymis non appena se ne ricordano. Se è quasi il momento della successiva assunzione, i pazienti non devono recuperare la dose dimenticata ma proseguire con il consueto schema di assunzione. Istruire i pazienti a non raddoppiare la dose successiva e a non assumere più della dose prescritta.

Controindicazioni

Prevymis è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a letermovir o a una delle sostanze ausiliarie.

Pimozide

La somministrazione concomitante di Prevymis e pimozide, a causa dell'inibizione del citocromo P450 (CYP3A) da parte di letermovir, può portare a un aumento delle concentrazioni di pimozide con conseguente prolungamento del QT e torsioni di punta (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Alcaloidi della segale cornuta

La somministrazione concomitante di Prevymis e alcaloidi della segale cornuta, a causa dell'inibizione del CYP3A da parte del letermovir, può portare a un aumento delle concentrazioni degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina), il che può provocare ergotismo (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Iperico (Hypericum perforatum)

L'uso concomitante con iperico (Hypericum perforatum) è controindicato (cfr. sezione «Interazioni»).

Combinazione di letermovir con ciclosporina

L'uso concomitante con dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina è controindicato (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio del DNA del CMV nei riceventi HSCT

In uno studio di fase 3 (P001), sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di letermovir in riceventi HSCT con risultato negativo al test del DNA del CMV prima dell'inizio della profilassi. Il DNA del CMV è stato monitorato settimanalmente fino alla settimana 14 post-trapianto e successivamente ogni 2 settimane fino alla settimana 24. In caso di DNAemia o malattia da CMV clinicamente significative, la profilassi con letermovir è stata interrotta ed è stato iniziato un trattamento o una terapia pre-emptive (PET) standard. Nei pazienti per i quali è stata iniziata una profilassi con letermovir e il cui test del DNA del CMV è successivamente risultato positivo, la profilassi poteva essere proseguita se i criteri per la PET non erano stati soddisfatti.

Rischio correlato alla sostanza ausiliaria idrossipropilbetadex nella formulazione endovenosa

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) o nei bambini piccoli (di età inferiore ai 2 anni) che ricevono Prevymis soluzione per infusione potrebbe verificarsi un accumulo di idrossipropilbetadex. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio dei livelli di creatinina sierica (cfr. sezione «Posologia/Impiego»).

Rischio di reazioni avverse o effetto terapeutico ridotto dovuti ad interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di Prevymis e di determinati medicamenti può provocare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, con possibili conseguenze quali:

·reazioni avverse clinicamente significative dovute alla maggiore esposizione a medicamenti concomitanti o a Prevymis;

·riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti concomitanti, che può determinare una riduzione dell'effetto terapeutico del medicamento concomitante.

Nella Tabella 1 sono riportate le misure per la prevenzione o la gestione di tali interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, comprese le raccomandazioni posologiche (cfr. paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Prevymis deve essere usato con cautela in concomitanza con medicamenti che sono substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, fentanil e chinidina), in quanto la somministrazione concomitante può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A. Si raccomanda uno stretto monitoraggio e/o un adeguamento della dose dei substrati del CYP3A somministrati in concomitanza. Tenere presente quanto riportato nell'Informazione professionale relativamente ai substrati del CYP3A in questione (cfr. Tabella 1 e sezione «Interazioni»).

In generale si raccomanda un più stretto monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus nelle prime due settimane successive all'inizio e alla fine del trattamento con letermovir e anche se si modifica la via di somministrazione (cfr. «Interazioni»).

Letermovir è un induttore moderato di enzimi e trasportatori. Questa induzione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di alcuni medicamenti metabolizzati e trasportati (cfr. «Interazioni»).

Si raccomanda pertanto un monitoraggio terapeutico (therapeutic drug monitoring, TDM) per voriconazolo. L'uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di una ridotta efficacia di dabigatran.

Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicamenti trasportati da OATP1B1/3, come ad esempio molte statine (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Lattosio

Le compresse rivestite con film e il granulato in bustina contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Prevymis compresse rivestite con film o granulato in bustina.

Sodio

Prevymis 240 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 23 mg (o 1,0 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente a 1,15% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Prevymis 480 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 46 mg (o 2,0 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente a 2,30% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Le compresse rivestite con film e il granulato in bustina contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa o bustina, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Ciclodestrina

Concentrato per soluzione per infusione

Questo medicamento contiene 300 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina) per dose da 40 mg.

Questo medicamento contiene 450 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina) per dose da 60 mg.

Questo medicamento contiene 900 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina) per dose da 120 mg.

Questo medicamento contiene 1800 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina) per dose da 240 mg.

Questo medicamento contiene 3600 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina) per dose da 480 mg.

Interazioni

Informazioni generali sulle differenze nell'esposizione tra i diversi regimi di trattamento con letermovir

·L'esposizione plasmatica stimata a letermovir varia a seconda del regime posologico scelto. Pertanto, le conseguenze cliniche delle interazioni dipendono dal regime terapeutico scelto per letermovir e dalla sua combinazione o meno con ciclosporina.

·La combinazione di ciclosporina e letermovir può produrre effetti più marcati o aggiuntivi sui medicamenti usati in concomitanza rispetto alla sola somministrazione di letermovir.

Effetto di altri medicamenti su letermovir

L'eliminazione di letermovir avviene in vivo tramite escrezione biliare e glucuronidazione. La rilevanza relativa di queste vie di eliminazione non è nota. Entrambe le vie di eliminazione comportano la captazione attiva negli epatociti attraverso i trasportatori della captazione epatica OATP1B1/3. Dopo la captazione, la glucuronidazione di letermovir è mediata da UGT1A1 e 3. Inoltre sembra che letermovir sia anche soggetto all'efflusso mediato dalla P-gp (glicoproteina P) e dalla BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno, breast cancer resistance protein) nel fegato e nell'intestino.

Induttori di enzimi metabolizzatori o trasportatori

L'uso concomitante di Prevymis (con o senza ciclosporina) con induttori potenti e moderati dei trasportatori (ad es. P-gp) e/o enzimi (ad es. UGT) non è raccomandato, in quanto può determinare livelli plasmatici subterapeutici di letermovir.

·Esempi di potenti induttori includono rifampicina, fenitoina, carbamazepina, iperico (Hypericum perforatum), rifabutina e fenobarbital.

·Esempi di induttori moderati includono tioridazina, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina.

L'uso concomitante di rifampicina ha determinato un aumento iniziale, non clinicamente rilevante, delle concentrazioni plasmatiche di letermovir (a causa dell'inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp), seguito da una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche di letermovir (a causa dell'induzione della P-gp/UGT) con l'uso continuativo di rifampicina.

Effetti aggiuntivi di altri medicamenti su letermovir rilevanti quando associato a ciclosporina

Inibitori di OATP1B1 o 3

L'uso concomitante di Prevymis con inibitori dei trasportatori OATP1B1/3 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letermovir. Se Prevymis viene usato in concomitanza con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3), negli adulti riceventi HSCT o trapianto di rene, nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 30 kg e negli adolescenti riceventi trapianto di rene con peso corporeo di almeno 40 kg, la dose raccomandata di Prevymis è di 240 mg una volta al giorno. Se Prevymis viene co-somministrato con ciclosporina nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo inferiore a 30 kg, può essere necessario un aggiustamento della dose (cfr. sezione «Posologia/Impiego» e «Farmacocinetica»). Si consiglia cautela in caso d'uso concomitante di altri inibitori di OATP1B1/3 con letermovir e ciclosporina.

·Esempi di inibitori di OATP1B1 includono gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e alcuni inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir).

Inibitori della P-gp/BCRP

Risultati in vitro indicano che letermovir è un substrato della P-gp/BCRP. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir a causa dell'inibizione della P-gp/BCRP da parte di itraconazolo non sono risultate clinicamente rilevanti in uno studio di interazione.

Effetto di letermovir su altri medicamenti

Medicamenti principalmente eliminati tramite il metabolismo o influenzati dal trasporto attivo

In vivo, letermovir è generalmente un induttore di enzimi e trasportatori. In generale è possibile attendersi un'induzione, salvo nel caso in cui venga inibito in concomitanza un determinato enzima o trasportatore. Pertanto, letermovir può potenzialmente causare minori concentrazioni plasmatiche e probabilmente una ridotta efficacia dei medicamenti somministrati in concomitanza, che vengono principalmente eliminati attraverso il metabolismo o il trasporto attivo.

