Enflonsia®â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Enflonsia®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Composizione
Principi attivi
Clesrovimab (anticorpo monoclonale interamente umano di tipo immunoglobulina G1 kappa (lgG1K), prodotto in cellule ovariche ricombinanti di criceto cinese (cellule CHO)).
Sostanze ausiliarie
Saccarosio, L-arginina cloridrato, L-istidina monocloridrato monoidrato, L-istidina, polisorbato 80 (E433) e acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso intramuscolare.
Soluzione limpida a leggermente opalescente, incolore a leggermente gialla.
Ciascuna siringa preriempita contiene 105 mg di clesrovimab in 0,7 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Enflonsia è indicato per la profilassi di patologie delle vie respiratorie inferiori causate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) in neonati e lattanti nati prima o durante la loro prima stagione di VRS.
Enflonsia deve essere utilizzato in base alle raccomandazioni ufficiali.
Posologia/Impiego
Posologia
Neonati e lattanti: prima stagione di VRS
La dose raccomandata è di 105 mg somministrata tramite un'unica iniezione per via intramuscolare (i.m.) di 0,7 ml.
Per i neonati e i lattanti nati durante la stagione di VRS, Enflonsia deve essere somministrato a partire dalla nascita.
Per i lattanti nati al di fuori della stagione del VRS, Enflonsia deve essere somministrato una volta prima dell'inizio della loro prima stagione VRS, tenendo conto della durata della protezione fornita da Enflonsia (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Il dosaggio nei lattanti di peso corporeo < 1,1 kg e con un'età postmestruale (età gestazionale (EG) alla nascita più età cronologica) inferiore a 31 settimane si basa sull'estrapolazione; non sono disponibili dati clinici.
Sono disponibili dati clinici limitati nei lattanti nati molto pretermine (età gestazionale <29 settimane) la cui età cronologica è inferiore a 8 settimane.
Si prevedono esposizioni più elevate nei lattanti di peso <1,1 kg rispetto ai lattanti di peso superiore. I benefici e i rischi della somministrazione di clesrovimab nei lattanti di peso < 1,1 kg devono essere attentamente considerati.
Lattanti sottoposti a un intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare
Per i lattanti sottoposti ad un intervento cardiaco con bypass cardiopolmonare durante la prima stagione di VRS, si raccomanda una dose aggiuntiva da 105 mg non appena il lattante è stabile dopo l'intervento, per garantire livelli sierici sufficienti di clesrovimab.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Enflonsia in bambini di età superiore a 12 mesi non sono state dimostrate.
Tracciabilità
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.
Modo di somministrazione
Solo per uso intramuscolare.
Il medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario per via intramuscolare, nella parte anterolaterale della coscia. Non deve essere iniettato nella zona dei glutei o in aree in cui può essere presente un tronco nervoso principale e/o un vaso sanguigno.
Per le istruzioni sulla manipolazione e somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Enflonsia è controindicato nei lattanti con storia di gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, verso un qualsiasi componente di Enflonsia (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Ipersensibilità, inclusa anafilassi
Con altri anticorpi umani monoclonali del tipo immunoglobuline G1 (IgG1) sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi. Se si manifestano segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi, è necessario avviare un trattamento medicamentoso adeguato e/o una terapia di supporto.
Impiego in persone con disturbi della coagulazione clinicamente rilevanti
Come tutte le iniezioni i.m., Enflonsia deve essere somministrato con cautela nei lattanti affetti da trombocitopenia o da qualsiasi forma di disturbo della coagulazione o nei lattanti in terapia anticoagulante.
Effetto protettivo
Enflonsia non è in grado di proteggere tutti coloro che ricevono questo anticorpo monoclonale da una patologia delle vie respiratorie inferiori causata dal virus respiratorio sinciziale.
Interazioni
Poiché clesrovimab viene eliminato per via catabolica, non sono attese interazioni medicamentose metaboliche.
Tuttavia non sono stati condotti studi formali d'interazione farmacologica.
