AIPS - Ricerca individuale

RYBELSUS^®

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Semaglutidum

Sostanze ausiliarie

Natrii salcaprozas corresp. natrium 22.9 mg, povidonum K 90, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa per somministrazione orale.

Una compressa contiene rispettivamente 3 mg, 7 mg o 14 mg di semaglutide*.

Le compresse sono di colore da bianco a giallo chiaro, ovali e con «3», «7» o «14» impresso su un lato e «novo» sull'altro.

* prodotto geneticamente con tecnologia del DNA ricombinante da cellule di Saccharomyces cerevisiae.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito di tipo 2

Rybelsus è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico:

·come monoterapia, se la metformina non è considerata adeguata.

·in combinazione con altri medicamenti antidiabetici.

Riduzione degli eventi cardiovascolari negli adulti affetti da diabete mellito di tipo 2

Rybelsus è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari gravi negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata (inclusa l'insufficienza renale da lieve a moderata). Il trattamento deve essere somministrato in aggiunta alla terapia standard per i pazienti con malattia cardiovascolare accertata (vedi il paragrafo «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose iniziale di Rybelsus è di 3 mg una volta al giorno. Dopo 1 mese, la dose deve essere aumentata a 7 mg una volta al giorno (dose di mantenimento). Se l'effetto ipoglicemizzante è insufficiente dopo almeno un mese di trattamento con la dose da 7 mg, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a un massimo di 14 mg una volta al giorno.

I pazienti con malattia cardiovascolare accertata che hanno partecipato allo studio SOUL hanno ricevuto una dose di mantenimento di 14 mg una volta al giorno (vedi «Efficacia clinica»).

I pazienti trattati con Rybelsus 14 mg una volta al giorno possono passare a un'iniezione sottocutanea di 0.5 mg una volta alla settimana (Ozempic). I pazienti possono iniziare la somministrazione di Ozempic il giorno dopo l'ultima dose di Rybelsus. I pazienti trattati con un'iniezione settimanale di Ozempic da 0.5 mg s.c. possono passare a Rybelsus 7 mg o 14 mg una volta al giorno. I pazienti possono iniziare il trattamento con Rybelsus fino a 7 giorni dopo l'ultima iniezione di Ozempic. Per Ozempic 1 mg non è disponibile una dose equivalente di Rybelsus.

Quando si usa Rybelsus in combinazione con metformina e/o un inibitore del co-trasportatore del sodio-glucosio 2 (SGLT2i) o un glitazone, la dose in uso di metformina e/o SGLT2i/glitazone può essere mantenuta.

Quando si utilizza Rybelsus in combinazione con una sulfanilurea o insulina, la riduzione della dose della sulfanilurea o dell'insulina deve essere considerata per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Non è richiesta la correzione della dose in base all'età (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con funzionalità epatica ridotta (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con funzionalità renale ridotta (vedi «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Rybelsus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata.

Modo di somministrazione

Rybelsus è una compressa da assumere oralmente una volta al giorno.

Rybelsus deve essere assunto a stomaco vuoto. La compressa di Rybelsus deve essere ingerita intera con massimo mezzo bicchiere d'acqua (120 ml). La compressa non deve essere schiacciata o masticata. Attendere almeno 30 minuti prima di consumare il primo pasto, di bere o di assumere altri farmaci per via orale. Un periodo di attesa inferiore a 30 minuti può ridurre l'assorbimento del semaglutide.

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere saltata. La dose successiva deve essere assunta il giorno successivo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Rybelsus non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Per i pazienti in trattamento con insulina è stato riportato che l'interruzione o una riduzione troppo rapida della dose di insulina all'inizio del trattamento con agonisti del recettore del GLP-1 può provocare chetoacidosi diabetica.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore del GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda, nonostante abbiano dichiarato di aver rispettato le raccomandazioni in merito al digiuno preoperatorio. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato.

Reazioni gastrointestinali e disidratazione

L'uso di agonisti del recettore del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Se ne deve tenere conto quando si trattano pazienti con patologie renali perché la nausea, il vomito e la diarrea possono causare disidratazione che in rari casi può portare a un deterioramento della funzionalità renale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti trattati con semaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti collaterali gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare la perdita di liquidi.

Pancreatite acuta

La pancreatite acuta è stata osservata durante l'uso di agonisti del recettore del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, Rybelsus deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Rybelsus non deve essere ripreso. Si consiglia cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

In assenza di altri segni e sintomi della pancreatite acuta, aumenti degli enzimi pancreatici da soli non sono predittivi di pancreatite acuta.

Ipoglicemia

I pazienti in trattamento con Rybelsus in combinazione con una sulfanilurea o con un'insulina possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose di sulfanilurea o di insulina all'inizio del trattamento con Rybelsus.

Rischio di tumori alle cellule C della tiroide

Studi preclinici con agonisti del recettore del GLP-1 nei roditori suggeriscono che gli agonisti del recettore del GLP-1 possano essere associati a un aumento del rischio di iperplasia focale delle cellule C della tiroide e dei tumori delle cellule C (vedi «Dati preclinici»).

Non è noto se nell'uomo esista una connessione tra gli agonisti del recettore del GLP-1 e i tumori della tiroide a cellule C, compreso il carcinoma midollare della tiroide (MTC, medullary thyroid carcinoma). Pazienti con anamnesi di MTC o di sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) non sono stati trattati con semaglutide negli studi clinici. Prima del trattamento con Rybelsus è, quindi, necessaria un'attenta analisi rischio-beneficio in questo specifico gruppo.

