Enflonsia®▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave. Voir rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
Enflonsia®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Composition
Principes actifs
Clesrovimab (anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1K), produit dans des cellules ovariennes recombinantes de hamster chinois (CHO)).
Excipients
Saccharose, chlorhydrate de L-arginine, monochlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, polysorbate 80 (E433) et eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en seringue préremplie pour administration intramusculaire.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.
Chaque seringue préremplie contient 105 mg de clesrovimab dans 0,7 ml.
Indications/Possibilités d’emploi
Enflonsia est utilisé pour la prophylaxie des affections des voies respiratoires inférieures causées par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez les nouveau-nés et nourrissons nés avant ou pendant leur première saison de VRS.
Enflonsia doit être administré conformément aux recommandations officielles.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Nouveau-nés et nourrissons: Première saison de VRS
La dose recommandée est de 105 mg administrée sous forme d'une injection intramusculaire (i.m.) unique de 0,7 ml.
Chez les nouveau-nés et nourrissons nés pendant la saison du VRS, Enflonsia doit être administré dès la naissance.
Chez les nourrissons nés en dehors de la saison du VRS, Enflonsia doit être administré une fois avant le début de leur première saison de VRS, en tenant compte de la durée de protection conférée par Enflonsia (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
La posologie chez les nourrissons ayant un poids corporel < 1,1 kg et un âge post-menstruel (âge gestationnel [AG] à la naissance plus âge chronologique) inférieur à 31 semaines repose sur une extrapolation, aucune donnée clinique n'étant disponible.
Des données limitées sont disponibles chez les nourrissons nés extrêmement prématurés (âge gestationnel < 29 semaines) dont l'âge chronologique est inférieur à 8 semaines.
Chez les nourrissons < 1,1 kg, une exposition plus élevée est attendue par rapport aux nourrissons de poids supérieur. Les bénéfices et les risques de l'administration du clesrovimab chez les nourrissons < 1,1 kg doivent être soigneusement évalués.
Nourrissons soumis à une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle
Chez les nourrissons qui subissent une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle au cours de la première saison de VRS, une dose supplémentaire de 105 mg est recommandée dès que le nourrisson est stabilisé après l'intervention, afin de garantir des concentrations sériques adéquates de clesrovimab.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Enflonsia chez les enfants de plus de 12 mois n'ont pas été établies.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot à chaque administration.
Mode d'administration
Uniquement pour administration intramusculaire.
Le médicament doit être administré par un professionnel de santé par voie intramusculaire dans la région antéro-latérale de la cuisse. Il ne doit pas être injecté dans la région fessière ni dans des zones où un tronc nerveux important et/ou un vaisseau sanguin pourrait se trouver.
Pour les instructions relatives à la manipulation et à l'administration, voir rubrique «Remarques particulières».
Contre-indications
Enflonsia est contre-indiqué chez les nourrissons ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, à l'un des composants d'Enflonsia (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Composition»).
Mises en garde et précautions
Hypersensibilité, y compris anaphylaxie
Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris anaphylaxie, ont été observées avec d'autres anticorps monoclonaux humains de type immunoglobuline G1 (IgG1). En cas de signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie, un traitement médicamenteux approprié et/ou une thérapie de soutien doit être instauré.
Utilisation chez des personnes présentant des troubles de la coagulation cliniquement pertinents
Comme pour toutes les injections intramusculaires, Enflonsia doit être administré avec prudence chez les nourrissons atteints de thrombopénie, de toute forme de trouble de la coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.
Effet protecteur
Enflonsia ne peut pas protéger toutes les personnes qui reçoivent cet anticorps monoclonal contre une affection des voies respiratoires inférieures causée par le virus respiratoire syncytial.
Interactions
Étant donné que le clesrovimab est éliminé par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.