L'entità dell'effetto induttivo dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se letermovir viene usato in concomitanza con ciclosporina.

Si può prevedere che il pieno effetto induttivo si verifichi 10-14 giorni dopo l'inizio del trattamento con letermovir. Il tempo che uno specifico medicamento impiega a raggiungere lo stato stazionario influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l'effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche.

In vitro, letermovir è un inibitore di CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 e OAT3 a concentrazioni rilevanti in vivo. Sono disponibili studi in vivo che hanno esaminato l'effetto netto su CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 e su CYP2C19. L'effetto netto in vivo sugli altri enzimi e trasportatori indicati non è noto. Informazioni più dettagliate sono riportate di seguito.

Non è noto se letermovir influenzi l'esposizione a piperacillina/tazobactam, amfotericina B e micafungina. Non sono state studiate le possibili interazioni tra letermovir e questi medicamenti. A causa dell'induzione esiste un rischio teorico di riduzione dei livelli plasmatici ma l'entità dell'effetto e la rilevanza clinica non sono attualmente note.

Medicamenti metabolizzati dal CYP3A

In vivo, letermovir è un inibitore moderato del CYP3A. L'uso concomitante di Prevymis con midazolam per via orale (un substrato del CYP3A) determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 2-3 volte. L'uso di Prevymis può portare ad aumenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A usati in concomitanza. Cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

·Esempi di tali medicamenti comprendono determinati immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), inibitori della HMG-CoA reduttasi e amiodarone. Pimozide e gli alcaloidi della segale cornuta sono controindicati (cfr. «Controindicazioni»).

L'entità dell'effetto inibitorio del CYP3A dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se letermovir viene usato in concomitanza con ciclosporina.

A causa dell'inibizione tempo-dipendente e della concomitante induzione, l'effetto netto dell'inibizione enzimatica può essere raggiunto solo dopo 10-14 giorni. Il tempo che uno specifico medicamento impiega a raggiungere lo stato stazionario influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l'effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo la fine del trattamento, occorrono 10-14 giorni prima che l'effetto inibitorio scompaia. Se si ricorre a monitoraggio, questo è raccomandato nelle prime due settimane successive all'inizio e alla fine del trattamento con letermovir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir.

Medicamenti trasportati da OATP1B1/3

Letermovir è un inibitore dei trasportatori OATP1B1/3. L'uso di Prevymis può portare a un aumento clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di OATP1B1/3 usati in concomitanza.

·Esempi di tali medicamenti comprendono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e glibenclamide. Confrontando i regimi a base di letermovir senza ciclosporina, l'effetto dopo somministrazione e.v. è più marcato rispetto all'effetto dopo somministrazione orale di letermovir.

L'entità dell'inibizione di OATP1B1/3 sui medicamenti usati in concomitanza è probabilmente maggiore quando Prevymis viene co-somministrato con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3). Ciò è da tenere presente se durante il trattamento con un substrato di OATP1B1/3 il regime di letermovir viene modificato.

Medicamenti metabolizzati dal CYP2C9 e/o dal CYP2C19

L'uso concomitante di Prevymis con voriconazolo (un substrato del CYP2C19) determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo, il che indica che letermovir è un induttore del CYP2C19.

È probabile anche un'induzione del CYP2C9. Letermovir può ridurre l'esposizione ai substrati del CYP2C9 e/o del CYP2C19 determinando potenzialmente concentrazioni subterapeutiche. Tali medicamenti includono ad es. warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidina e tolbutamide.

Si prevede che l'effetto sia meno marcato con l'uso orale di letermovir senza ciclosporina rispetto all'uso e.v. di letermovir con o senza ciclosporina o all'uso orale di letermovir con ciclosporina. Ciò è da tenere presente se durante il trattamento con un substrato di CYP2C9 o di CYP2C19 il regime di letermovir viene modificato. Per il decorso temporale dell'interazione, tenere presente anche le precedenti indicazioni generali sull'induzione.

Medicamenti metabolizzati dal CYP2C8

In vitro, letermovir inibisce il CYP2C8, ma può anche indurre il CYP2C8 a fronte del suo potenziale di induzione. L'effetto netto in vivo non è noto.

Tra i medicamenti principalmente eliminati dal CYP2C8 vi è la repaglinide (cfr. Tabella 1). L'uso concomitante di repaglinide e letermovir con o senza ciclosporina non è raccomandato.

Medicamenti trasportati dalla P-gp nell'intestino

Letermovir è un induttore della P-gp intestinale. L'uso di Prevymis può ridurre in misura clinicamente significativa le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti usati in concomitanza per i quali il trasporto intestinale attraverso la P-gp svolge un ruolo rilevante, come ad es. dabigatran e sofosbuvir.

Medicamenti metabolizzati da CYP2B6 e UGT1A1 o trasportati da BCRP o OATP2B1

In vivo, letermovir è in generale un induttore ma in vitro si è dimostrato anche inibitore di CYP2B6, UGT1A1, BCRP e OATP2B1. L'effetto netto in vivo non è noto. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di medicamenti che sono substrati di questi enzimi o trasportatori possono aumentare o diminuire in caso di somministrazione concomitante con letermovir. Può essere opportuno un monitoraggio addizionale; tenere presente l'Informazione professionale di tali medicamenti.

·Un esempio di medicamenti metabolizzati da CYP2B6 è il bupropione.

·Esempi di medicamenti metabolizzati da UGT1A1 includono raltegravir e dolutegravir.

·Esempi di medicamenti trasportati da BCRP includono la rosuvastatina e la sulfasalazina.

·Un esempio di medicamenti trasportati da OATP2B1 è il celiprololo.

Medicamenti trasportati dal trasportatore renale OAT3

I dati in vitro indicano che letermovir è un inibitore di OAT3; pertanto, anche in vivo letermovir può essere un inibitore di OAT3. I livelli plasmatici dei medicamenti trasportati da OAT3 possono aumentare.

·Esempi di medicamenti trasportati da OAT3 includono ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina.

Informazioni generali

Se a causa del trattamento con Prevymis occorrono adeguamenti della dose dei medicamenti usati in concomitanza, le dosi devono essere nuovamente aggiustate una volta concluso il trattamento con Prevymis. Anche in caso di cambiamento della via di somministrazione o dell'immunosoppressore può essere necessario un adeguamento della dose. Cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

Studi per determinare le interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Sono stati condotti studi d'interazione farmacologica su soggetti adulti sani con Prevymis e medicamenti per i quali è probabile la somministrazione concomitante oppure medicamenti comunemente usati come medicamenti sperimentali per verificare le interazioni farmacocinetiche (cfr. Tabella 3).

La Tabella 3 contiene un elenco delle interazioni farmacologiche comprovate o potenzialmente significative da un punto di vista clinico. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con Prevymis negli adulti o sono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Prevymis (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

Tabella 3: Interazioni con altri medicamenti e raccomandazioni posologiche: in base ai risultati degli studi d'interazione farmacologica negli adulti o alle interazioni previste può essere raccomandato un adeguamento della dose*

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Prevymis in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi materno-tossiche (cfr. sezione «Dati preclinici»).

Prevymis non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se letermovir sia escreto nel latte materno umano.

Letermovir è stato rilevato nel latte di ratti durante l'allattamento.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ai fini di una decisione si deve tenere in considerazione sia il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Prevymis può avere effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchinari. Durante il trattamento con Prevymis sono stati riportati stanchezza, vertigini e cefalea in alcuni pazienti. Ciò può ridurre la capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchinari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Esperienza emersa da studi clinici

Profilassi fino alla settimana 14 (~100 giorni) post-HSCT

La sicurezza di Prevymis è stata valutata in uno studio di fase 3 (P001) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale 565 soggetti adulti sono stati randomizzati e trattati fino alla settimana 14 post-HSCT con Prevymis (N=373) o placebo (N=192) e sottoposti a un follow-up di sicurezza fino alla settimana 24 post-HSCT (cfr. sezione «Farmacocinetica»).