Il valore clinico del monitoraggio di routine dei livelli sierici di calcitonina non è stato dimostrato.

Retinopatia diabetica

Un miglioramento repentino del controllo glicemico è stato associato a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, anche se nel lungo termine il controllo della glicemia riduce il rischio di retinopatia diabetica. I pazienti con una storia di retinopatia diabetica devono essere monitorati e trattati secondo le linee guida cliniche locali.

Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante il trattamento con semaglutide. Non è stato identificato un intervallo di tempo per lo sviluppo della NAION dopo l'inizio del trattamento. Una perdita improvvisa della vista deve portare a un esame oftalmologico e il trattamento con semaglutide deve essere interrotto se si conferma la NAION (vedere «Effetti indesiderati»).

Insufficienza cardiaca

Non vi è nessuna esperienza terapeutica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la NYHA (New York Heart Association) e, pertanto, semaglutide non è raccomandato in questi pazienti.

Pazienti sottoposti a intervento di chirurgia bariatrica

Non vi è alcuna esperienza terapeutica con semaglutide nei pazienti sottoposti a intervento di chirurgia bariatrica.

Effetti (indesiderati) gastrointestinali

Dopo il lancio sul mercato, in pazienti trattati con antagonisti del ricettore GLP-1 sono stati riscontrati disfunzioni renali e un peggioramento dell'insufficienza renale cronica, che tal volta possono richiedere un'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono manifestati in pazienti senza malattia renale nota. La maggior parte degli eventi riportati si è verificata in pazienti che già soffrivano di nausea, vomito, diarrea o disidratazione. Nei pazienti che lamentano reazioni gastro-intestinali gravi, la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio del trattamento con Rybelsus o all'aumento della dose.

Pazienti con gastroparesi

I pazienti trattati con semaglutide affetti da gastroparesi possono manifestare eventi avversi gastrointestinali più gravi o severi. Semaglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere «Effetti indesiderati»).

Questo medicamento contiene 22.9 mg di sodio per compressa, cioè l'1 % dell'assunzione massima giornaliera di sodio pari a 2 g raccomandata dall'OMS per un adulto.

Interazioni

Studi in vitro hanno dimostrato che semaglutide ha un potenziale di inibizione o induzione molto basso degli enzimi CYP e di inibizione dei trasportatori di medicinali.

Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico. Questo può influenzare l'assorbimento di altri farmaci utilizzati per via orale in concomitanza.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra semaglutide e i medicamenti valutati. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione in concomitanza con Rybelsus.

È importante che i pazienti trattati contemporaneamente con Rybelsus e altri farmaci somministrati per via orale seguano le istruzioni posologiche riportate nel paragrafo «Posologia/impiego».

Effetto di Rybelsus su altri medicamenti.

Levotiroxina

L'esposizione totale (AUC) della tiroxina (regolata per i livelli endogeni) è risultata aumentata del 33 % dopo la somministrazione di una singola dose di 600 µg di levotiroxina somministrata in concomitanza a semaglutide. L'esposizione massima (C_max) è rimasta invariata. Nei pazienti trattati con Rybelsus e levotiroxina in concomitanza, deve essere considerato il monitoraggio dei valori tiroidei.

Rosuvastatina

L'esposizione totale (AUC) della rosuvastatina è risultata aumentata del 41 % e l'esposizione massima (C_max) del 10 %. A causa dell'ampio indice terapeutico della rosuvastatina, l'entità della variazione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Metformina

L'esposizione totale (AUC) della metformina è risultata aumentata del 32 % mentre l'esposizione massima (C_max) è rimasta invariata. A causa dell'ampio indice terapeutico della metformina, l'entità della variazione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Furosemide

L'esposizione totale (AUC) della furosemide è risultata aumentata del 28 % e l'esposizione massima (C_max) è diminuita del 34 %. A causa dell'ampio indice terapeutico della furosemide, l'entità della variazione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Contraccettivi orali

Semaglutide non ha modificato l'esposizione (AUC o C_max) in caso di combinazione con i contraccettivi orali (contenenti etinilestradiolo e levonorgesterel).

Warfarin e altri derivati coumarinici

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale o la C_max di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin. Anche gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell'INR durante l'uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All'inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente dell'INR.

Digossina

Semaglutide non ha modificato l'esposizione (AUC o C_max) della digossina.

Lisinopril

Semaglutide non ha modificato l'esposizione (AUC o C_max) di lisinopril.

Effetto di altri medicamenti su Rybelsus

Omeprazolo

Non è stata osservata alcuna variazione clinicamente rilevante dell'AUC o della C_max di semaglutide quando assunto in concomitanza con omeprazolo (ad es. inibitore della pompa protonica che aumentano il pH dello stomaco).

Interazioni con alimenti

La concomitante assunzione di cibo riduce l'esposizione a semaglutide (vedi «Posologia/impiego»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di semaglutide in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedi «Dati preclinici»).

Per questo motivo, Rybelsus non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile si consiglia di prevenire una gravidanza durante il trattamento con Rybelsus. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, Rybelsus deve essere interrotto. In considerazione della sua lunga emivita, il trattamento con Rybelsus deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di una gravidanza pianificata.