Cependant, aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
Interférence avec les tests RT-PCR ou les tests rapides antigéniques pour le diagnostic du VRS
Enflonsia peut interférer avec certains tests diagnostiques du VRS basés sur des méthodes immunologiques (c.-à-d. tests rapides antigéniques), comme cela a été observé dans des études de laboratoire. Il est recommandé de confirmer le diagnostic au moyen d'un test de réaction de polymérase en chaine par transcriptase inverse (RT-PCR) lorsque les résultats du test rapide antigénique sont négatifs et les observations cliniques correspondent à une infection par le VRS. Enflonsia n'interfère pas avec les tests diagnostiques RT-PCR.
Administration concomitante avec des vaccins et des produits immunoglobuliniques destinés aux enfants
Enflonsia peut être administré en même temps que des vaccins pédiatriques. Étant donné qu'il s'agit d'un anticorps monoclonal destiné à l'immunisation passive spécifique contre le VRS, il ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire active aux vaccins administrés simultanément.
Dans les études cliniques où Enflonsia a été administré en même temps que les vaccins pédiatriques de routine, le profil de sécurité observé lors de l'administration concomitante était généralement comparable à celui observé lors de l'administration isolée d'Enflonsia ou des vaccins pédiatriques.
Lorsqu'Enflonsia est administré en même temps que des vaccins injectables, l'injection doit être réalisée avec une seringue distincte et en un site d'injection différent. Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins ou médicaments dans la même seringue ou le même flacon (voir rubrique «Incompatibilités»).
Il n'existe pas de données concernant le remplacement du palivizumab par le clesrovimab lorsque le traitement prophylactique pour la saison du VRS a été initié avec le palivizumab.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Sans objet.
Allaitement
Sans objet.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Sans objet.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient un érythème au site d'injection (4,4%) et un gonflement au site d'injection (3,2%), relevés quotidiennement dans les 5 jours suivant l'administration de la dose. De plus, une éruption cutanée a été rapportée chez 2,3% des participants dans les 14 jours suivant l'administration de la dose. La majorité (> 96%) des effets indésirables étaient légers ou modérés.
Liste des effets indésirables
La sécurité a été étudiée chez 2854 nourrissons ayant reçu Enflonsia dans des études cliniques de phase 2b/3 et de phase 3 (protocole 004 et protocole 007, respectivement) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Nouveau-nés et nourrissons entrant dans leur première saison de VRS (protocole 004)
Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés chez 2409 nourrissons prématurés et nés à terme (âge gestationnel [AG] ≥29 semaines) ayant reçu Enflonsia.
Les effets indésirables signalés après l'administration d'Enflonsia sont présentés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes | Effet indésirable | Fréquence |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption* | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Érythème au site d'injection† | Fréquent |
Gonflement au site d'injection† | Fréquent |
*Éruption était utilisée comme terme de regroupement pour les termes préférés (Preferred Terms) suivants: éruption, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, éruption maculo-papuleuse, éruption bulleuse, dermatite allergique et éruption médicamenteuse
†Sollicité du jour 1 au jour 5 après l'administration de la dose
Nourrissons présentant un risque accru de maladie grave due au VRS entrant dans leur première saison de VRS (protocole 007)
La sécurité a été étudiée chez 895 nourrissons présentant un risque accru de maladie grave due au VRS. Les participants ont reçu soit Enflonsia (N = 445), soit du palivizumab (N = 450). Parmi les 445 participants ayant reçu Enflonsia, 175 présentaient une maladie pulmonaire chronique (CLD) du prématuré ou une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (CHD), et 270 étaient nés modérément ou très prématurés (AG ≤35 semaines) sans CLD du prématuré ni CHD.
Le profil de sécurité d'Enflonsia chez les nourrissons présentant un risque accru de maladie grave due au VRS entrant dans leur première saison de VRS est généralement comparable à celui du palivizumab et concorde avec le profil de sécurité d'Enflonsia observé chez les nourrissons dans le protocole 004.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Les expériences avec un surdosage d'Enflonsia sont limitées. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'Enflonsia. En cas de surdosage, la personne doit être surveillée quant à l'apparition d'effets indésirables et recevoir un traitement symptomatique si nécessaire.