Il medicamento in studio è stato sospeso a causa di un effetto indesiderato nel 4,8% dei soggetti in trattamento con Prevymis. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati come causa della sospensione del medicamento in studio sono stati nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolori addominali (0,5%).

Profilassi dalla settimana 14 (~100 giorni) alla settimana 28 (~200 giorni) post-HSCT

La sicurezza di Prevymis è stata valutata in uno studio di fase 3 (P040) randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in 218 soggetti adulti che avevano concluso una profilassi con Prevymis fino a ~100 giorni post-HSCT, randomizzati a un trattamento con Prevymis (N=144) o con placebo (N=74) fino alla settimana 28 (~200 giorni) post-HSCT e tenuti in osservazione per la sicurezza fino alla settimana 48 post-HSCT. Gli effetti indesiderati riportati corrispondevano al profilo di sicurezza di Prevymis descritto nello studio P001.

Riceventi adulti di un trapianto di rene [D+/R-]

La sicurezza di Prevymis è stata valutata in uno studio di fase 3 (P002) randomizzato, in doppio cieco e controllato con principio attivo, in cui sono stati trattati 589 soggetti adulti fino alla settimana 28 dopo un trapianto con Prevymis (N = 292) o con valganciclovir (N = 297).

Gli effetti indesiderati sono stati registrati durante la fase di trattamento e nelle due settimane dopo la conclusione/sospensione del trattamento. I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati nei pazienti adulti in trattamento con Prevymis negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono elencati nella Tabella 4 per classe sistemico-organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Tabella 4: Effetti indesiderati identificati con Prevymis (Studi P001, P040 e P002).

Eventi cardiaci

Nello studio P001, il tasso degli eventi cardiaci (indipendentemente dalla causalità valutata dallo sperimentatore) è stato più alto nei soggetti che hanno ricevuto Prevymis (13%) rispetto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo (6%). Gli eventi cardiaci più comuni sono stati tachicardia (riportata per il 4% dei soggetti trattati con Prevymis e per il 2% dei soggetti trattati con placebo) e fibrillazione atriale (riportata per il 3% dei soggetti trattati con Prevymis e per l'1% dei soggetti trattati con placebo). Tra i 6 soggetti che hanno avuto uno o più eventi cardiaci, l'85% dei soggetti trattati con Prevymis e il 92% dei soggetti trattati con placebo hanno manifestato eventi classificati come lievi o moderati. Nello studio P040, il tasso degli eventi indesiderati cardiaci (indipendentemente dalla casualità determinata dallo sperimentatore) era del 4% nei gruppi Prevymis e placebo; in entrambi i gruppi, non è stato riportato alcun evento indesiderato cardiaco più di una volta.

Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante

Nello studio P040, è stata riportata una LMA recidivante dalla settimana 14 alla settimana 28 post-HSCT nel 6,3% dei soggetti del gruppo Prevymis, rispetto all'1,4% dei soggetti del gruppo placebo. Dalla settimana 14 alla settimana 48 post-HSCT una LMA recidivante è stata riportata nel 7,6% dei soggetti del gruppo Prevymis, rispetto al 4,1% dei soggetti del gruppo placebo. Nessuno degli eventi è stato classificato dallo sperimentatore come correlato al medicamento, né ha causato la sospensione di Prevymis. Nello studio P001 è stata riportata una LMA recidivante dall'avvio del trattamento dello studio alla settimana 48 post-HSCT nel 7,0% dei soggetti del gruppo Prevymis, rispetto al 9,9% dei soggetti del gruppo placebo.

Valori anormali di laboratorio

Nel complesso, la percentuale di pazienti con variazioni nei valori di laboratorio (ad es. ematologici, ematochimici, funzionalità renale ed epatica) dalla potenziale significatività clinica è risultata simile nei gruppi Prevymis e placebo dello studio P001. Non sono emerse differenze nell'incidenza o nel tempo all'attecchimento (engraftment) delle cellule staminali tra i gruppi Prevymis e placebo.

Nello studio P001 sono stati valutati i biomarcatori di tossicità testicolare nei pazienti maschi (cfr. sezione «Dati preclinici»). Le variazioni degli ormoni sessuali maschili (inibina B sierica, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH) e testosterone) rispetto al basale sono risultate simili nei gruppi Prevymis e placebo.

Il tasso di anomalie di laboratorio ematologiche è risultato simile nel gruppo Prevymis e nel gruppo placebo dello studio P040. Un peggioramento dei valori di creatinina sierica a >1,8 mg/dl (grado 3 o 4) è comparso nel 4% dei soggetti con Prevymis e nello 0% dei soggetti con placebo.

Nella tabella seguente sono elencati valori anormali di laboratorio selezionati, riportati fino alla settimana 28 dopo il trapianto in pazienti con trapianto di rene dello studio P002.

Tabella 5: Valori anormali di laboratorio selezionati nello studio P002

Popolazione pediatrica HSCT

La sicurezza di Prevymis è stata valutata in uno studio clinico di fase 2b in aperto, a braccio singolo (P030) nel quale 63 soggetti di età compresa tra 2 mesi e 18 anni sono stati trattati con Prevymis fino alla settimana 14 post HSCT.

Gli effetti collaterali erano coerenti con quelli osservati negli adulti. L'effetto indesiderato segnalato più frequentemente è stato il vomito (17,5%). Ci sono state 2 interruzioni del trattamento a causa di effetti indesiderati (fibrillazione atriale e medicazione concomitante inferiore alla concentrazione terapeutica).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici di fase 1, 86 soggetti adulti sani hanno ricevuto dosi di Prevymis comprese tra 720 mg/giorno e 1440 mg/giorno per un periodo fino a 14 giorni. Il profilo delle reazioni avverse era simile a quello osservato con la dose clinica di 480 mg/giorno. Non esiste un antidoto specifico per l'eventualità di una posologia eccessiva di Prevymis. In caso di posologia eccessiva si raccomanda di monitorare strettamente il paziente per reazioni avverse. Può rendersi eventualmente necessario avviare una terapia sintomatica appropriata.

Non è noto se la dialisi rimuova in misura significativa Prevymis dalla circolazione sistemica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AX18

Meccanismo d'azione

Prevymis (letermovir) è un agente antivirale anti-CMV.

Letermovir inibisce il complesso terminasi del DNA del CMV, che è necessario per la replicazione virale. La caratterizzazione biochimica e la microscopia elettronica hanno mostrato che letermovir influenza la formazione di unità genomiche di lunghezza adeguata e interferisce con la maturazione del virione.

Farmacodinamica

Attività antivirale

Il valore EC₅₀ medio di letermovir rispetto a una serie di isolati clinici di CMV in un modello di infezione in coltura cellulare è risultato pari a 2,1 nM (intervallo da 0,7 nM a 6,1 nM; n=74).

Resistenza virale

In coltura cellulare

I geni UL51, UL56 e UL89 del CMV codificano per le subunità della terminasi del DNA del CMV. In coltura cellulare sono stati selezionati mutanti del CMV con sensibilità ridotta a letermovir, e le mutazioni corrispondono a pUL51 (P91S, A95V), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) e pUL89 (N320H, D344E). I valori EC₅₀ per i mutanti del CMV ricombinanti che esprimono queste sostituzioni sono da 1,6 a 9300 volte superiori al virus di riferimento wild-type.

Negli studi clinici

In uno studio di fase 2b per la valutazione di dosi di letermovir da 60, 120 o 240 mg/giorno o placebo per un periodo di massimo 84 giorni in 131 adulti riceventi HSCT è stato eseguito un sequenziamento del DNA di una regione selezionata di UL56 (amminoacidi da 231 a 369) su campioni prelevati da 12 soggetti trattati con letermovir, con fallimento della profilassi e per i quali erano disponibili campioni per l'analisi. In un soggetto (che aveva ricevuto 60 mg/giorno) era presente una variante genotipica (GV) resistente a letermovir (V236M).