Interferenza con i test RT-PCR o i test antigenici rapidi per la diagnosi del VRS
Enflonsia può interferire con alcuni test diagnostici per il VRS su base immunologica (cioè test antigenici rapidi), come osservato in alcuni studi di laboratorio. Si consiglia una conferma mediante test di reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR) qualora gli esiti del test antigenico rapido siano negativi e le osservazioni cliniche corrispondano a un'infezione da VRS. Enflonsia non interferisce con i test diagnostici RT-PCR.
Impiego concomitante di vaccini e prodotti a base di immunoglobuline per bambini
Enflonsia può essere somministrato in concomitanza con vaccini per bambini. Poiché Enflonsia è un anticorpo monoclonale per l'immunizzazione passiva specifica contro il VRS, è improbabile che comprometta la risposta immunitaria attiva a vaccini somministrati in concomitanza.
In studi clinici in cui Enflonsia è stato somministrato in concomitanza con vaccini pediatrici di routine, il profilo di sicurezza in caso di somministrazione concomitante è risultato generalmente paragonabile al profilo di sicurezza in caso di somministrazione singola di Enflonsia o di vaccini pediatrici.
Quando Enflonsia viene somministrato in concomitanza con vaccini iniettabili, l'iniezione deve essere eseguita con una siringa distinta e in una sede di iniezione diversa. Il medicamento non va mescolato con altri vaccini o medicamenti nella stessa siringa o nello stesso flaconcino (cfr. la rubrica «Incompatibilità»).
Non sono disponibili dati sulla sostituzione di palivizumab con clesrovimab dopo che il trattamento preventivo per la stagione VRS è già stato iniziato con palivizumab.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non applicabile.
Allattamento
Non applicabile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non applicabile.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comuni sono stati eritema in sede di iniezione (4,4%) e tumefazione in sede di iniezione (3,2%), rilevati quotidianamente nei 5 giorni successivi alla somministrazione della dose. Inoltre, nel 2,3% dei partecipanti è stata segnalata un'eruzione cutanea nei 14 giorni successivi alla somministrazione della dose. La maggior parte (> 96%) degli effetti collaterali è stata di grado lieve o moderato.
Elenco degli effetti indesiderati
La sicurezza è stata studiata in 2854 lattanti che hanno ricevuto Enflonsia nell'ambito di studi clinici di fase 2b/3 e di fase 3 (protocollo 004 e protocollo 007, rispettivamente) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Neonati e lattanti che entrano nella loro prima stagione VRS (protocollo 004)
La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati riportati per 2409 neonati pretermine e neonati a termine (età gestazionale [EG] ≥29 settimane) che hanno ricevuto Enflonsia.
Gli effetti indesiderati riportati dopo l'impiego di Enflonsia sono indicati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine decrescente di frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Effetti indesiderati
Classe sistemico-organica | Effetto indesiderato | Frequenza |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea* | Comune |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Eritema in sede di iniezione† | Comune |
Tumefazione in sede di iniezione† | Comune |
*Eruzione cutanea era definita come termine collettivo per i seguenti termini preferiti (Preferred Terms): eruzione, eruzione cutanea eritematosa, eruzione papulare, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea vescicolare, dermatite allergica ed eruzione da medicamenti
†Sollecitato dal giorno 1 al giorno 5 dopo la somministrazione della dose
Lattanti a rischio aumentato di una grave malattia da VRS che entrano nella loro prima stagione VRS (protocollo 007)
La sicurezza è stata studiata in 895 lattanti a rischio aumentato di una grave malattia da VRS. I partecipanti hanno ricevuto Enflonsia (N = 445) o palivizumab (N = 450). Dei 445 partecipanti che hanno ricevuto Enflonsia, 175 avevano una malattia polmonare cronica (CLD) del prematuro oppure una cardiopatia congenita (CHD) emodinamicamente significativa, mentre 270 erano nati molto o moderatamente pretermine (EG ≤35 settimane) senza CLD del prematuro né CHD.