Propriétés/Effets
Code ATC
J06BD10
Mécanisme d'action
Le clesrovimab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), neutralisant le VRS, avec une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc, qui augmente la liaison au récepteur Fc néonatal, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie sérique. Le clesrovimab confère une immunité passive en ciblant la protéine de fusion (F) située sur la membrane externe du VRS, afin d'empêcher la pénétration du virus dans les cellules.
Le clesrovimab se lie à un épitope conservé du site antigénique IV de la protéine de fusion F. Le clesrovimab se lie à la glycoprotéine F en conformation préfusion et à la glycoprotéine F en conformation postfusion du VRS, avec des constantes de dissociation à l'équilibre (KD) de 71 pM et 480 pM respectivement.
Pharmacodynamique
Le titre des anticorps sériques neutralisant le VRS est corrélé à la concentration sérique de clesrovimab. Après administration intramusculaire de clesrovimab à des nourrissons, les titres d'anticorps neutralisant le VRS dans le sérum d'un nourrisson de 5 kg ont été estimés environ 7 fois supérieurs à la valeur initiale 4 heures après l'administration de la dose de clesrovimab, et les titres maximaux ont été atteints après environ 7 jours.
Activité antivirale
À l'aide d'un test de neutralisation d'infection in vitro, l'efficacité du clesrovimab contre les souches A et B de VRS a été déterminée en utilisant des cellules HEp-2. En laboratoire, le clesrovimab a neutralisé les souches A et B de VRS avec une CI50 ± ET de 6,0 ± 4,3 ng/ml et 3,0 ± 2,0 ng/ml respectivement. Le clesrovimab a été évalué pour sa capacité à neutraliser 47 isolats cliniques de VRS au moyen d'un test in vitro similaire. Les valeurs de CI50 se situaient entre 0,18 ng/ml et 11,11 ng/ml pour la souche VRS A, et entre 0,58 ng/ml et 29,65 ng/ml pour la souche VRS B. Le panel d'isolats cliniques représentait un large éventail de VRS cliniques isolés entre 1987 et 2016. Les isolats cliniques plus récents (VRS A et VRS B) des années 2016 à 2021 ont été neutralisés par le clesrovimab avec une efficacité comparable à celle observée pour les souches de référence du VRS.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Après des séries d'infections de cultures cellulaires avec la souche VRS A ou VRS B, des mutants viraux résistants aux anticorps monoclonaux (MARM) ont été identifiés. Après 6 passages, quatre MARM du VRS de souche A ont été générés pour le clesrovimab. Les 4 virus MARM ont ensuite été soumis à 3 passages supplémentaires avant d'être caractérisés. Les quatre MARM de la souche VRS A ont été séquencés et il a été constaté qu'ils présentaient des mutations dans la région de l'épitope de liaison rapportée pour le clesrovimab (G446E, S443P et K445N, S443P et G446E, ou S443P). Un test in vitro a confirmé que le clesrovimab n'était pas en mesure de neutraliser les 4 MARM. Un MARM de la souche VRS B a été identifié après 9 passages d'une série d'infections. Il a été constaté que ce MARM de la souche VRS B présentait une mutation dans la région de l'épitope de liaison rapportée pour le clesrovimab, S443P.
Dans les études de surveillance
Dans les séquences de la base de données GenBank, l'épitope de liaison du VRS pour le clesrovimab était hautement conservé (99,8%). Treize (13) variantes de l'épitope du clesrovimab ont été identifiées, dont la plus fréquente, I432T, présente dans 5 échantillons de VRS A et 1 échantillon de VRS B (0,04%), qui a réduit l'activité de neutralisation du clesrovimab d'un facteur de 4 (VRS A) et d'un facteur de 1,6 (VRS B). Deux MARM de la souche VRS A avec une mutation en position 446 (G446E) ont été identifiés. Cette mutation a été retrouvée dans 3 séquences du variant VRS A F (0,02%) dans la base de données GenBank.