In uno studio di fase 3 (P001) è stato eseguito un sequenziamento del DNA di intere regioni codificanti di UL56 e UL89 su campioni prelevati da 40 soggetti adulti trattati con letermovir della popolazione FAS, con fallimento della profilassi e per i quali erano disponibili campioni per l'analisi. In due soggetti sono state riscontrate in totale 2 sostituzioni associate a resistenza a letermovir, entrambe mappate in pUL56. Un soggetto presentava la sostituzione V236M, l'altro la sostituzione E237G. Un altro soggetto con DNA del CMV rilevabile a inizio studio (e quindi non incluso nella popolazione FAS) presentava sostituzioni in pUL56, C325W e R369T, che sono state rilevate dopo l'interruzione di letermovir.

In uno studio di fase 3 (P040) è stato condotto un sequenziamento del DNA di intere regioni codificanti di UL51, UL56 e UL89 su campioni prelevati da 32 soggetti adulti (indipendentemente dal gruppo di trattamento), che avevano manifestato insuccesso della profilassi o che avevano interrotto il trattamento prematuramente a causa di una viremia da CMV. Non si sono messe in evidenza sostituzioni associate a resistenza al letermovir al di sopra del limite del saggio validato del 5%.

In uno studio di fase 3 (P002) è stato condotto un sequenziamento del DNA di intere regioni codificanti di UL51, UL56 e UL89 su campioni prelevati da 52 soggetti adulti in trattamento con letermovir che avevano manifestato malattia da CMV o che avevano interrotto il trattamento prematuramente a causa di una viremia da CMV. Non si sono messe in evidenza sostituzioni associate a resistenza al letermovir al di sopra del limite del saggio validato del 5%.

In uno studio di fase 2b (P030) è stato condotto un sequenziamento del DNA di intere regioni codificanti di UL51, UL56 e UL89 su campioni da 10 soggetti pediatrici trattati con letermovir prelevati durante un controllo per la valutazione di un'infezione da CMV. In 2 soggetti sono state rilevate un totale di 2 sostituzioni associate alla resistenza a letermovir, entrambe mappate in pUL56. In un soggetto era presente la sostituzione C325W (riduzione di 9300 volte) e nell'altro la sostituzione R369S (riduzione di 38 volte).

Resistenza crociata

È improbabile che si manifesti resistenza crociata con medicamenti non appartenenti a questa classe. Letermovir è pienamente efficace contro popolazioni virali con sostituzioni che conferiscono resistenza agli inibitori della DNA polimerasi del CMV (ganciclovir, cidofovir e foscarnet). Un gruppo di ceppi di CMV ricombinante con sostituzioni che conferiscono resistenza a letermovir ha mostrato una risposta completa a cidofovir, foscarnet e ganciclovir, ad eccezione di un ceppo ricombinante con la sostituzione E237G in pUL56 che determina una riduzione di 2,1 volte della sensibilità a ganciclovir rispetto al wild-type.

Farmacogenomica

L'effetto di varianti genetiche nel gene OATP1B1, SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) e UGT1A1 (rs4148323 e varianti del promotore nella ripetizione TA) sulla farmacocinetica di letermovir è stato valutato in 299 partecipanti allo studio adulti. Non sono emersi effetti clinicamente rilevanti di queste varianti sull'esposizione a letermovir.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto sull'intervallo QTc di dosi di letermovir fino a 960 mg e.v. in 38 soggetti adulti sani è stato valutato in uno studio di cross-over a dose singola, a 4 fasi, randomizzato, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg per via orale). Dopo somministrazione della dose di 960 mg e.v., con concentrazioni plasmatiche circa 2 volte superiori alla dose di 480 mg e.v., letermovir non determina un prolungamento dell'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

Adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

Profilassi fino alla settimana 14 (~100 giorni) post-HSCT

Al fine di valutare la profilassi con letermovir come strategia di prevenzione dell'infezione o della malattia da CMV, l'efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di fase 3 (P001) multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] HSCT allogenico. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere letermovir o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per centro di sperimentazione e per rischio (alto vs basso) di riattivazione del CMV all'ingresso nello studio. La terapia con letermovir è stata avviata post-HSCT (giorno 0-28 post-HSCT) e continuata fino alla settimana 14 post-HSCT. Letermovir è stato somministrato per via orale o e.v. I pazienti sono stati monitorati fino alla settimana 24 post-HSCT per l'endpoint primario di efficacia; il follow-up è continuato fino alla settimana 48 post-HSCT.

Dei 565 pazienti trattati, 373 hanno ricevuto letermovir (di cui 99 hanno ricevuto almeno una dose e.v.) e 192 hanno ricevuto il placebo (di cui 48 hanno ricevuto almeno una dose e.v.). Il tempo mediano all'inizio del trattamento con letermovir era di 9 giorni dopo il trapianto. Nel 37% dei pazienti, l'attecchimento (engraftment) delle cellule staminali si era verificato a inizio studio. L'età mediana era pari a 54 anni (intervallo 18-78 anni). Al basale, il 50% dei soggetti seguiva una terapia mieloablativa, il 52% riceveva ciclosporina e il 42% tacrolimus. Le principali cause di trapianto erano la leucemia mieloide acuta (38%), la sindrome mieloblastica (15%) e il linfoma (13%). Al basale, il 12% dei pazienti è risultato positivo al test del DNA del CMV.

Al basale, il 31% dei pazienti era ad alto rischio di riattivazione, come definito da almeno uno dei seguenti criteri: HLA (antigene leucocitario umano) da donatore consanguineo (fratello o sorella) con almeno un mismatch in uno dei seguenti tre loci del gene HLA: HLA-A, -B o -DR, donatore aploidentico; donatore non consanguineo con almeno un mismatch in uno dei seguenti quattro loci del gene HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; impiego di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; impiego di innesti ex vivo con deplezione di cellule T; malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado 2 o superiore che ha richiesto corticosteroidi sistemici.

Infezione da CMV clinicamente significativa

L'endpoint primario di efficacia in P001 era rappresentato dall'insorgenza di infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 24 post-HSCT. Era definita infezione da CMV clinicamente significativa l'insorgenza di una malattia da CMV nell'organo bersaglio o l'avvio di una terapia pre-emptive (PET) a causa di una viremia da CMV documentata (tramite test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan di Roche).

Nell'analisi dell'endpoint primario, letermovir ha evidenziato un'efficacia superiore a placebo, come mostrato nella Tabella 6. La differenza stimata tra i trattamenti di -23,5% è risultata statisticamente significativa (valore p unilaterale <0,0001).

Tabella 6: P001: Risultati di efficacia nei riceventi HSCT (approccio NC=F, popolazione FAS)

Alla settimana 24 post-HSCT, il tasso di eventi Kaplan-Meier (KM) per l'infezione da CMV clinicamente significativa è risultato del 18,9% nel gruppo letermovir rispetto al 44,3% nel gruppo placebo (valore p nominale al test di log-rank stratificato bilaterale <0,0001) (cfr. Fig. 1). Nei pazienti trattati con letermovir, i seguenti fattori sono risultati associati a un'infezione da CMV clinicamente significativa nel periodo tra la settimana 14 e la settimana 24 post-HSCT:

·alto rischio di riattivazione del CMV a inizio studio,

·GVHD in atto, e

·uso di uno steroide in qualsiasi momento dopo la randomizzazione.

Figura 1: P001: Grafico di Kaplan-Meier del tempo all'insorgenza di un'infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 24 post-trapianto nei riceventi HSCT (popolazione FAS)

In termini di efficacia, letermovir è risultato significativamente più vantaggioso in tutti i sottogruppi, inclusi i seguenti:

·rischio alto o basso di riattivazione del CMV,

·terapie di condizionamento, e

·terapie concomitanti con immunosoppressori.

Mortalità

Il tasso di eventi KM per la mortalità globale nel gruppo letermovir rispetto al gruppo placebo è stato rispettivamente del 12,1% vs il 17,2% alla settimana 24 post-HSCT (valore p nominale al test log-rank stratificato bilaterale = 0,0401) e del 23,8% vs il 27,6% alla settimana 48 post-HSCT (valore p nominale al test log-rank stratificato bilaterale= 0,2117). Il tasso di eventi KM per la mortalità globale in base al sesso (uomini vs donne) alla settimana 24 post-HSCT è stato del 16,4% e del 6,6% nel gruppo letermovir e del 14,2% e del 25,4% nel gruppo placebo; questi tassi di eventi ripartiti per sesso devono essere interpretati con cautela dal momento che la randomizzazione non è stata stratificata in base al sesso, il che ha causato uno squilibrio nel rischio di mortalità specifico per sesso tra i gruppi di trattamento al basale.