Allattamento

Non sono state trovate concentrazioni misurabili di semaglutide nel latte materno di donne in allattamento. Salcaprozato di sodio era presente nel latte materno e alcuni dei suoi metaboliti sono stati escreti in basse concentrazioni. Poiché non è possibile escludere il rischio per un bambino allattato al seno, Rybelsus non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di semaglutide sulla fertilità umana è sconosciuto. Semaglutide non ha alterato la fertilità dei ratti maschi. Nelle femmine di ratto sono stati osservati un aumento della durata estrale e una lieve riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate a un calo ponderale della madre (vedi «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Possono verificarsi vertigini, soprattutto inizialmente durante la titolazione della dose, e possono influire sulla capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine.

Quando viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina, ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida e l'utilizzo di macchine (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In 10 studi clinici di fase 3a, 5'707 pazienti hanno ricevuto Rybelsus solo o in combinazione con altri medicamenti antidiabetici. La durata del trattamento andava da 26 a 78 settimane.

Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea e vomito. In generale, questi effetti sono stati di gravità da lieve a moderata e di breve durata.

Nello studio condotto sugli esiti cardiovascolari (SOUL), che ha coinvolto 9650 adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata e/o malattia renale cronica, il profilo di sicurezza è risultato corrispondente a quello di Rybelsus negli studi di fase 3a.

Tabella degli effetti indesiderati

La tabella 1 elenca gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici di fase 3 (per ulteriori informazioni vedi «Proprietà/effetti») e i dati post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Le frequenze degli effetti indesiderati (ad eccezione delle complicanze della retinopatia diabetica, vedi nota a piè di pagina nella Tabella 1) sono basate sui dati aggregati degli studi clinici di fase 3a, escluso lo studio sugli esiti cardiovascolari.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Frequenza degli effetti indesiderati del semaglutide assunto per via orale

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Ipoglicemia

Molto comune - Ipoglicemia quando usato con insulina (24 %) o SU (11 %)

Comune - Ipoglicemia quando usato con altri OAD

L'ipoglicemia grave è stata principalmente osservata quando Rybelsus è stato usato con una sulfanilurea (<0.1 % dei soggetti, <0.001 eventi/paziente/anno) o insulina (1.1 % dei soggetti, 0.013 eventi/paziente/anno). Con l'uso di Rybelsus in combinazione con antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochi episodi (0.1 % dei soggetti, 0.001 eventi/paziente/anno).

Patologie gastrointestinali

I pazienti affetti da gastroparesi possono manifestare effetti gastrointestinali più gravi o severi quando trattati con semaglutide.

Molto comuni – Nausea (15 %), diarrea (10 %)

Comune –Vomito

Nel 15 % dei pazienti trattati con Rybelsus si è verificata nausea, nel 10 % diarrea e nel 7 % vomito. La maggior parte degli eventi sono stati da leggeri a moderati e di breve durata. Questi eventi hanno portato all'interruzione del trattamento nel 4 % dei pazienti. Gli eventi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei primi mesi di trattamento.

Raro – Pancreatite acuta

Casi di pancreatite acuta confermata sono stati segnalati in studi di fase 3a, semaglutide (<0.1 %) e comparatore (0.2 %). Nello studio sugli esiti cardiovascolari la frequenza di pancreatite acuta confermata è stata dello 0.1 % per semaglutide e dello 0.2 % per placebo. Nello studio di fase 3b sugli esiti cardiovascolari, SOUL, l'incidenza di pancreatite acuta confermata in modo indipendente è stata dello 0.4 % per il semaglutide e dello 0.4 % per il placebo (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato

L'incidenza delle interruzioni del trattamento dovute a effetti indesiderati è stata del 9 % nei pazienti trattati con Rybelsus. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione sono i disturbi gastrointestinali.

Frequenza cardiaca aumentata

Negli studi di fase 3, è stato osservato un aumento medio di 2 battiti al minuto con Rybelsus.

Patologie dell'occhio

Comuni - Complicazioni della retinopatia diabetica

In uno studio clinico della durata di 2 anni con semaglutide s.c. in 3'297 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare, uno degli endpoint erano le complicazioni della retinopatia diabetica. In questo studio, le complicazioni della retinopatia diabetica erano più comuni nei pazienti trattati con semaglutide s.c. (3.0 %) rispetto al placebo (1.8 %). Più dell'80 % dei pazienti con complicazioni della retinopatia diabetica aveva una retinopatia diabetica documentata prima del trattamento. In pazienti senza precedente retinopatia diabetica (documentata), il numero di eventi con semaglutide s.c. e placebo era simile.

In studi clinici con Rybelsus con durata fino a 18 mesi su 6'352 pazienti con diabete mellito di tipo 2, si sono verificati in proporzione simile effetti indesiderati associati alla retinopatia diabetica nei pazienti trattati con semaglutide (4.2 %) e nei pazienti trattati con preparati di confronto (3.8 %).

Molto raro – Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I risultati di diversi grandi studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di circa due volte del rischio relativo di sviluppare NAION, corrispondente a circa un caso aggiuntivo ogni 10'000 pazienti per anno di trattamento.

Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogene delle specialità medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi a seguito del trattamento con semaglutide. Il numero di pazienti risultati positivi agli anticorpi anti semaglutide in qualsiasi momento dopo il trattamento è stato 14 (0.5 %). Di questi 14 pazienti, 7 (lo 0.2 % della popolazione totale) hanno sviluppato anticorpi che hanno reagito in modo incrociato con il GLP-1 nativo. L'attività neutralizzante degli anticorpi è attualmente incerta.

Effetti indesiderati manifestatisi dopo l'introduzione sul mercato

Patologie delle vie renali e urinarie: danno renale acuto (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti del sovradosaggio di semaglutide negli studi clinici può essere associato a disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente. Tenendo conto della lunga emivita di semaglutide, pari a circa 1 settimana, può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento dei sintomi (vedi «Farmacocinetica»). Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di semaglutide.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BJ06

Meccanismo d'azione

Semaglutide è un analogo del peptide umano GLP-1 coinvolto nella regolazione dell'omeostasi del glucosio. A causa del suo forte legame con l'albumina, la clearance renale di semaglutide è ritardata. Inoltre, semaglutide è insensibile alla degradazione da parte del DPP-4 a causa della sua struttura modificata rispetto al GLP-1 nativo.

Semaglutide agisce come agonista del recettore target del GLP-1 nativo. I recettori del GLP-1 sono espressi nel pancreas, nel cervello, nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. La stimolazione dei recettori del GLP-1 tramite semaglutide porta alla stimolazione, in modo glucosio-dipendente, della secrezione di insulina e all'inibizione della secrezione di glucagone. Inoltre, vi è un ritardo nello svuotamento gastrico nella fase postprandiale iniziale.

Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un introito calorico ridotto. Il meccanismo comporta anche una diminuzione generale dell'appetito, che comprende un aumento della sazietà e una diminuzione della sensazione di fame. Riduce la resistenza all'insulina e ciò probabilmente è un effetto della riduzione del peso corporeo.

Il meccanismo d'azione del semaglutide nella riduzione del rischio cardiovascolare è probabilmente multifattoriale ed è in parte mediato dalla riduzione dell'HbA_1c e dagli effetti sui noti fattori di rischio cardiovascolare-renale-metabolico, tra cui la riduzione della pressione sanguigna e del peso corporeo, miglioramenti del profilo lipidico e della funzione renale, nonché effetti antinfiammatori, dimostrati dalla riduzione dell'hsCRP. Il meccanismo esatto alla base della riduzione del rischio cardiovascolare non è stato chiarito.

Farmacodinamica

Rybelsus abbassa la glicemia a digiuno e il livello della glicemia automisurato. L'effetto si manifesta precocemente: i pazienti con diabete mellito di tipo 2 manifestano una riduzione di FPG (glicemia a digiuno) nella prima settimana.

Tutte le valutazioni farmacodinamiche sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento (compresa la fase di aumento progressivo della dose) allo steady state con un'iniezione di semaglutide di 1 mg una volta alla settimana.

Glicemia a digiuno e aumenti postprandiali

Semaglutide riduce la glicemia a digiuno e quella postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con semaglutide ha portato a una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue, sia nella variazione assoluta rispetto al basale, sia nella riduzione relativa rispetto al placebo in termini di glicemia a digiuno (1.6 mmol/l/29 mg/dl; 22 %), glicemia postprandiale a 2 ore (4.1 mmol/l/74 mg/dl; 37 %), glicemia media nelle 24 ore (1.7 mmol/l/30 mg/dl; riduzione del 22 %) ed escursioni della glicemia postprandiale nei 3 pasti (0.6-1.1 mmol/l/11-20 mg/dl).

Funzione delle cellule beta e secrezione di insulina

Semaglutide migliora la funzione delle cellule beta. Rispetto al placebo, il semaglutide ha migliorato la prima e seconda fase di risposta insulinica con un aumento rispettivamente di 3 e 2 volte e ha aumentato la capacità secretoria massima delle cellule beta dopo un test di stimolazione dell'arginina in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, il trattamento con semaglutide ha aumentato le concentrazioni di insulina a digiuno rispetto al placebo.

Secrezione di glucagone

Semaglutide riduce le concentrazioni del glucagone a digiuno e di quella postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, semaglutide ha determinato le seguenti riduzioni relative del glucagone rispetto al placebo: glucagone a digiuno (8-21 %), risposta postprandiale del glucagone (14-15 %) e concentrazione media di glucagone nelle 24 ore (12 %).

Secrezione di insulina e di glucagone glucosio-dipendente

Semaglutide ha ridotto le glicemie elevate stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente. Con semaglutide, il tasso di secrezione di insulina nei pazienti con diabete mellito tipo 2 è risultato comparabile a quello dei soggetti sani.

Durante un'ipoglicemia indotta, semaglutide non ha, rispetto al placebo, alterato le risposte controregolatorie all'aumento di glucagone e non ha compromesso la riduzione del C-peptide nei pazienti con diabete mellito tipo 2.

Svuotamento gastrico

Semaglutide ha causato un lieve ritardo dello svuotamento gastrico nelle prime fasi postprandiali, riducendo così la velocità con la quale il glucosio compare in circolazione dopo il pasto.

Peso corporeo e composizione

Rybelsus ha indotto una maggiore perdita di peso rispetto ai prodotti di confronto (placebo, sitagliptin, empagliflozina e liraglutide). La perdita di peso è stata principalmente dovuta alla perdita di tessuto adiposo, con una perdita di massa grassa tre volte superiore alla perdita di massa muscolare.