La cinétique de croissance virale a été évaluée sur des cellules HEp-2 pour la variante de la souche VRS A portant la substitution associée à la résistance G446E, et les données indiquent une cinétique de croissance in vitro plus lente par rapport à la souche de laboratoire VRS A de type sauvage.
Dans une étude mondiale de surveillance menée entre 2019 et 2023 dans 8 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud, le site de liaison du clesrovimab était hautement conservé (100%) dans 555 échantillons cliniques VRS-positifs séquencés: 300 VRS A (54%) et 255 VRS B (46%) provenant de personnes d'âges variés.
Dans les études cliniques
L'analyse du phénotype viral dans des prélèvements nasaux VRS-positifs a montré que la majorité des substitutions au site de liaison du clesrovimab (IV) concernaient le résidu G446, conduisant aux substitutions suivantes: G446E, G446R ou G446W (VRS A) et G446E ou G446R (VRS B). À une fréquence allélique (VAF) ≥10%, dans le protocole 004 les substitutions G446E, G446R et G446W ont été observées dans le groupe clesrovimab et 1 substitution (K433T) dans le groupe placebo. Toutes les substitutions mentionnées ci-dessus sont survenues avec une fréquence de population <1%. Dans le protocole 007 les substitutions suivantes ont été observées à ≥10% VAF: G446W (VRS A) ainsi que G446E et G446R (VRS B) dans le groupe clesrovimab. Trois substitutions associées à une résistance ont été identifiées durant la période d'efficacité de 180 jours: G446E et G446W entraînent une perte de sensibilité au clesrovimab d'un facteur de > 2,941 (VRS A) et de > 1,299 (VRS B), et G446R entraîne une perte de sensibilité au clesrovimab d'un facteur de > 1,563 (VRS A) (VRS B non évalué). Dans le protocole 004 il y a eu un cas d'hospitalisation liée au VRS (VRS A) avec la substitution G446W, et dans le protocole 007 il y a eu un cas de MALRI sévère liée au VRS (VRS B) et hospitalisation avec la substitution G446R durant la période d'efficacité de 150 jours.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée n'a été observée pour les variants du VRS présentant des substitutions associées à une résistance au palivizumab ou au nirsevimab, identifiées dans des tests de neutralisation en culture cellulaire.
Le clesrovimab n'a pas perdu d'activité contre des isolats cliniques de VRS A ou VRS B portant la substitution N262Y associée à une résistance au palivizumab, ni contre la souche VRS B recombinante portant les substitutions associées à une résistance au nirsevimab N208S, I64T+K68E ou I64T+K68E+I206M+Q209R, observées dans des études cliniques avec le nirsevimab. Toutes les substitutions associées à une résistance au nirsevimab n'ont toutefois pas été étudiées quant à une résistance croisée avec le clesrovimab.
Le nirsevimab comme le palivizumab ont neutralisé des variants de VRS A et VRS B présentant en culture cellulaire les substitutions G446E ou G446W, associées à une résistance au clesrovimab.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Enflonsia ont été étudiées chez des nourrissons prématurés et nés à terme dans deux études cliniques, protocole 004 et protocole 007.
Efficacité contre les MALRI liées au VRS et les hospitalisations chez les nouveau-nés et nourrissons avec AG ≥29 semaines entrant dans leur première saison de VRS (protocole 004)
Le protocole 004 était une étude de phase 2b/3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée dans plusieurs centres répartis dans 22 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud, visant à évaluer l'efficacité d'Enflonsia chez les grands prématurés et les prématurés modérés (AG ≥29 à < 35 semaines), ainsi que chez les prématurés tardifs et les nouveau-nés à terme (AG ≥35 semaines). Dans cette étude, l'efficacité d'Enflonsia dans la prévention des maladies liées au VRS a été évaluée. Les participants ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu une dose de 105 mg d'Enflonsia (n = 2412, dont 422 grands prématurés et prématurés modérés) ou une solution saline comme placebo (n = 1202, dont 209 grands prématurés et prématurés modérés), par injection intramusculaire.