Il profilo di sicurezza di Enflonsia nei lattanti a rischio aumentato di una grave malattia da VRS che entrano nella loro prima stagione VRS è generalmente paragonabile a quello di palivizumab e corrisponde al profilo di sicurezza di Enflonsia nei lattanti del protocollo 004.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esperienza relativa al sovradosaggio di Enflonsia è limitata. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Enflonsia. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per verificare la comparsa di effetti indesiderati e, se necessario, ricevere un trattamento sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J06BD10
Meccanismo d'azione
Clesrovimab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante, neutralizzante il VRS, del tipo immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) con tripla sostituzione amminoacidica (YTE) nella regione Fc che potenzia il legame al recettore Fc neonatale, con conseguente prolungamento dell'emivita sierica. Clesrovimab conferisce immunità passiva agendo sulla proteina di fusione (F) presente sulla membrana esterna del VRS, al fine di impedire al virus di penetrare nelle cellule.
Clesrovimab si lega a un epitopo conservato sul sito antigenico IV della proteina di fusione F. Clesrovimab si lega alla glicoproteina di prefusione F e alla glicoproteina di postfusione F del VRS con costanti di dissociazione all'equilibrio (KD) di 71 pM e 480 pM rispettivamente.
Farmacodinamica
Il titolo degli anticorpi neutralizzanti il VRS nel siero è correlato alla concentrazione sierica di clesrovimab. Dopo la somministrazione i.m. di clesrovimab a lattanti, il titolo degli anticorpi neutralizzanti il VRS nel siero in un lattante di 5 kg di peso è stato stimato pari a circa 7 volte superiore rispetto al basale 4 ore dopo somministrazione della dose di clesrovimab, e il massimo titolo anticorpale è stato raggiunto dopo circa 7 giorni.
Attività antivirale
Con l'ausilio di un test di neutralizzazione dell'infezione in vitro, è stata determinata l'efficacia di clesrovimab contro i ceppi A e B del VRS utilizzando delle cellule HEp-2. In laboratorio, clesrovimab ha neutralizzato i ceppi A e B del VRS con una IC50 ± DS risp. di 6,0 ± 4,3 e 3,0 ± 2,0 ng/ml. Clesrovimab è stato valutato per la sua capacità di neutralizzare 47 isolati clinici di VRS utilizzando un test in vitro simile, laddove i valori dell'IC50 erano compresi tra 0,18 ng/ml e 11,11 ng/ml per VRS A e tra 0,58 ng/ml e 29,65 ng/ml per VRS B. Il pannello di isolati clinici era costituito da un ampio spettro di VRS clinici isolati tra il 1987 e il 2016. Isolati clinici più recenti (VRS A e VRS B) provenienti dagli anni 2016-2021 sono stati neutralizzati da clesrovimab con la stessa efficacia dei ceppi di VRS di riferimento.
Resistenza antivirale
In colture cellulari
Dopo alcune serie di infezioni di colture cellulari con VRS A o VRS B, sono state identificate mutazioni virali resistenti agli anticorpi monoclonali (MARM). Dopo 6 passaggi, sono state create quattro MARM del ceppo di VRS A per clesrovimab. I 4 virus MARM sono stati sottoposti a 3 ulteriori passaggi prima di essere elaborati per la caratterizzazione. Le quattro MARM di VRS A sono state sequenziate ed è stato stabilito che esprimono mutazioni nella regione dell'epitopo di legame riportata per clesrovimab (G446E, S443P e K445N, S443P e G446E, oppure S443P). Un test in vitro ha confermato che clesrovimab non è stato in grado di neutralizzare le 4 MARM. Una MARM per VRS B è stata identificata dopo 9 passaggi di una serie di infezioni. È stato appurato che la MARM per VRS B presentava una mutazione nella regione dell'epitopo di legame riportata per clesrovimab, S443P.
In studi di sorveglianza
Nelle sequenze della banca dati GenBank, l'epitopo di legame di VRS per clesrovimab era altamente conservato (99,8%). Sono state identificate tredici (13) varianti epitopiche per clesrovimab, compresa la variante più frequente, I432T, presente in 5 campioni di VRS A e in 1 campione di VRS B (0,04%), che ha ridotto l'attività di neutralizzazione di clesrovimab rispettivamente di 4 volte (VRS A) e di 1,6 volte (VRS B). Sono state identificate due varianti di MARM per VRS A con una mutazione in posizione 446 (G446E). Questa mutazione è stata trovata in 3 sequenze di varianti VRS A F (0,02%) nella banca dati GenBank.