Appetito, introito calorico e scelta degli alimenti

Semaglutide, rispetto al placebo, ha ridotto del 18-35 % l'introito calorico in 3 pasti consecutivi ad libitum. Quest'effetto era riconducibile a una soppressione dell'appetito indotta da semaglutide a digiuno così come dopo il pasto, da un miglior controllo dell'alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Semaglutide rispetto al placebo ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e di colesterolo VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) rispettivamente del 12 % e del 21 %. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi si è ridotta di >40 %.

Elettrofisiologia cardiaca (QT corretto)

L'effetto di semaglutide sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in un accurato studio sul QT corretto. A un livello di esposizione medio che superava di 4 volte la dose massima raccomandata di Rybelsus, semaglutide non ha prolungato gli intervalli QTc a livelli clinicamente rilevanti.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Rybelsus sono state studiate in otto studi globali randomizzati controllati di fase 3a. L'obiettivo primario di sette studi era quello di valutare l'efficacia glicemica, mentre l'obiettivo primario di un altro studio era valutare la sicurezza cardiovascolare.

Gli studi di fase 3a hanno incluso 8'842 pazienti randomizzati con diabete mellito di tipo 2 (5'169 sono stati trattati con Rybelsus), compresi 1'162 pazienti con disfunzione renale moderata. L'efficacia di Rybelsus è stata confrontata con placebo, empagliflozina, sitagliptin, liraglutide e dulaglutide.

In tutti gli studi, il trattamento con Rybelsus ha portato a miglioramenti clinicamente significativi dell'HbA_1c, del glucosio a digiuno (FPG) e del peso corporeo. Questi effetti sono stati mantenuti fino a una durata di studio di 78 settimane.

È stato condotto uno studio di fase 3b sugli esiti cardiovascolari (SOUL) su 9650 pazienti per dimostrare che il semaglutide orale, in aggiunta al trattamento standard, riduce il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto al placebo in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata e/o malattia renale cronica.

L'efficacia di Rybelsus non è stata influenzata da età, sesso, razza, etnia, peso corporeo, IMC, durata del diabete, malattie del tratto gastrointestinale superiore e funzione renale al basale.

PIONEER 1 – Monoterapia

In uno studio in doppio cieco di 26 settimane, 703 pazienti con diabete di tipo 2 che non erano sufficientemente controllati con la dieta e l'esercizio fisico sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg o placebo una volta al giorno.

Tabella 2: Risultati di uno studio di 26 settimane (PIONEER 1) di confronto tra Rybelsus in monoterapia e placebo

PIONEER 2 – Rybelsus rispetto a empagliflozin, entrambi in combinazione con metformina

In uno studio in aperto di 52 settimane, 822 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus 14 mg una volta al giorno o empagliflozina 25 mg una volta al giorno, entrambi in combinazione con metformina.

Il trattamento con Rybelsus 14 mg una volta al giorno ha ridotto l'HbA_1c di -1,4 % punti alla settimana 26. La riduzione è stata statisticamente significativamente maggiore rispetto a quella prodotta dall'empagliflozina, con una differenza di trattamento stimata di -0.5 % punti [-0.7; -0.4]_{IC 95 %}.

Tabella 3: Risultati di uno studio di 52 settimane di confronto tra Rybelsus ed empagliflozina (PIONEER 2)

PIONEER 3 – Rybelsus rispetto a sitagliptin, entrambi in combinazione con metformina o con metformina e sulfanilurea

In uno studio in doppio cieco di tipo double-dummy di 78 settimane, 1'864 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in combinazione con metformina o con metformina e una sulfanilurea.

Il trattamento con Rybelsus 7 mg e 14 mg una volta al giorno ha ridotto l'HbA_1c di 1.1 % punti e -1.4 % punti alla settimana 26; la riduzione è stata statisticamente significativamente maggiore rispetto a sitagliptin, con una differenza di trattamento stimata di -0.3 % punti [-0.4; -0.2]_{IC 95 %} e −0.6 % punti [-0.7; -0.5]_{IC 95 %}.

La riduzione dell'HbA_1c e del peso corporeo è persistita per tutto il periodo di studio di 78 settimane (Tabella 4).

Tabella 4: Risultati di uno studio di 78 settimane di confronto tra Rybelsus e sitagliptin (PIONEER 3)

PIONEER 4 – Rybelsus rispetto a liraglutide e al placebo, ognuno in combinazione con metformina o con metformina e un inibitore di SGLT2

In uno studio in doppio cieco di tipo double-dummy di 52 settimane, 711 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus 14 mg, liraglutide 1.8 mg s.c. o placebo una volta al giorno, ognuno in combinazione con metformina o con metformina e un inibitore di SGLT2.

Il trattamento con Rybelsus 14 mg una volta al giorno ha ridotto l'HbA_1c di -1.3 % punti alla settimana 26; la riduzione è stata statisticamente significativamente maggiore rispetto a quella prodotta dal placebo e dal liraglutide, con una differenza di trattamento stimata di -1.2 % punti [-1.4; -1.0]_{IC 95 %} e -0.2 % punti [-0.3; -0.1]_{IC 95 %}.