Parmi les participants ayant reçu Enflonsia ou une solution saline comme placebo, l'âge médian des nourrissons était de 3,1 mois (plage: 0 à 12 mois); 79,9% avaient moins de 6 mois; 15,9% avaient entre 6 et moins de 9 mois; 4,2% avaient au moins 9 mois; et 51,1% étaient de sexe masculin. Parmi ces participants, 17,5% avaient un âge gestationnel (AG) d'au moins 29 semaines et de moins de 35 semaines, et 82,5% un AG d'au moins 35 semaines. La répartition ethnique était la suivante: 45,2% étaient blancs; 26,6% asiatiques; 13,8% noirs ou afro-américains; 12,2% multiethniques; 1,9% Amérindiens ou autochtones d'Alaska; 28,1% d'origine hispanique ou latino-américaine.
Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une infection des voies respiratoires inférieures liée au VRS nécessitant une prise en charge médicale (MALRI), caractérisée par une toux ou des difficultés respiratoires et par ≥1 indicateur d'infection des voies respiratoires inférieures (LRI) (sibilances, râles/crépitements pulmonaires) ou de sévérité (tirage/retrait de la paroi thoracique, hypoxémie, tachypnée, déshydratation due aux symptômes respiratoires), jusqu'à 150 jours après l'administration. «Prise en charge médicale» (MA) incluait toutes les consultations auprès d'un professionnel de santé dans des environnements tels qu'une clinique ambulatoire, un centre d'investigation clinique, un service d'urgence, un centre de soins d'urgence et/ou un hôpital. Le critère statistique de succès était défini par une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de l'efficacité supérieure à 25%.
Les hospitalisations liées au VRS jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose ont été étudiées comme critères d'évaluation secondaires. Pour les hospitalisations liées au VRS jusqu'à 150 jours, le critère statistique de succès était défini par une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de l'efficacité supérieure à 0%.
Pour les critères d'efficacité, un prélèvement nasopharyngé (NP) VRS-positif par RT-PCR était requis.
Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité concernant les maladies liées au VRS chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, du jour 1 au jour 150 après l'administration de la dose.
Tableau 2: Incidence des maladies liées au VRS chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, du jour 1 au jour 150 après l'administration de la dose (protocole 004)
Critère d'évaluation associé au VRS | Enflonsia (n = 2398) | Placebo (n = 1201) | Efficacité estimée (%) (IC à 95%)* (valeur p unilatérale) |
Nombre de cas | Taux d'incidence sur 5 mois | Nombre de cas | Taux d'incidence sur 5 mois |
MALRI (avec ≥1 indicateur de LRI ou de sévérité) | 60 | 0,026 | 74 | 0,065 | 60,4% (44,1; 71,9) (p < 0,001) |
Hospitalisation | 9 | 0,004 | 28 | 0,024 | 84,2% (66,6; 92,6) (p < 0,001) |
n = nombre dans la population du Full Analysis Set. IC: intervalle de confiance
* L'efficacité a été définie comme 100 × (1-risque relatif [Enflonsia vs placebo]). Les estimations de l'efficacité et de l'IC à 95% de l'efficacité correspondant ont été calculés au moyen du modèle de régression de Poisson modifié avec variance robuste. Les modèles ont été ajustés pour l'hémisphère, le groupe d'âge gestationnel et le groupe d'âge à la randomisation pour les MALRI associées au VRS et les hospitalisations.
Dans une analyse descriptive sur 180 jours après l'administration de la dose, l'efficacité estimée contre les MALRI associées au VRS (≥1 indicateur de LRI ou de sévérité requis) était de 59,5% (IC à 95%: 43,3, 71,1).
Efficacité contre les MALRI associées au VRS et les hospitalisations chez les nourrissons présentant un risque accru de maladie sévère liée au VRS, entrant dans leur première saison de VRS (protocole 007, déterminée par extrapolation, voir également «Pharmacocinétique»).