La cinetica di crescita virale è stata valutata su cellule HEp-2 per la variante VRS A con la sostituzione associata alla resistenza G446E, e i dati indicano una cinetica di crescita in vitro più lenta rispetto al ceppo di VRS A wild type di laboratorio.
In uno studio di sorveglianza globale condotto tra il 2019 e il 2023 in 8 paesi degli emisferi settentrionale e meridionale, il sito di legame di clesrovimab è risultato altamente conservato (100%) in 555 campioni clinici sequenziati positivi a VRS: 300 VRS A (54%) e 255 VRS B (46%) di persone di varie età.
In studi clinici
L'analisi del fenotipo virale nei tamponi nasali VRS-positivi ha mostrato che la maggioranza delle sostituzioni nel sito di legame di clesrovimab (IV) riguardava il residuo G446, il che ha portato alle seguenti sostituzioni: G446E, G446R o G446W (VRS A) e G446E o G446R (VRS B). Con una frequenza allelica (VAF) ≥10%, nel protocollo 004 sono state osservate le sostituzioni G446E, G446R e G446W nel gruppo clesrovimab e 1 sostituzione (K433T) nel gruppo placebo. Tutte le sostituzioni sopra menzionate si sono verificate con una frequenza di popolazione <1%. Nel protocollo 007 sono state osservate le seguenti sostituzioni con ≥10% VAF: G446W (VRS A), e G446E e G446R (VRS B) nel gruppo clesrovimab. Tre sostituzioni associate a resistenza sono state rilevate durante il periodo di efficacia di 180 giorni: G446E e G446W portano ad una perdita della sensibilità a clesrovimab di >2,941 volte (VRS A) e di >1,299 volte (VRS B), mentre G446R porta ad una perdita della sensibilità a clesrovimab di >1,563 volte (VRS A) (VRS B non è stato valutato).
Nel protocollo 004 si è verificato un caso di ospedalizzazione associata al VRS (VRS A) con la sostituzione G446W, e nel protocollo 007 vi è stato un caso di MALRI grave associata al VRS (VRS B) e ospedalizzazione con la sostituzione G446R durante il periodo di efficacia di 150 giorni.
Resistenza crociata
Non è stata osservata alcuna resistenza crociata per le varianti di VRS contenenti le sostituzioni associate a resistenza a palivizumab o nirsevimab identificate nei test di neutralizzazione in coltura cellulare.
Clesrovimab non ha perso l'attività contro gli isolati clinici di VRS A o VRS B con la sostituzione associata a resistenza a palivizumab N262Y, né contro il VRS B ricombinante con le sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab N208S, I64T+K68E, o I64T+K68E+I206M+Q209R, osservate negli studi clinici con nirsevimab. Non tutte le sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab sono state studiate in relazione alla resistenza crociata con clesrovimab.
Sia nirsevimab sia palivizumab hanno neutralizzato le varianti di VRS A e VRS B che, nelle colture cellulari, presentavano le sostituzioni G446E o G446W associate a resistenza a clesrovimab.
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di Enflonsia sono state studiate in lattanti nati pretermine e a termine in due studi clinici, i protocolli 004 e 007.
Efficacia contro MALRI associata al VRS e ospedalizzazione in neonati e lattanti con EG ≥29 settimane che entrano nella loro prima stagione VRS (protocollo 004)
Il protocollo 004 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b/3 condotto in vari centri di studio in 22 paesi dell'emisfero settentrionale e meridionale, per stabilire l'efficacia di Enflonsia in neonati molto e moderatamente pretermine (EG tra ≥29 e <35 settimane) e in neonati pretermine tardivi e in neonati a termine (EG ≥35 settimane). Lo studio ha esaminato l'efficacia di Enflonsia nella prevenzione di malattie associate al VRS. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto una dose di 105 mg di Enflonsia (n=2412, di cui 422 neonati molto e moderatamente pretermine) oppure un placebo di soluzione fisiologica (n=1202, di cui 209 neonati molto e moderatamente pretermine) mediante iniezione intramuscolare.