Profilassi dalla settimana 14 (~100 giorni) alla settimana 28 (~200 giorni) post-HSCT

L'efficacia di un prolungamento della profilassi con letermovir dalla settimana 14 (~100 giorni) alla settimana 28 (~200 giorni) post-HSCT nei pazienti a rischio di infezione e malattia tardive da CMV è stata valutata in uno studio di fase 3 multicentrico, controllato con placebo e in doppio cieco (P040) in riceventi adulti CMV-sieropositivi [R+] di un HSCT allogenico. I soggetti idonei, che avevano concluso una profilassi con letermovir fino a circa 100 giorni post-HSCT, sono stati randomizzati (2:1) a ricevere letermovir o placebo dalla settimana 14 alla settimana 28 post-HSCT. I soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 480 mg di letermovir, adeguata a 240 mg in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina. Il medicamento in studio è stato somministrato per via orale o e.v. Un soggetto ha ricevuto letermovir e.v. per 2 giorni. I soggetti sono stati monitorati per l'endpoint primario di efficacia fino alla settimana 28 post-HSCT, proseguendo il follow-up al di fuori del trattamento fino alla settimana 48 post-HSCT.

Dei 218 soggetti trattati, 144 hanno ricevuto letermovir e 74 placebo. L'età media era di 55 anni (intervallo: da 20 a 74 anni). Le ragioni più comuni del trapianto sono state leucemia mieloide acuta (42%), leucemia linfatica acuta (15%) e sindrome mielodisplastica (11%).

All'entrata nello studio, tutti i soggetti presentavano fattori di rischio di infezione e malattia tardive da CMV; il 64% di essi presentava due o più fattori di rischio. Dei fattori di rischio facevano parte: HLA da donatore consanguineo (fratello o sorella) con almeno un mismatch in uno dei seguenti tre loci del gene HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore aploidentico; donatore non consanguineo con almeno un mismatch in uno dei seguenti quattro loci genici HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; impiego di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; impiego di innesti ex vivo con deplezione di cellule T; impiego di globulina anti-timocitaria; impiego di alemtuzumab; uso di prednisone (o equivalente) sistemico a una dose di ≥1 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Infezione da CMV clinicamente significativa

L'endpoint primario di efficacia dello studio P040 era la comparsa di un'infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 28 post-HSCT. Un'infezione da CMV clinicamente significativa è stata definita come la comparsa di una malattia da CMV con localizzazione d'organo o l'avvio di una PET a causa di una viremia da CMV documentata e delle condizioni cliniche del paziente. È stato utilizzato l'approccio Observed Failure (OF), secondo cui non sono stati considerati fallimenti i casi di soggetti che avevano interrotto prematuramente la partecipazione allo studio per qualsiasi motivo senza viremia o per i quali i dati mancavano in quel momento.

Il numero di soggetti usciti dallo studio prima della settimana 28 senza viremia è stato di 14 (9,7%) nel gruppo Prevymis e 0 nel gruppo placebo. Il numero di soggetti che nella finestra temporale per la visita della settimana 28 non avevano presentato alcun esito era di 3 (2,1%) nel gruppo Prevymis e di 4 (5,4%) nel gruppo placebo; nessuno di questi soggetti aveva presentato precedentemente una viremia.

I risultati di efficacia dello studio P040 sono riportati nella Tabella 7. I dati di efficacia sono risultati in favore del letermovir rispetto al placebo in tutti i sottogruppi basati su caratteristiche dei pazienti (età, sesso, appartenenza etnica) e fattori di rischio di infezione e malattia tardive da CMV con l'approccio OF.

Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio P040 nei riceventi HSCT a rischio di infezione e malattia tardive da CMV (approccio OF, popolazione FAS)

Il tempo all'infezione da CMV clinicamente significativa è riportato nella Figura 2.

Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier di P040 del tempo all'insorgenza di un'infezione da CMV clinicamente significativa dalla settimana 14 alla settimana 48 post-trapianto, nei riceventi HSCT a rischio di infezione e malattia tardiva da CMV (popolazione FAS)

LET = letermovir; PBO = placebo

Mortalità

Il tasso di mortalità globale nel braccio letermovir e nel braccio placebo è stato risp. del 2,1% e dell'1,4% alla settimana 28 post-HSCT (valore p nominale unilaterale=0,6244), e risp. dell'8,3% e dell'8,1% alla settimana 48 post-HSCT (valore p nominale unilaterale=0,5264).

Riceventi adulti CMV-sieronegativi di un trapianto di rene da donatore CMV-sieropositivo [D+/R-]

Per valutare la profilassi con letermovir come strategia preventiva delle malattie da CMV in riceventi di trapianto di rene, è stata valutata l'efficacia del letermovir in uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con principio attivo e di non inferiorità (P002) in riceventi adulti di trapianto renale ad alto rischio [D+/R-]. I soggetti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere letermovir o valganciclovir. Il letermovir è stato somministrato alla dose di 480 mg una volta al giorno (adeguata a 240 mg in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina). Il letermovir è stato somministrato assieme all'aciclovir. Il valganciclovir è stato somministrato contemporaneamente a un placebo di aciclovir. La randomizzazione è stata stratificata in base all'uso o al non uso di un'immunoterapia anti-linfocitaria intensamente citolitica durante l'induzione. La somministrazione del medicamento in studio è stata avviata tra il giorno 0 e il giorno 7 post-trapianto di rene e continuata fino alla settimana 28 (~200 giorni) post-trapianto. Il medicamento in studio è stato somministrato per via orale o e.v. Tre soggetti hanno ricevuto letermovir e.v. per una durata media di 1,7 giorni. I soggetti sono rimasti in osservazione fino alla settimana 52 post-trapianto.

Dei 589 soggetti trattati, 292 hanno ricevuto letermovir e 297 valganciclovir. L'età mediana era di 51 anni (intervallo: da 18 a 82 anni), con il 72% di maschi, l'84% di bianchi, il 2% di asiatici, il 9% di neri, il 17% di ispanici o latino-americani; il 60% dei soggetti ha ricevuto un rene da donatore deceduto. Le ragioni primarie più comuni per il trapianto sono state il rene policistico congenito (17%), l'ipertensione (16%) e il diabete o la nefropatia diabetica (14%).

Malattia da CMV

L'endpoint primario di efficacia dello studio P002 era la comparsa di una malattia da CMV (definita come malattia da CMV con localizzazione d'organo o sindrome da CMV, confermata da un comitato di valutazione indipendente) fino alla settimana 52 post-trapianto. È stato utilizzato l'approccio Observed Failure (OF), secondo cui non sono stati considerati fallimenti i soggetti che avevano interrotto prematuramente la partecipazione allo studio per qualsiasi motivo o per i quali i dati mancavano in quel momento.

Il numero di soggetti usciti dallo studio prima della settimana 52 è stato di 32 (11%) nel gruppo Prevymis e di 28 (9%) nel gruppo valganciclovir. Il numero di soggetti che nella finestra temporale per la visita della settimana 52 non avevano presentato alcun esito era di 24 (8%) nel gruppo Prevymis e di 25 (8%) nel gruppo valganciclovir.

I risultati di efficacia dello studio P002 sono riportati nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio P002 nei riceventi un trapianto di rene (approccio OF, popolazione FAS)

L'efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi, compresi sesso, età, etnia, regione e uso/non uso di immunoterapia anti-linfocitaria intensamente citolitica durante l'induzione.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

L'efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di fase 2b multicentrico, in aperto, a braccio singolo (P030) in pazienti pediatrici riceventi un HSCT allogenico. La terapia con il medicamento dello studio è stata avviata dopo HSCT (giorno 0–28 post-HSCT) e continuata fino alla settimana 14 post HSCT. Il medicamento dello studio è stato somministrato per via orale o per via endovenosa; la dose di letermovir dipendeva da età, peso corporeo e formulazione.