Le protocole 007 correspond à une étude de phase 3, randomisée, partiellement en aveugle, contrôlée par palivizumab, menée dans plusieurs centres d'étude répartis dans 27 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud. L'objectif était d'évaluer l'efficacité d'Enflonsia chez les grands prématurés (AG < 29 semaines) ou les prématurés modérés (AG ≥29 à ≤35 semaines), ainsi que chez les nourrissons présentant une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou une cardiopathie congénitale, quel que soit l'âge gestationnel, et exposés à un risque accru de maladie sévère liée au VRS. Les participants ont été randomisés pour recevoir Enflonsia ou le palivizumab par injection intramusculaire. Les participants randomisés dans le groupe Enflonsia ont reçu au jour 1 une dose unique de 105 mg, suivie d'une dose de placebo un mois plus tard; le palivizumab a été administré au jour 1 puis mensuellement pour un total de 3 à 5 doses.
Chez les participants ayant reçu Enflonsia ou le palivizumab, l'âge médian des nourrissons était de 2,5 mois (plage: 0 à 12 mois); 89,2% avaient moins de 6 mois; 9,4% avaient entre 6 et moins de 9 mois; 1,5% avaient au moins 9 mois; et 49,8% étaient de sexe masculin. Parmi ces participants, 27,9% présentaient une maladie pulmonaire chronique du prématuré (CLD), 11,3% une cardiopathie congénitale (CHD), 5,6% avaient un âge gestationnel (AG) inférieur à 29 semaines sans CLD ni CHD, et 55,2% avaient un AG d'au moins 29 semaines sans CLD ni CHD. La répartition ethnique était la suivante: 52,2% étaient blancs; 18,1% asiatiques; 15,4% noirs ou afro-américains; 12,2% multiethniques; 1,3% Amérindiens ou autochtones de l'Alaska; et 31,7% d'origine hispanique ou latino-américaine.
L'efficacité d'Enflonsia chez les nourrissons présentant un risque accru de maladie sévère liée au VRS, y compris les prématurés et les nourrissons atteints d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale, a été démontrée par extrapolation de l'efficacité d'Enflonsia du protocole 004 au protocole 007, sur la base d'une exposition pharmacocinétique similaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Dans le protocole 007, le taux d'incidence des MALRI associées au VRS (≥1 indicateur de LRI ou de sévérité requis) jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose était généralement comparable entre Enflonsia (taux d'incidence = 3,6%, IC à 95%: 2,0; 6,0) et le palivizumab (taux d'incidence = 3,0%, IC à 95%: 1,6; 5,3). Le taux d'incidence des hospitalisations associées au VRS jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose était généralement comparable entre Enflonsia (taux d'incidence = 1,3%, IC à 95%: 0,4; 3,0) et le palivizumab (taux d'incidence = 1,5%, IC à 95%: 0,6; 3,3).
Immunogénicité
L'incidence observée des anticorps anti-médicament (ADA) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Les différences entre les méthodes d'analyse excluent toute comparaison significative de l'incidence des ADA dans les études décrites ci-après avec l'incidence des ADA dans d'autres études.
Dans le protocole 004 et le protocole 007, 12,0% (124/1033) et 13,0% (34/261) des participants, respectivement, étaient ADA-positifs jusqu'au jour 240.
Aucune influence des ADA sur la pharmacocinétique, l'activité de neutralisation sérique contre le VRS, l'efficacité ou la sécurité d'Enflonsia au cours de la première saison de VRS n'a été constatée.
Durée de la protection
Sur la base des données cliniques, la durée de la protection après une dose unique d'Enflonsia est d'au moins 5 à 6 mois.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique (PK) du clesrovimab est approximativement proportionnelle à la dose après une administration intramusculaire unique de doses comprises entre 20 mg et 210 mg chez les nourrissons. Après administration de la dose recommandée pour la première saison de VRS, les expositions sériques au clesrovimab étaient similaires chez les nouveau-nés et nourrissons du protocole 004, chez les prématurés et nourrissons nés avec un âge gestationnel (AG) inférieur ou égal à 35 semaines (y compris ceux avec un AG inférieur à 29 semaines) dans le protocole 007, ainsi que chez les nouveau-nés et nourrissons atteints de maladie pulmonaire chronique du prématuré (CLD) ou de cardiopathie congénitale (CHD) dans le protocole 007.