L'età mediana dei partecipanti che hanno ricevuto Enflonsia oppure soluzione fisiologica come placebo era di 3,1 mesi (intervallo: 0-12 mesi); il 79,9% aveva meno di 6 mesi; il 15,9% aveva un'età compresa tra 6 e meno di 9 mesi; il 4,2% aveva almeno 9 mesi e il 51,1% era di sesso maschile. Di tali partecipanti, il 17,5% aveva un'EG compresa tra almeno 29 settimane e meno di 35 settimane, mentre l'82,5% aveva un'EG di almeno 35 settimane. La distribuzione etnica era la seguente: 45,2% etnia caucasica; 26,6% etnia asiatica; 13,8% etnia nera o afro-americana; 12,2% multietnici e 1,9% nativi dell'America o dell'Alaska; 28,1% di discendenza ispanica o latino-americana.
L'endpoint primario era l'incidenza di un'infezione delle vie respiratorie inferiori trattata medicalmente associata al VRS (MALRI), caratterizzata da tosse o dispnea e che ha richiesto ≥1 indicatore di infezione delle vie respiratorie inferiori (LRI) (respiro sibilante, rantoli/crepitii) o di grado severo (introflessione/retrazione della parete toracica, ipossiemia, tachipnea, disidratazione dovuta a sintomi respiratori) fino a 150 giorni dopo la somministrazione. Per «trattata medicalmente» (MA) si intendono tutte le visite da parte di personale medico in ambienti quali un ambulatorio, il centro dello studio clinico, il pronto soccorso, un centro di assistenza urgente e/o l'ospedale. Come criterio statistico di successo era richiesto un limite inferiore dell'IC al 95% dell'efficacia superiore al 25%.
Le ospedalizzazioni associate al VRS fino a 150 giorni dopo la somministrazione della dose sono stati valutate come endpoint secondari. Per l'ospedalizzazioneassociata al VRS fino a 150 giorni, il criterio statistico di successo richiesto era un limite inferiore dell'IC al 95% dell'efficacia superiore allo 0%.
Per gli endpoint di efficacia era necessario un tampone nasofaringeo (NP) VRS-positivo tramite RT-PCR.
La tabella 2 mostra i risultati di efficacia per le malattie associate al VRS nei neonati pretermine e nei neonati a termine dal giorno 1 al giorno 150 dopo somministrazione della dose.
Tabella 2: Incidenza di malattie associate al VRS in neonati pretermine e neonati a termine dal giorno 1 al giorno 150 dopo somministrazione della dose (protocollo 004)
Endpoint associato al VRS | Enflonsia (n = 2398) | Placebo (n = 1201) | Efficacia stimata (%) (IC al 95%)* (valore p unilaterale) |
Numero di casi | Tasso di incidenza a 5 mesi | Numero di casi | Tasso di incidenza a 5 mesi |
MALRI (con ≥1 indicatore di LRI o grado di severità) | 60 | 0,026 | 74 | 0,065 | 60,4% (44,1; 71,9) (p <0,001) |
Ospedalizzazione | 9 | 0,004 | 28 | 0,024 | 84,2% (66,6; 92,6) (p <0,001) |
n = numero relativo alla Full Analysis Set-Population. IC: intervallo di confidenza
* L'efficacia è stata definita come 100 x (1-rischio relativo (Enflonsia vs. placebo)). Le stime dell'efficacia e i relativi IC al 95% dell'efficacia sono stati calcolati secondo il modello di regressione modificato di Poisson con varianza robusta.
I modelli sono stati adattati per emisfero, fascia di età gestazionale e fascia di età al momento della randomizzazione per MALRI associate al VRS e ospedalizzazione.
In un'analisi descrittiva relativa ai 180 giorni successivi alla somministrazione della dose, l'efficacia stimata contro le MALRI associate al VRS (richiesto ≥1 indicatore di LRI o grado di severità) era del 59,5% (IC al 95%: 43,3, 71,1).