Dei 63 soggetti trattati, 8 avevano un'età compresa tra 0 e meno di 2 anni, 27 un'età compresa tra 2 e meno di 12 anni e 28 un'età compresa tra 12 e meno di 18 anni. L'età mediana era di 11 anni (intervallo: da 2 mesi a 17 anni), il peso mediano era di 32 kg (intervallo: da 5 a 95 kg), il 70% erano maschi, il 70% bianchi, il 14% asiatici, il 5% neri, il 22% ispanici o latino-americani. Al basale, l'87% dei soggetti riceveva una terapia mieloablativa, il 67% riceveva ciclosporina e il 27% tacrolimus. Le principali cause di trapianto erano la leucemia mieloide acuta (18%) e l'anemia aplastica (10%). Al basale, l'11% dei soggetti è risultato positivo al test del DNA del CMV.

Infezione da CMV clinicamente significativa

Gli endpoint di efficacia dello studio P030 erano secondari e includevano l'insorgenza di infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 24 post HSCT. Era definita infezione da CMV clinicamente significativa l'insorgenza di una malattia da CMV con localizzazione d'organo o l'avvio di una PET a causa di una viremia da CMV documentata e della condizione clinica del soggetto. Le analisi di efficacia erano basate su una popolazione che includeva 56 soggetti che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicamento dello studio e che al basale non avevano un DNA virale del CMV rilevabile. La percentuale di soggetti in cui si è verificato il fallimento della profilassi anti-CMV entro la settimana 24 post HSCT era del 25% (14 dei 56 soggetti). In 6 soggetti è stata avviata una PET a causa di una viremia da CMV e 8 soggetti hanno interrotto la partecipazione allo studio prima della settimana 24. Nessuno dei soggetti ha presentato una malattia da CMV con localizzazione d'organo.

Farmacocinetica

Introduzione generale

La farmacocinetica di letermovir è stata caratterizzata in seguito a somministrazione orale ed endovenosa a soggetti adulti sani e a soggetti adulti e pediatrici riceventi HSCT e dopo somministrazione orale in adulti riceventi trapianto di rene.

Soggetti adulti sani

Dopo somministrazione di dosi singole e multiple di 240 mg e 480 mg l'esposizione a letermovir con entrambe le vie di somministrazione (orale o e.v.) è aumentata in misura sovraproporzionale alla dose. Letermovir è stato assorbito rapidamente con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (T_max) da 1,5 a 3 ore, e le concentrazioni plasmatiche sono diminuite con andamento bifasico. Le medie geometriche dell'AUC e della C_max allo stato stazionario in soggetti sani con Prevymis 480 mg una volta al giorno per via orale sono state rispettivamente di 71 500 ng•h/ml e 13 000 ng/ml. Il profilo concentrazione plasmatica-tempo dopo l'assorbimento di letermovir a seguito di somministrazione orale ed endovenosa è risultato simile. Letermovir ha raggiunto lo stato stazionario (steady state) in 9-10 giorni, con un tasso di accumulo di 1,23 per l'AUC e di 1,09 per la C_max.

Adulti riceventi HSCT

L'AUC di letermovir è stata stimata mediante analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati dello studio di fase 3 (cfr. Tabella 9). La diversa esposizione nei singoli schemi terapeutici non è clinicamente rilevante; l'efficacia è risultata coerente in tutto l'intervallo di esposizione osservato nello studio P001.

Tabella 9: Valori dell'AUC (ng•h/ml) di letermovir negli adulti riceventi HSCT

Adulti riceventi trapianto di rene

L'AUC del letermovir è stata stimata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati di fase 3 (cfr. Tabella 10). L'efficacia si è mantenuta costante per tutto l'intervallo di esposizione osservato nello studio P002.

Tabella 10: Valori di AUC (ng•h/ml) del letermovir negli adulti riceventi trapianto di rene

Assorbimento

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, la biodisponibilità assoluta di letermovir in soggetti adulti sani nell'intervallo di dose da 240 mg a 480 mg è stata stimata a circa il 94%. Negli adulti riceventi HSCT, la biodisponibilità di letermovir è stata stimata a circa il 35%, quando Prevymis è stato somministrato alla dose di 480 mg una volta al giorno per via orale senza ciclosporina. La variabilità interindividuale della biodisponibilità è stata stimata a circa il 37%. Negli adulti riceventi trapianto di rene, la biodisponibilità del letermovir è stata stimata a circa il 60%, dopo somministrazione di 480 mg di Prevymis per via orale una volta al giorno senza ciclosporina.

Effetto della ciclosporina

Negli adulti riceventi HSCT, la somministrazione concomitante di ciclosporina ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letermovir. La biodisponibilità di letermovir è stata stimata a circa l'85%, quando Prevymis è stato somministrato alla dose di 240 mg una volta al giorno per via orale con ciclosporina. Se letermovir viene somministrato in concomitanza con ciclosporina, la dose raccomandata di Prevymis negli adulti riceventi HSCT e trapianto di rene, nei pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo di almeno 30 kg e negli adolescenti riceventi trapianto di rene con peso corporeo di almeno 40 kg è di 240 mg una volta al giorno. Se Prevymis viene somministrato in concomitanza con ciclosporina in pazienti pediatrici riceventi HSCT con peso corporeo inferiore a 30 kg, può essere necessario un aggiustamento della dose (cfr. sezione «Posologia/Impiego»).

Effetto del cibo

Rispetto allo stato a digiuno, la somministrazione orale di una singola dose da 480 mg di Prevymis con un pasto standard ad alto contenuto lipidico e calorico nei soggetti adulti sani non ha avuto alcun effetto sull'esposizione complessiva (AUC) e ha determinato un aumento delle concentrazioni di picco (C_max) di letermovir di circa il 30%. Prevymis può essere assunto per via orale con o senza cibo (cfr. sezione «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (steady state) in seguito a somministrazione endovenosa in adulti riceventi HSCT è stimato a 45,5 l.

In vitro, letermovir si lega fortemente alle proteine plasmatiche umane (98,7%). Nella valutazione in vitro, la distribuzione sangue/plasma di letermovir è pari a 0,56 ed è indipendente dall'intervallo di concentrazione (0,1-10 mg/l).

In studi preclinici sulla distribuzione, letermovir si è distribuito in organi e tessuti, con le concentrazioni più alte osservate nel tratto gastrointestinale, nel dotto biliare e nel fegato e concentrazioni basse nel cervello.

Metabolismo

La maggior parte dei componenti correlati al medicamento nel plasma è costituita dal composto progenitore immodificato (96,6%). Non sono stati rilevati metaboliti rilevanti nel plasma.

Le principali vie di escrezione di letermovir sono l'escrezione biliare e la glucuronidazione diretta. Il processo coinvolge i trasportatori della captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3, seguito dalla glucuronidazione catalizzata da UGT1A1/3.

Eliminazione

L'emivita terminale apparente media di letermovir dopo una dose e.v. di 480 mg di Prevymis in soggetti adulti sani è di circa 12 ore.

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, la CL allo stato stazionario di letermovir dopo somministrazione endovenosa ad adulti riceventi HSCT è approssimativamente pari a 4,84 l/h. La variabilità interindividuale della CL è stimata al 24,6%.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di letermovir radiomarcato, il 93,3% della radioattività è stato riscontrato nelle feci. La maggior parte del medicamento è stata escreta come composto progenitore immodificato nelle feci, con una piccola quantità (6% della dose) sotto forma di metabolita acil glucuronide. L'escrezione urinaria di letermovir è risultata trascurabile (<2% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non evidenziano differenze nella farmacocinetica di letermovir tra donne e uomini adulti.

Peso

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione di fase 1 negli adulti, l'AUC di letermovir in soggetti che pesano 80-100 kg è più bassa di circa il 18,7% rispetto a quelli che pesano 67 kg. Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in adulti riceventi trapianto di rene, si stima che l'AUC del letermovir nei soggetti di peso superiore a 80 kg sia del 26% inferiore a quella di soggetti di peso pari o inferiore a 80 kg. Queste alterazioni non sono clinicamente rilevanti.

Appartenenza etnica

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione negli adulti, l'AUC di letermovir in soggetti asiatici è più alta di circa il 33,2% rispetto a soggetti caucasici. Questa variazione non è clinicamente rilevante.