Tabella 5: Risultati di uno studio di 52 settimane di confronto tra Rybelsus, liraglutide e placebo (PIONEER 4)

PIONEER 5 – Rybelsus rispetto al placebo, entrambi in combinazione con la sola insulina basale, con metformina e un'insulina basale o con metformina e/o una sulfanilurea in pazienti con disfunzione renale moderata

In uno studio in doppio cieco di 26 settimane, 324 pazienti con diabete di tipo 2 e disfunzione renale moderata (eGFR 30-59 ml/min/1.73 m²) in terapia antidiabetica stabile sono stati randomizzati per ricevere inoltre Rybelsus 14 mg o placebo una volta al giorno.

Il profilo di efficacia e sicurezza di Rybelsus nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzione renale moderata era coerente con quello generalmente descritto per gli agonisti dei recettori GLP-1.

Tabella 6: Risultati di uno studio di 26 settimane di confronto tra Rybelsus e placebo in pazienti con diabete di tipo 2 e disfunzione renale moderata (PIONEER 5)

PIONEER 7 – Rybelsus rispetto a sitagliptin, entrambi in combinazione con metformina, inibitori di SGLT2, una sulfanilurea o glitazone (studio con aggiustamento posologico flessibile)

In uno studio di 52 settimane, in aperto, 504 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus (aggiustamento posologico flessibile con 3 mg, 7 mg e 14 mg una volta al giorno) o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, ciascuno in combinazione con 1-2 antidiabetici orali (metformina, inibitori di SGLT2, sulfanilurea o glitazone). La dose di Rybelsus è stata aggiustata ogni 8 settimane in base alla risposta glicemica e alla tolleranza del paziente. La dose di sitagliptin di 100 mg era fissa. L'efficacia e la sicurezza di Rybelsus sono state valutate alla settimana 52.

Alla settimana 52, la percentuale di pazienti trattati con Rybelsus 3 mg, 7 mg e 14 mg era rispettivamente del 9 %, 30 % e 60 %.

Tabella 7: Risultati di uno studio di 52 settimane sull'aggiustamento posologico flessibile di Rybelsus rispetto a sitagliptin (PIONEER 7)

PIONEER 8 – Rybelsus rispetto al placebo, entrambi in combinazione con insulina con o senza metformina

In uno studio in doppio cieco di 52 settimane, 731 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato trattati con insulina (insulina basale, insulina basale/bolo o insulina premiscelata) con o senza metformina sono stati randomizzati per ricevere Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg o placebo una volta al giorno.

Il trattamento con Rybelsus 7 mg e 14 mg una volta al giorno ha ridotto l'HbA_1c alla settimana 26 di -1.0 % punti e -1.4 % punti, rispettivamente; la riduzione è stata statisticamente significativamente maggiore rispetto al placebo, con una differenza di trattamento stimata di -1.0 % punti [-1.2; -0.8] _{IC 95 %} e −1.4 % punti [-1.6; -1.2] _{IC 95 %}.

Tabella 8: Risultati di uno studio di 52 settimane di confronto tra Rybelsus con insulina e placebo (PIONEER 8)

Eventi cardiovascolari

SOUL - Studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, basato sugli eventi, 9650 pazienti di età pari o superiore a 50 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 e con un rischio cardiovascolare elevato, definito come malattia cardiovascolare accertata e/o malattia renale cronica, sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno 14 mg di semaglutide o placebo in aggiunta al trattamento standard.

Complessivamente, 5468 pazienti (56.7 %) avevano una malattia cardiovascolare accertata senza malattia renale cronica, 1241 (12.9 %) presentavano solo una malattia renale cronica e 2620 (27.2 %) erano affetti sia una malattia cardiovascolare che una malattia renale. L'età media all'inizio era di 66.1 anni e il 71.1 % dei pazienti era di sesso maschile. La durata media del diabete era di 15.4 anni, il valore medio dell'HbA_1c era 8.0 %, l'IMC medio era 31.1 kg/m² e l'eGFR medio era 73.8 ml/min/1.73 m². L'anamnesi includeva ictus (15.4 %), infarti miocardici (40.0 %) e arteriopatia periferica (15.7 %). All'inizio dello studio, il 26.9 % dei pazienti era in trattamento con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).

L'endpoint primario era il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima comparsa di un evento cardiovascolare grave (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatali. L'endpoint primario, ovvero il tempo trascorso fino al primo MACE, si è verificato in 1247 dei 9650 pazienti arruolati; sono stati registrati 579 «primi MACE» (12.0 %) nei 4825 pazienti trattati con semaglutide rispetto a 668 «primi MACE» (13.8 %) nei 4825 pazienti trattati con placebo.

La superiorità di semaglutide rispetto al placebo in termini di MACE è stata confermata con un rapporto di rischio di 0.86 [0.77; 0.96] [IC al 95 %], che corrisponde a una riduzione relativa del rischio di MACE del 14 % (vedi figure 1 e 2). La riduzione dei MACE con semaglutide è stata coerente in tutti i sottogruppi in termini di età, sesso, razza, etnia, IMC al basale e grado di compromissione della funzionalità renale. L'analisi del primo evento renale composto (il primo endpoint secondario confermativo) ha evidenziato un rapporto di rischio pari a 0.91 [0.80; 1.05] [IC al 95 %].