Efficacia contro MALRI associata al VRS e ospedalizzazione in lattanti a rischio aumentato di una grave malattia da VRS che entrano nella loro prima stagione VRS (protocollo 007, ottenuto tramite estrapolazione, cfr. anche «Farmacocinetica»)
Il protocollo 007 era uno studio di fase 3, randomizzato, parzialmente in cieco, controllato con palivizumab, condotto in vari centri di studio in 27 paesi dell'emisfero settentrionale e meridionale, per esaminare l'efficacia di Enflonsia in neonati molto (EG <29 settimane) o moderatamente pretermine (EG compresa tra ≥29 e ≤35 settimane), e in lattanti con malattia polmonare cronica del prematuro o cardiopatia congenita di qualsiasi età gestazionale, a rischio aumentato di grave malattia da VRS. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere Enflonsia o palivizumab tramite iniezione i.m. I partecipanti randomizzati al gruppo Enflonsia hanno ricevuto una singola dose da 105 mg il giorno 1, seguita da una dose di placebo un mese dopo; palivizumab è stato somministrato il giorno 1 e poi mensilmente per un totale di 3-5 dosi.
L'età mediana dei lattanti che hanno ricevuto Enflonsia oppure palivizumab era di 2,5 mesi (intervallo: 0-12 mesi); l'89,2% aveva meno di 6 mesi; il 9,4% aveva un'età compresa tra 6 mesi e meno di 9 mesi; l'1,5% aveva almeno 9 mesi e il 49,8% era di sesso maschile. Di questi partecipanti, il 27,9% aveva una CLD, l'11,3% una CHD, il 5,6% aveva un'EG inferiore a 29 settimane senza CLD né CHD, mentre il 55,2% aveva un'EG di almeno 29 settimane senza CLD né CHD. La distribuzione etnica era la seguente: 52,2% etnia caucasica; 18,1% etnia asiatica; 15,4% etnia nera o afro-americana; 12,2% multietnici e 1,3% nativi dell'America o dell'Alaska; 31,7% di discendenza ispanica o latino-americana.
L'efficacia di Enflonsia nei lattanti a rischio aumentato di una grave malattia da VRS, compresi neonati pretermine e lattanti con malattia polmonare cronica del prematuro o cardiopatia congenita, è stata dimostrata tramite estrapolazione dell'efficacia di Enflonsia dal protocollo 004 al protocollo 007 sulla base di un'esposizione farmacocinetica simile (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nel protocollo 007, il tasso di incidenza di MALRI associate al VRS (che richiedeva ≥1 indicatore di LRI o grado di severità) fino a 150 giorni dopo la somministrazione della dose era generalmente comparabile per Enflonsia (tasso di incidenza = 3,6%, IC al 95%: 2,0; 6,0) e palivizumab (tasso di incidenza = 3,0%, IC al 95%: 1,6; 5,3). Il tasso di incidenza di ospedalizzazioni associate al VRS fino a 150 giorni dopo la somministrazione della dose era generalmente comparabile per Enflonsia (tasso di incidenza = 1,3%, IC al 95%: 0,4; 3,0) e palivizumab (tasso di incidenza = 1,5%, IC al 95%: 0,6; 3,3).
Immunogenicità
L'incidenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del saggio. Le differenze nei metodi di analisi escludono un qualsiasi paragone significativo dell'incidenza di ADA negli studi descritti di seguito con l'incidenza di ADA in altri studi.
Nel protocollo 004 e nel protocollo 007, rispettivamente il 12,0% (124/1033) e il 13,0% (34/261) dei partecipanti era ADA-positivo fino al giorno 240.
Non è stata rilevata alcuna influenza degli ADA sulla farmacocinetica, sull'attività di neutralizzazione sierica del VRS, sull'efficacia o sulla sicurezza di Enflonsia nella prima stagione di VRS.
Durata della protezione
In base ai dati clinici, la durata della protezione dopo una dose singola di Enflonsia è di almeno 5-6 mesi.