Disturbi della funzionalità epatica

In soggetti adulti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh classe B [CP-B], punteggio 7-9) e severo (Child-Pugh classe C [CP-C], punteggio 10-15), l'AUC di letermovir è risultata rispettivamente circa 1,6 e 3,8 volte più alta che in soggetti adulti sani. Le variazioni nell'esposizione a letermovir in soggetti adulti con compromissione epatica moderata non sono clinicamente rilevanti.

In pazienti con compromissione epatica severa o in pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o severa sono previsti aumenti clinicamente rilevanti dell'esposizione a letermovir.

Disturbi della funzionalità renale

Studio clinico in una popolazione con compromissione della funzionalità renale

In soggetti adulti con compromissione renale di grado moderato (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) e severo (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), l'AUC di letermovir è risultata rispettivamente circa 1,9 e 1,4 volte più alta che in soggetti adulti sani. Le variazioni nell'esposizione a letermovir dovute a una compromissione renale non sono clinicamente rilevanti. Non sono disponibili dati per pazienti con eGFR <10 ml/min/1,73 m² o per pazienti dializzati.

Post-trapianto di rene

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'AUC del letermovir nei soggetti adulti con disturbi della funzionalità renale lievi (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), moderati (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) e severi (15 ml/min ≤ CrCl < 30ml/min) è risultata rispettivamente all'incirca 1,1, 1,3 e 1,4 volte superiore a quella di soggetti adulti con una CrCl maggiore o uguale a 90 ml/min. Queste alterazioni non sono clinicamente rilevanti.

Pazienti anziani

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non indicano effetti dell'età sulla farmacocinetica di letermovir. Non è necessario adeguare la dose in funzione dell'età.

Bambini e adolescenti

L'AUC di letermovir in pazienti pediatrici riceventi HSCT è stata stimata mediante analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati dello studio di fase 2b (cfr. Tabella 11 e Tabella 12). Le esposizioni dei pazienti pediatrici riceventi HSCT nelle singole fasce di peso corporeo rientrano negli intervalli di esposizione raggiunti con le esposizioni di riferimento degli adulti riceventi HSCT (cfr. Tabella 9).

Tabella 11: Valori dell'AUC (ng•h/ml) di letermovir dopo somministrazione orale in pazienti pediatrici riceventi HSCT

Tabella 12: Valori dell'AUC (ng•h/ml) di letermovir dopo somministrazione endovenosa in pazienti pediatrici riceventi HSCT

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine

Nei ratti è stata osservata tossicità testicolare a esposizioni sistemiche (AUC) ≥3 volte l'esposizione umana alla dose umana raccomandata (RHD). Questa tossicità era caratterizzata da degenerazione dei tubuli seminiferi, oligospermia e detriti cellulari negli epididimi, con riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) per la tossicità testicolare nei ratti è stato osservato a esposizioni (AUC) simili a quelle nell'uomo alla RHD. Questa tossicità testicolare sembra essere specie-specifica; nei topi e nelle scimmie non è stata osservata tossicità testicolare alle dosi massime studiate, con esposizioni rispettivamente fino a 4 e 2 volte l'AUC alla RHD. La rilevanza per l'essere umano non è nota.

Ad eccezione della vacuolizzazione, osservata a livello renale in ratti cui è stato somministrato letermovir e.v. in una formulazione contenente 1500 mg/kg/giorno dell'eccipiente idrossipropilbetadex, una ciclodestrina, in studi sul ratto e sulla scimmia con somministrazione orale ed endovenosa il profilo di tossicità di letermovir è risultato generalmente simile. È noto che nei ratti l'idrossipropilbetadex può causare vacuolizzazione a livello renale quando somministrato a dosi superiori a 50 mg/kg/giorno.

Genotossicità

Letermovir non ha mostrato caratteristiche di genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo, tra cui test di mutagenesi microbica, di aberrazioni cromosomiche in cellule CHO e in un test del micronucleo murino in vivo.

Cancerogenicità

Uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità orale su topi transgenici RasH2 (Tg.RasH2) non ha mostrato segni di tumorigenesi rilevante per l'essere umano fino alle dosi più elevate testate, 150 mg/kg/giorno e 300 mg/kg/giorno, risp. nei maschi e nelle femmine (esposizioni che corrispondevano o erano superiori all'esposizione umana alla dose terapeutica).

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale nel ratto, letermovir non ha evidenziato effetti sulla fertilità femminile alla dose massima studiata di 240 mg/kg/giorno (circa 5 volte l'AUC nell'uomo alla RHD). Nei ratti maschi sono state osservate ridotta concentrazione spermatica, ridotta motilità spermatica e ridotta fertilità a esposizioni sistemiche ≥3 volte l'AUC nell'uomo alla RHD (cfr. Tossicità a lungo termine).

Letermovir è stato somministrato per via orale a femmine gravide di ratto a dosi di 0, 10, 50 o 250 mg/kg/giorno nei giorni di gestazione 6-17. Con la somministrazione di 250 mg/kg/giorno (circa 11 volte l'AUC alla RHD) è stata osservata tossicità materna (compresa una diminuzione dell'aumento di peso corporeo); nella prole sono stati osservati una riduzione del peso fetale con ossificazione ritardata, feti con lieve edematosi e un'aumentata incidenza di cordoni ombelicali corti e alterazioni nonché malformazioni di vertebre, costole e pelvi. A dosi fino a 50 mg/kg/giorno (circa 2,5 volte l'AUC alla RHD) non è stato osservato alcun effetto sulla madre o sullo sviluppo.

Letermovir è stato somministrato per via orale a coniglie gravide a dosi di 0, 25, 75 o 225 mg/kg/giorno nei giorni di gestazione 6-20. A una dose di 225 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'AUC alla RHD) è stata riscontrata tossicità materna (inclusi mortalità e aborti); nella prole è stata osservata un'aumentata incidenza di malformazioni e alterazioni di vertebre e costole. Alla dose di 75 mg/kg/giorno (inferiore all'AUC alla RHD) non sono stati riscontrati effetti materni o sullo sviluppo.

Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale su femmine gravide di ratto, letermovir è stato somministrato (per via orale) a dosi di 0, 10, 45 o 180 mg/kg al giorno (fino a circa 2 volte l'AUC alla RHD) e non è stata osservata tossicità per lo sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Medicamenti incompatibili

Prevymis concentrato per soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con amiodarone cloridrato, amfotericina B (liposomiale), aztreonam, cefepime cloridrato, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem cloridrato, filgrastim, gentamicina solfato, levofloxacina, linezolid, lorazepam, midazolam HCl, micofenolato mofetile cloridrato, ondansetron, palonosetron.

Materiali per sacche per infusione e set per infusione incompatibili

Prevymis è incompatibile con plastificanti in dietilesilftalato (DEHP) e con le linee dei set per infusione contenenti poliuretano.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

Diluenti compatibili

Prevymis concentrato per soluzione per infusione è compatibile con soluzioni di cloruro di sodio allo 0,9% e di destrosio al 5%.

Medicamenti compatibili

È stato condotto uno studio per valutare la compatibilità fisica di Prevymis concentrato per soluzione per infusione con medicamenti iniettabili. La compatibilità è stata determinata sulla base di osservazioni visive, torbidità e misurazione delle particelle. I medicamenti compatibili sono elencati di seguito.

Ad eccezione dei preparati riportati di seguito, Prevymis non deve essere somministrato nella stessa linea endovenosa (o cannula) contemporaneamente ad altri medicamenti o combinazioni di diluenti.

I seguenti medicamenti compatibili^† possono essere somministrati insieme a Prevymis concentrato per soluzione per infusione solo se entrambi i medicamenti vengono preparati in cloruro di sodio allo 0,9% e somministrati tramite connettori a Y conformemente alle istruzioni approvate della rispettiva Informazione professionale.

Globulina antitimocita, caspofungina, daptomicina, fentanil citrato, fluconazolo, furosemide, insulina umana, magnesio solfato, metotrexato, micafungina.

^† Questi preparati iniettabili sono disponibili in Svizzera.

I seguenti medicamenti compatibili^† possono essere somministrati insieme a Prevymis concentrato per soluzione per infusione solo se entrambi i medicamenti vengono preparati in destrosio al 5% e somministrati tramite connettori a Y conformemente alle istruzioni approvate della rispettiva Informazione professionale.