Absorption
La biodisponibilité absolue estimée du clesrovimab est de 77,8%, et le temps médian (plage) jusqu'à la concentration maximale est de 6,5 jours (4,7; 11,0).
Distribution
Le volume de distribution apparent estimé du clesrovimab chez un nourrisson typique de 5 kg est de 830 ml.
Le clesrovimab a été faiblement détecté dans la muqueuse nasale des participants adultes examinés. La concentration de clesrovimab mesurée dans le liquide épithélial de la muqueuse nasale représentait 1,4% à 3,3% de la concentration mesurée dans le sérum.
Élimination
Chez un nourrisson typique de 5 kg, la demi-vie terminale du clesrovimab est d'environ 44,0 jours et la clairance apparente estimée est de 19,7 ml/jour.
Métabolisme
Le clesrovimab est dégradé par catabolisme en petits peptides.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du clesrovimab n'a été observée en fonction de l'ethnie ou de la susceptibilité à une maladie sévère liée au VRS (c.-à-d. CLD, CHD ou AG < 29 semaines). Aucune étude clinique n'a été réalisée pour examiner les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique. Aucun impact d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du clesrovimab n'est attendu.
Données précliniques
Sur la base d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée chez le rat et d'études de réactivité tissulaire croisée sur des tissus humains, y compris des tissus juvéniles et néonataux, les données précliniques n'indiquent aucun danger particulier pour l'être humain. Étant donné que le clesrovimab est un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur jusqu'au moment de l'administration afin de protéger le contenu de la lumière.
Ne pas agiter.
Enflonsia peut être conservé à température ambiante (20–25 °C) pendant un maximum de 48 heures. Après retrait du réfrigérateur, il doit être utilisé dans les 48 heures ou éliminé.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Sortir Enflonsia du réfrigérateur avant l'injection et laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante pendant environ 15 minutes. Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration. Enflonsia est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Ce médicament ne doit pas être utilisé si des particules ou une décoloration sont observées. Ne pas utiliser si la seringue préremplie est tombée ou a été endommagée, si le sceau de sécurité de l'emballage extérieur est brisé ou si la date de péremption est dépassée. Voir la figure 1 pour les composants de la seringue préremplie.
Figure 1: Composants de la seringue préremplie
Étape 1: Tenir le cylindre de la seringue d'une main et, de l'autre main, retirer le capuchon de protection en le dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Ne pas retirer l'adaptateur Luer-Lock ni l'appui-doigt.
Étape 2: Fixer fermement une aiguille stérile Luer-Lock sur la seringue en la vissant dans le sens des aiguilles d'une montre. En raison de la viscosité du médicament, utiliser une aiguille de calibre 25 gauge ou plus large.
Étape 3: Injecter tout le contenu de la seringue préremplie d'Enflonsia par voie intramusculaire dans la région antérolatérale de la cuisse. Enflonsia ne doit pas être injecté dans la région fessière ni dans des zones où un tronc nerveux important et/ou un vaisseau sanguin pourrait se trouver.
Enflonsia est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Numéro d’autorisation
70145 (Swissmedic)
Présentation
Boîtes contenant 1 seringue préremplie et 2 aiguilles séparées, ou 10 seringues préremplies sans aiguilles.
0,7 ml de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon de piston (caoutchouc sans latex) et d'un capuchon de protection (caoutchouc synthétique; non fabriqué à partir de latex naturel), avec ou sans aiguilles. [A]
Titulaire de l’autorisation
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Lucerne
Mise à jour de l’information
Novembre 2025
CCDS-MK1654-I-102024/RCN000027481-CH