Farmacocinetica
La farmacocinetica (PK) di clesrovimab dopo una singola somministrazione i.m. di dosi comprese tra 20 mg e 210 mg in lattanti è approssimativamente proporzionale alla dose. Dopo la somministrazione della dose raccomandata nella prima stagione di VRS, le esposizioni sieriche a clesrovimab erano simili nei neonati e lattanti del protocollo 004, nei neonati pretermine e nei lattanti nati con un'età gestazionale inferiore o pari a 35 settimane (compresi quelli con un'EG di meno di 29 settimane) del protocollo 007, e nei neonati e lattanti affetti da CLD o CHD del protocollo 007.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta stimata di clesrovimab è del 77,8% e il tempo mediano (intervallo) al raggiungimento della massima concentrazione è di 6,5 (4,7; 11,0) giorni.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione stimato di clesrovimab in un lattante tipico di 5 kg di peso è di 830 ml.
Clesrovimab era facilmente rilevabile nella mucosa nasale dei partecipanti adulti sottoposti ad analisi. La concentrazione di clesrovimab misurata nel liquido dello strato epiteliale della mucosa nasale era compresa tra l'1,4% e il 3,3% della concentrazione misurata nel siero.
Eliminazione
In un lattante tipico di 5 kg di peso, l'emivita terminale di clesrovimab è di circa 44,0 giorni e la clearance apparente stimata è di 19,7 ml/giorno.
Metabolismo
Clesrovimab viene degradato per via catabolica in piccoli peptidi.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di clesrovimab in base all'etnia o alla predisposizione ad una grave malattia da VRS (cioè CLD, CHD o EG <29 settimane). Non sono stati condotti studi clinici per esaminare l'effetto di una compromissione renale o epatica. Non si prevede alcun effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di clesrovimab.
Dati preclinici
In base agli studi convenzionali sulla tossicità in caso di somministrazione ripetuta nel ratto e agli studi di reattività tissutale crociata su tessuti umani, compresi tessuti iuvenili e neonatali, i dati preclinici non evidenziano particolari pericoli per gli esseri umani. Poiché clesrovimab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi sulla genotossicità, la cancerogenicità e la tossicità riproduttiva.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.
Conservare la siringa preriempita nell'imballaggio esterno fino al momento dell'uso, per proteggere il contenuto dalla luce.
Non agitare.
Enflonsia può essere conservato a temperatura ambiente (20-25 °C) per un massimo di 48 ore. Dopo la rimozione dal frigorifero, il medicamento deve essere utilizzato entro 48 ore oppure smaltito.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Prelevare Enflonsia dal frigorifero prima dell'iniezione e lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente per circa 15 minuti. Prima della somministrazione, i medicamenti per la somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di particolato e di alterazioni del colore. Enflonsia è una soluzione limpida a leggermente opalescente, incolore a leggermente gialla. Questo medicamento non deve essere utilizzato se sono presenti particolato o alterazioni cromatiche. Non utilizzare se la siringa preriempita è caduta o è stata danneggiata, se il sigillo di sicurezza della confezione è stato rotto o se la data di scadenza è superata. Vedere la figura 1 per i componenti della siringa preriempita.
Figura 1: componenti della siringa preriempita
Passaggio 1) Tenere il corpo della siringa fermo con una mano e svitare con l'altra mano il cappuccio protettivo della siringa, ruotandolo in senso antiorario. Non rimuovere l'adattatore Luer Lock e l'appoggio per le dita.
Passaggio 2) Fissare saldamente un ago sterile con attacco Luer Lock alla siringa, ruotando in senso orario. A causa della viscosità del medicamento, utilizzare un ago da 25 gauge o più grande.
Passaggio 3) Iniettare l'intero contenuto della siringa preriempita di Enflonsia per via intramuscolare nella parte anterolaterale della coscia. Enflonsia non deve essere iniettato nella zona dei glutei o in aree in cui può essere presente un tronco nervoso principale e/o un vaso sanguigno.
Enflonsia è destinato esclusivamente ad uso singolo. Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.
Numero dell'omologazione
70145 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 1 siringa preriempita e 2 aghi separati oppure da 10 siringhe preriempite senza ago.
0,7 ml di soluzione in una siringa preriempita (vetro di tipo I) con un tappo dello stantuffo (gomma priva di lattice) e un cappuccio protettivo (gomma sintetica, non in lattice naturale) con o senza ago. [A]
Titolare dell’omologazione
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Lucerna
Stato dell'informazione
Novembre 2025
CCDS-MK1654-I-102024/RCN000027481-CH