Dati relativi al periodo di studio basati sul set di analisi completo. Le stime dell'incidenza cumulativa si basano sul periodo compreso tra la randomizzazione e il primo MACE confermato dall'EAC con morte non cardiovascolare, modellato come rischio concorrente utilizzando lo stimatore di Aalen-Johansen. I partecipanti senza eventi rilevanti sono stati censiti alla fine del loro periodo di osservazione nello studio. Il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo MACE è stato analizzato utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox, in cui il trattamento è un fattore categoriale fisso. Il rapporto di rischio e l'intervallo di confidenza sono stati aggiustati per il disegno sequenziale di gruppo utilizzando l'ordine del rapporto di verosimiglianza.

HR: rapporto di rischio, IC: intervallo di confidenza, CV: cardiovascolare, EAC: comitato di valutazione degli eventi, MACE: evento avverso cardiovascolare maggiore.

Figura 1: Tempo dalla randomizzazione al primo MACE - Rappresentazione della funzione di incidenza cumulativa

Dati relativi al periodo di studio basati sul set di analisi completo. Il tempo trascorso dalla randomizzazione per ciascun endpoint è stato analizzato utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox, in cui il trattamento è un fattore categoriale fisso. I partecipanti senza eventi rilevanti sono stati censiti alla fine del loro periodo di studio. Per l'endpoint primario, l'HR e l'IC per il disegno sequenziale di gruppo sono stati aggiustati utilizzando l'ordine del rapporto di verosimiglianza. La morte cardiovascolare comprende sia la morte cardiovascolare sia le cause di morte che non è stato possibile determinare.

HR: Hazard Ratio. IC: Intervallo di confidenza. IM: infarto miocardico.

Figura 2: Effetto del trattamento per l'endpoint primario e le sue componenti (SOUL)

Gli effetti cardiovascolari di semaglutide orale sono stati studiati nello studio sull'outcome cardiovascolare PIONEER 6. Ulteriori dati sulla sicurezza cardiovascolare di semaglutide somministrato per iniezione sottocutanea sono stati raccolti nello studio dell'outcome cardiovascolare SUSTAIN 6.

PIONEER 6 – Studio sugli esiti cardiovascolari nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2

In questo studio in doppio cieco, 3'183 pazienti con diabete di tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare (2'695 [85 %] pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e 488 [15 %] pazienti con fattori di rischio cardiovascolare senza malattie cardiovascolari preesistenti) sono stati randomizzati per ricevere 14 mg di Rybelsus una volta al giorno o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia anti-iperglicemica (durata media del trattamento 16 mesi). Il trattamento poteva essere intensificato in entrambi i bracci secondo le linee guida terapeutiche in vigore.

PIONEER 6 era uno studio sugli esiti cardiovascolari condotto prima dell'approvazione, volto a stabilire la sicurezza cardiovascolare.

L'endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione e il verificarsi del primo grande evento cardiovascolare (MACE: morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale o ictus non fatale). Il rischio cardiovascolare si è rivelato ridotto in termini numerici nei pazienti trattati con semaglutide.

Figura 3: Forest-Plot: effetto del trattamento sull'endpoint primario composito MACE, sulle sue componenti e su tutte le cause di morte (PIONEER 6)

L'effetto è dovuto principalmente alla diminuzione della mortalità cardiovascolare.

SUSTAIN 6 – Studio sugli esiti cardiovascolari con iniezioni sottocutanee di semaglutide nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2

In questo studio di 104 settimane in doppio cieco, 3'297 pazienti con diabete di tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare (2'735 [83 %] pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e 562 [27 %] pazienti con fattori di rischio cardiovascolare senza malattie cardiovascolari preesistenti) sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 0.5 mg s.c., semaglutide 1 mg s.c. o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia anti-iperglicemica (durata media del trattamento 2 anni).

L'endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione e il verificarsi del primo grande evento cardiovascolare (MACE: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale). Nei pazienti trattati in media 2 anni con semaglutide il rischio cardiovascolare si è rivelato ridotto.

Figura 4: Forest-Plot: effetto del trattamento sull'endpoint primario composito MACE, sulle sue componenti e su tutte le cause di morte (SUSTAIN 6)

La diminuzione del rischio cardiovascolare è dovuta principalmente alla riduzione del numero di ictus non mortali. Contrariamente ai risultati dello studio PIONEER-6 sul semaglutide orale, non è stato osservato alcun effetto positivo sulla mortalità cardiovascolare per il trattamento con semaglutide applicato per via sottocutanea.

Farmacocinetica

Assorbimento

Semaglutide somministrato oralmente presenta una bassa biodisponibilità assoluta e un assorbimento variabile. La somministrazione quotidiana secondo la posologia raccomandata, in combinazione con una lunga emivita, riduce la fluttuazione dell'esposizione da un giorno all'altro.

Semaglutide è co-formulato con salcaprozato di sodio per facilitarne l'assorbimento dopo la somministrazione orale. L'assorbimento di semaglutide avviene principalmente nello stomaco.

La farmacocinetica del semaglutide è stata caratterizzata in modo completo nei volontari sani così come nei pazienti con diabete di tipo 2. Quando somministrato per via orale, la concentrazione plasmatica massima di semaglutide è stata raggiunta 1 ora dopo la somministrazione. L'esposizione allo steady state è stata raggiunta dopo 4-5 settimane con somministrazione una volta al giorno. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione con i dati dei pazienti con diabete mellito di tipo 2, le concentrazioni medie allo steady state di Rybelsus 7 e 14 mg erano circa, rispettivamente, 6.7 nmol/l e 14.6 nmol/l. L'esposizione sistemica a semaglutide è aumentata proporzionalmente alla dose.