Amfotericina B (complesso lipidico)*, anidulafungina, cefazolina sodica, ceftarolina, ceftriaxone sodico, ganciclovir sodico, morfina solfato, noradrenalina bitartrato, pantoprazolo sodico, potassio cloruro, fosfato di potassio, tacrolimus, telavancina, tigeciclina.

^† Questi preparati iniettabili sono disponibili in Svizzera.

* L'amfotericina B (complesso lipidico) è compatibile con Prevymis. Per contro, l'amfotericina B (liposomiale) non è compatibile (cfr. Medicamenti incompatibili).

Materiali per sacche per infusione e set per infusione compatibili

Prevymis è compatibile con i seguenti materiali per sacche per infusione e set per infusione. Non si devono usare materiali per sacche per infusione o set per infusione non indicati di seguito.

Materiali per sacche per infusione

Cloruro di polivinile (PVC), etilene vinil acetato (EVA) e poliolefine (polipropilene e polietilene).

Materiali per set per infusione

PVC, polietilene (PE), polibutadiene (PBD), gomma siliconica (SR), copolimero stirene-butadiene (SBC), copolimero stirene-butadiene-stirene (SBS), polistirene (PS).

Plastificanti

Tri-ottil trimellitato (TOTM), butilbenzilftalato (BBP).

Cateteri

Poliuretano radiopaco.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

I flaconcini di Prevymis sono esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato deve essere smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare le compresse rivestite con film nella confezione originale (blister) per proteggerle dall'umidità.

Conservare Prevymis granulato nella bustina originale fino al momento dell'uso.

Conservare i flaconcini con Prevymis concentrato per soluzione per infusione nella scatola originale per proteggerli dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione del granulato

Prevymis granulato viene somministrato per via orale, miscelato con cibo morbido, o mediante sondino nasogastrico (sondino NG) o sondino per gastrostomia (sondino G).

Preparazione e somministrazione del granulato miscelato con cibo morbido

Per maggiori informazioni sulla preparazione e somministrazione di Prevymis granulato miscelato con cibo morbido vedere le Istruzioni per l'uso.

·Non frantumare o masticare Prevymis granulato.

·Distribuire Prevymis granulato su 1 -3 cucchiaini di cibo morbido a temperatura ambiente o inferiore. Non utilizzare cibo caldo. Esempi di cibo morbido: purea di mele o yogurt.

·Miscelare Prevymis granulato con il cibo morbido.

·Somministrare l'intera miscela entro 10 minuti dalla miscelazione di Prevymis granulato con il cibo morbido.

Preparazione e somministrazione mediante sondino NG o sondino G

Per maggiori informazioni sulla preparazione e somministrazione di Prevymis granulato mediante sondino NG o sondino G vedere le Istruzioni per l'uso nonché la Tabella 13 (sondino NG) e la Tabella 14 (sondino G).

·Versare il volume iniziale di liquido a temperatura ambiente (latte, succo di mela, latte artificiale o acqua) in un bicchierino per medicamenti utilizzando la siringa. Non miscelare Prevymis granulato con acqua se si somministra mediante un sondino G. Non miscelare Prevymis granulato con liquido caldo o refrigerato.

·Versare Prevymis granulato nel liquido contenuto nel bicchierino per medicamenti.

·Attendere 10 minuti. Non agitare o ruotare il bicchierino per medicamenti. Prevymis granulato non si scioglie, ma si disgrega o si frammenta.

·Mescolare la miscela con la siringa. Somministrare l'intera miscela utilizzando la siringa e il sondino NG o il sondino G.

·Versare il volume di lavaggio del liquido a temperatura ambiente (latte, succo di mela, latte artificiale o acqua) nel bicchierino per medicamenti utilizzando la siringa. Non sciacquare il bicchierino per medicamenti con acqua se si somministra Prevymis mediante un sondino G.

·Mescolare la miscela con la siringa. Somministrare l'intera miscela di lavaggio utilizzando la siringa e il sondino NG o il sondino G.

·Sciacquare il sondino NG o il sondino G con il volume di acqua raccomandato dal produttore.

Tabella 13: Raccomandazioni per la somministrazione di Prevymis granulato mediante sondino NG

Tabelle 14: Raccomandazioni per la somministrazione di Prevymis granulato mediante sondino G

Preparazione e somministrazione della soluzione endovenosa

Prevymis concentrato per soluzione per infusione viene fornito in flaconcini monodose da 30 ml che contengono 240 mg (12 ml per flaconcino) o 480 mg (24 ml per flaconcino).

Preparazione

·Prevymis deve essere diluito prima dell'uso endovenoso (e.v.).

·Prima della diluizione, esaminare il contenuto del flaconcino per escludere la presenza di particelle e alterazioni cromatiche. Prevymis concentrato per soluzione per infusione è una soluzione limpida, incolore e può contenere poche piccole particelle traslucide o bianche correlate al prodotto.

·Non utilizzare il flaconcino se la soluzione è opaca, presenta alterazioni cromatiche o contiene altro materiale diverso da poche piccole particelle traslucide o bianche.

·Non utilizzare Prevymis concentrato per soluzione per infusione con sacche per infusione e set per infusione contenenti poliuretano o il plastificante dietilesilftalato (DEHP). I materiali privi di ftalati sono anche privi di DEHP.

·Non agitare il flaconcino di Prevymis.

·Per la dose da 480 mg o da 240 mg aggiungere un flaconcino monodose di Prevymis concentrato per soluzione per infusione a una sacca per infusione da 250 ml preriempita con cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% e miscelare delicatamente la sacca. Non agitare.

·Per la dose da 120 mg o da 60 mg preparare Prevymis concentrato per soluzione per infusione conformemente a quanto riportato nella seguente Tabella 15 con cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% e miscelare delicatamente la sacca. Non agitare.

·Per la dose da 40 mg preparare Prevymis concentrato per soluzione per infusione conformemente a quanto riportato nella seguente Tabella 16 con cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% e miscelare delicatamente la sacca. Non agitare.

Tabella 15: Preparazione di Prevymis soluzione endovenosa per la dose da 120 mg o da 60 mg

Tabella 16: Preparazione di Prevymis soluzione endovenosa per la dose da 40 mg

·Una volta diluita, la soluzione di Prevymis è limpida e presenta un colore variabile da incolore a giallo. Variazioni cromatiche entro questa gamma non compromettono la qualità del prodotto. Prima della somministrazione, la soluzione diluita deve essere esaminata visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.

·Gettare la soluzione diluita se è opaca, presenta alterazioni cromatiche o contiene altro materiale diverso da poche piccole particelle traslucide o bianche.

Conservazione della soluzione diluita

·Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita, che non contiene conservanti, dovrebbe essere utilizzata immediatamente.

·La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 25 °C e per 48 ore a una temperatura di 2-8 °C.

·Questo intervallo comprende la conservazione della soluzione diluita nella sacca per infusione e la durata dell'infusione.

Somministrazione

·La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un filtro in linea sterile in PES da 0,2 μm o 0,22 μm.

·Non somministrare la soluzione diluita mediante un filtro diverso da un filtro in linea sterile in PES da 0,2 o 0,22 μm.

·Somministrare solo come infusione endovenosa. Non somministrare mediante infusione rapida o bolo endovenosi.

·Dopo la diluizione, somministrare Prevymis mediante infusione endovenosa tramite catetere venoso periferico o centrale per una durata complessiva di circa 60 minuti. Somministrare l'intero contenuto della sacca per infusione.

Numero dell'omologazione

66652, 66653, 69867 (Swissmedic).

Confezioni

Prevymis 240 mg compressa rivestita con film: 28 compresse rivestite con film in confezioni blister di alluminio perforato. (A)

Prevymis 480 mg compressa rivestita con film: 28 compresse rivestite con film in confezioni blister di alluminio perforato. (A)

Prevymis 20 mg granulato in bustina: ogni scatola contiene 30 bustine. (A)

Prevymis 120 mg granulato in bustina: ogni scatola contiene 30 bustine. (A)

Prevymis 12 ml (240 mg) concentrato per soluzione per infusione: ogni scatola contiene 1 flaconcino. (A)

Prevymis 24 ml (480 mg) concentrato per soluzione per infusione: ogni scatola contiene 1 flaconcino. (A)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Febbraio 2025

CCDS-MK8228-MF-032024/RCN000026329CH