L'assorbimento di semaglutide si riduce in caso di assunzione con alimenti o con grandi quantità d'acqua. Un periodo più lungo di digiuno dopo la dose permette un assorbimento più alto.

La biodisponibilità assoluta stimata di semaglutide dopo somministrazione orale è inferiore all'1 %.

Distribuzione

Il volume di distribuzione assoluto stimato per i pazienti con diabete di tipo 2 è di circa 8 l. Semaglutide è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (>99 %).

Metabolismo

Semaglutide viene metabolizzato mediante la divisione proteolitica della base peptidica e la beta-ossidazione sequenziale della catena laterale degli acidi grassi.

Eliminazione

Le vie di eliminazione delle sostanze associate a semaglutide erano principalmente le urine e le feci. Circa il 3 % della dose assorbita è stato escreto come semaglutide intatto nelle urine.

Con un'emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide resta presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l'ultima dose. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la clearance di semaglutide è stata di circa 0.04 l/h

Livello di esposizione medio per semaglutide quando somministrato per via orale e sottocutanea

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, l'esposizione media di semaglutide 0.5 mg s.c. corrisponde a circa il 90 % di quella di Rybelsus 14 mg. L'esposizione media di Rybelsus 7 o 14 mg corrisponde a circa il 60 % e il 110 % di quella di semaglutide 0.5 mg s.c.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La compromissione della funzionalità epatica non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e grave rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale in uno studio in cui è stata somministrata una singola dose di semaglutide al giorno per 10 giorni consecutivi.

Disfunzioni renali

La compromissione della funzionalità renale non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata e grave e in pazienti dializzati con malattia renale in stadio terminale rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale in uno studio in cui è stata somministrata una singola dose di semaglutide al giorno per 10 giorni consecutivi. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati degli studi di fase 3a, ciò è stato dimostrato anche per i soggetti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale compromessa.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati di studi clinici in cui i pazienti sono stati esaminati fino all'età di 92 anni,

l'età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di semaglutide.

Bambini e adolescenti

Semaglutide non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Sesso

Il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di semaglutide.

Razza ed etnia

La razza (bianca, nera o afroamericana, asiatica) e l'etnia (ispanica o latina) non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di semaglutide.

Peso corporeo

Il peso corporeo ha avuto un'influenza sull'esposizione al semaglutide. Un peso corporeo maggiore è stato associato a un'esposizione minore. Tuttavia, Rybelsus ha garantito un'adeguata esposizione sistemica nell'intervallo di peso corporeo di 40-188 kg studiato negli studi clinici.

Patologie del tratto gastrointestinale superiore

Una malattia del tratto gastrointestinale superiore (gastrite cronica e/o reflusso gastroesofageo) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di semaglutide. La farmacocinetica è stata studiata in pazienti con diabete di tipo 2 con o senza malattia del tratto gastrointestinale superiore, ai quali è stata somministrata una singola dose di semaglutide al giorno per 10 giorni consecutivi.

Questo è stato dimostrato anche negli studi di fase 3a in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia del tratto gastrointestinale superiore.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicité riproduttiv.

Cancerogenicità

I tumori non letali delle cellule C tiroidee osservati nei roditori sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato specificamente dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità condotti sui ratti, semaglutide non ha alterato il comportamento di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto, si sono osservati un aumento della durata del ciclo e una lieve riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate a un calo ponderale della madre.

Negli studi di sviluppo embrio-fetale condotti sui ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto di esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato riduzioni marcate del peso corporeo della madre e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti, si sono osservate importanti malformazioni scheletriche e viscerali, compresi effetti sulle ossa lunghe, le coste, le vertebre, la coda, i vasi sanguigni e i ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanistiche hanno indicato che l'embriotossicità comportava una compromissione, mediata dal recettore del GLP−1, dell'apporto di nutrienti all'embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In considerazione delle differenze di specie nell'anatomia e nella funzione del sacco vitellino e in considerazione della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, questo meccanismo è considerato di rilevanza improbabile per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.

Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti in conigli e scimmie cynomolgus, si sono osservate una maggiore perdita di gravidanze e un'incidenza lievemente aumentata di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati sono compatibili con il calo ponderale marcato della madre, fino al 16 %. Non è noto se questi effetti siano correlati a un minore consumo di cibo della madre come conseguenza diretta del GLP-1.

La crescita e lo sviluppo postnatali sono stati valutati in scimmie cynomolgus. I neonati erano lievemente più piccoli al momento del parto, ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.

Studi di tossicità in animali giovani

Nei ratti giovani, semaglutide ha causato un ritardo della maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine. Questi ritardi non hanno alterato la fertilità o la capacità riproduttiva dei due sessi né la capacità delle femmine di portare a termine la gravidanza.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione blister originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67446 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse da 3 mg, 7 mg o 14 mg in blister.

3 mg: confezioni da 30 compresse [B]

7 mg: confezioni da 30 e da 90 compresse [B]

14 mg: confezioni da 30 e da 90 compresse [B]

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Stato dell'informazione

Febbraio 2026